Wilms Tumor

▎药明康德内容团队编辑编者按：在人类与癌症长期斗争的历史进程中，无数医学先驱以不懈的努力推动着治疗手段的革新与突破。其中，西德尼·法伯博士（Sidney Farber）以其开创性的化疗研究奠定了现代抗癌治疗的基石，因而被誉为“现代化疗之父”。52年前的今天，法伯博士因突发心脏病在自己的办公室辞世，但他留下的化疗理念和抗癌信念，至今依旧照亮医学前行之路。他所开创的化学疗法不仅改写了癌症治疗的历史进程，还为儿童癌症治疗揭开了崭新的篇章。今天，药明康德内容团队将与读者一同追忆这位抗癌先驱的传奇人生，缅怀他为医学事业做出的卓越贡献。“现代化疗之父”的成长岁月西德尼·法伯，这位日后被誉为“现代化疗之父”的传奇人物，于1903年9月30日出生在纽约州布法罗市。在那个相对封闭的社区里，法伯家族过着简朴却充满学术氛围的生活。他的父亲西蒙·法伯，曾是波兰的船员，移民美国后成为了一名保险经纪人。虽然家庭经济拮据，但父亲对教育的重视却让孩子们在知识的海洋中茁壮成长。楼上的房间里充满了家乡语言的交谈，而楼下则严肃地坚持德语和英语的交流规则。每当夜晚降临，西蒙便会把一本本书摆在桌上，鼓励孩子们从中挑选一本精读，并撰写详尽的读书笔记。这种严格的家庭教育氛围，塑造了法伯对知识的渴望与追求。在十四个兄弟姐妹中，西德尼排行第三。他从小便表现出非凡的聪慧与坚韧，凭借对生物学和哲学的浓厚兴趣，顺利进入布法罗大学学习。在校园里，他不仅是实验室中的勤奋学者，还凭借一把小提琴在音乐厅里演奏，挣得生活费用。掌握流利德语的他，前往德国海德堡和弗莱堡大学继续深造，并以优异成绩获得认可。这种跨越大西洋的求学经历，为他的人生之路注入了国际化视野。回到美国后，西德尼成为哈佛医学院的一名插班生。虽然初入校园时，他以穿着考究、言谈严谨而显得格格不入，但他的学术才能很快得到了认可。他坚定不移地选择了病理学作为研究方向，1929年正式加入哈佛医学院，并成为波士顿儿童医院首位全职病理学家。尽管在医学界已崭露头角，法伯却始终心怀困惑——他的研究在病理学领域固然深入，但在病理学上的训练却无法给予活生生病患直接的帮助。▲年轻的西德尼·法伯博士（图片来源：丹娜-法伯癌症研究所官网）白血病治疗史上的里程碑在那个年代，白血病如同一张无形的死亡判决书，无情地剥夺着孩子们的生命。上世纪40年代，白血病的预后仍与1845年疾病首次被描述时一样严峻：患者在确诊后往往只能存活数周。除了使用皮质类固醇（可的松）暂时缓解症状外，医生们几乎束手无策。白血病在医学界如同一个深不可测的黑洞，吞噬着希望与生命。然而，法伯并不愿意接受既定的命运，而是试图通过科学研究寻找突破口。作为一名病理学家，法伯深知白血病是一种源于骨髓组织异常的疾病，恶性白细胞无节制地增殖，使正常造血功能逐渐衰竭。而就在二战期间，科学家们发现，某些因骨髓异常增生引起的贫血症，例如恶性贫血和热带贫血，能够通过补充维生素B12和叶酸得到显著改善。这一发现激发了法伯的灵感：如果维生素B12和叶酸能够促进骨髓细胞的生成与成熟，是否可以通过化学手段抑制叶酸的作用，阻止异常白细胞的生成呢？幸运的是，当时一家名为Lederle的医药公司正致力于研究一种名为氨基蝶呤（aminopterin）的化学药物，这种药物能够阻断叶酸代谢。法伯意识到，这或许就是自己苦苦寻觅的突破点。他迅速联系医药公司，争取到了药物样品，并在实验室中进行初步验证。当他在实验中观察到氨基蝶呤对白血病细胞增殖产生抑制作用时，心中涌起一股难以言喻的激动。科学家的直觉告诉他，自己或许真的触及到了癌症治疗的未来之门。1947年12月16日，法伯带领团队在一名年仅8岁的急性白血病儿童患者身上进行首次临床试验。这个孩子已病入膏肓，血液中充斥着白血病细胞，医生们几乎放弃了任何治疗希望。然而，奇迹发生了。在连续用药4个月后，患儿的血液检测显示癌细胞完全消失，临床症状也得到了显著缓解——那个曾经濒临死亡的小男孩竟然奇迹般地恢复了健康。这一突破震撼了医学界，法伯的试验不仅带来了希望，也在科学上取得了具有划时代意义的成就。受到首例成功病例的鼓舞，法伯继续在1947至1948年间，将氨基蝶呤用于16名病情严重的白血病儿童身上，结果显示，其中10名患者病情显著缓解，两名患者甚至在确诊16个月和23个月时依旧健康存活。1948年6月3日，法伯和团队在《新英格兰医学杂志》上发表了这一突破性研究成果，立刻引发医学界的广泛关注。全国各地的临床医生纷纷通过电话、电报和信件，向法伯求助或咨询治疗方案。法伯的研究开创性地证明了药物治疗癌症的可行性，氨基蝶呤及其衍生物氨甲喋呤成为白血病治疗的基石性疗法之一。凭借这一划时代的成就，法伯不仅改变了癌症治疗的格局，还在1966年获得了拉斯克临床医学研究奖，成为现代化疗的奠基者。▲西德尼·法伯博士荣获1966年拉斯克临床医学研究奖（图片来源：拉斯克基金会官网）在儿童癌症治疗上持续突破然而，法伯并未止步于血液肿瘤的突破。在他心中，还有更多未解的难题等待攻克，尤其是那些罹患实体肿瘤的儿童患者。在上世纪50年代，肾母细胞瘤（Wilms’ tumor）是儿童中最为常见的肾癌之一，通常在5岁以下发病，发病时往往已经出现肺部转移。彼时的标准治疗方案是手术切除病变肾脏，辅以放疗。然而，单靠这种方法远远无法根除肿瘤，尤其是当癌细胞转移至肺部时，治疗几乎束手无策，患儿生存率极低。正如当年白血病治疗的困境一样，法伯并未放弃寻找希望。就在这一关键时刻，科学界传来了令人振奋的消息。土壤微生物学家塞尔曼·瓦克斯曼在20世纪40年代的研究中，从一种叫作放线菌的微生物中提取出了一种抗生素——放线菌素D（actinomycin D）。这种物质能够与DNA结合并破坏其功能，展现出强大的抗肿瘤潜力。尽管放线菌素D具有极高毒性，对正常细胞也有显著损伤，但其在实验室中的效果仍然令法伯博士深感振奋。他敏锐地意识到，这或许是治疗肾母细胞瘤的突破口。1954年夏天，法伯费尽周折地从瓦克斯曼处获得了放线菌素D样本，并在实验室中对其进行初步测试。小鼠肿瘤模型的实验结果极为惊人：只需少量放线菌素D，就能显著抑制白血病、淋巴瘤和乳腺癌肿瘤的生长。尽管这一发现令人鼓舞，但法伯清楚，动物实验的成功并不意味着在人类患者身上也能如愿。因此，他没有急于宣告胜利，而是慎重地启动了针对儿童肿瘤的临床试验。图片来源：123RF1955年，法伯将放线菌素D用于治疗肾母细胞瘤患儿，并尝试将其与术后放疗相结合。最初的尝试令人震撼——放线菌素D在肺转移灶中的抑制效果超乎预期，治疗后仅三周时间，原本充满肿瘤结节的肺部影像竟然变得干净如初。这种奇迹般的效果让法伯意识到，放线菌素D不仅能杀灭肿瘤细胞，还能通过与放疗联合，形成相互增效的“协同治疗”模式。1958年，法伯进一步验证了这一策略，并组织了一支多学科团队，系统性地研究这种联合治疗方法。很快，他们发现X射线与放线菌素D的联合使用具有显著的协同效应，不仅对原发病灶有效，更能有效控制远处转移。在接下来的临床实践中，这一治疗方案迅速成为治疗肾母细胞瘤的新标准。事实证明，法伯的执着与科学直觉再次改变了癌症治疗的历史。到20世纪末，随着治疗手段的不断优化与多样化，肾母细胞瘤儿童患者的生存率从不足30%提升至90%以上。这不仅是医学领域的胜利，更是法伯不懈追求创新与突破精神的见证。多年以后，法伯的患者之一特里·沙因蔡特（Teri Scheinzeit）在接受采访时感慨道：“我感到无比幸运，能够成为法伯博士的患者。”1960年，年仅6岁的特里被诊断为IV期肾母细胞瘤，病情已扩散至肺部。在纽约州的医生束手无策时，她的家人听从建议，奔赴波士顿，找到法伯博士。正是在这里，特里接受了手术、化疗和放疗，最终战胜了疾病，重获新生。如今，特里已经成为一名作家和音乐创作者，通过音乐讲述自己与癌症斗争的故事，并在丹娜-法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）建立了个人筹款网页，致力于推动癌症研究的发展。温暖与科学交织——推动癌症患者的“全面照护”然而法伯博士的贡献不仅仅在于创新疗法的开发上。在他眼中，癌症治疗不单只是药物和手术的组合，更是一场全面而持久的“抗癌运动”。他深知，癌症不仅摧残患者的身体，还无情地剥夺他们及其家庭的心理和精神支柱。面对这种双重打击，法伯意识到，单靠医学技术不足以应对癌症带来的复杂挑战。他深刻地认识到，科学突破固然重要，但人文关怀同样不可或缺。因此，法伯在20世纪50年代率先提出了一种全新的治疗理念——全面照护（total care）。全面照护的核心思想，是将临床治疗、营养支持、心理辅导、社会工作等多学科服务整合在一起，为癌症患者及其家属提供全方位、无缝衔接的关怀。在这一理念的指导下，法伯率先在波士顿儿童医学中心（CMCH）倡导建立专门楼层，用于癌症患者的住院治疗。在这里，医生、护士、社工、心理咨询师、营养师、药剂师等多方力量紧密协作，确保每一位患者都能得到医疗和心理的双重支持。法伯深信，只有在科学治疗与情感关怀并重的环境中，才能让患者与家属重燃希望。这一理念的提出，使美国大型学术儿科癌症中心逐步推广并普及全面照护模式，为无数家庭带来了新的曙光。图片来源：123RF与此同时，法伯博士深知，战胜癌症不仅需要医学突破，还离不开社会力量的鼎力支持。他深刻地认识到，单凭个人的努力无法撼动癌症治疗的整体格局。因此，法伯积极投身于筹款和公众宣传活动，呼吁社会各界共同参与抗癌事业。他坚信，只有汇聚全社会的力量，才能推动抗癌研究走向新的高度。1948年，法伯在电台节目“Truth or Consequences”上，动情讲述了一名患癌儿童的故事。这个故事瞬间打动了全国听众的心，引发了一场捐款热潮，来自各地的善款纷至沓来。这场活动快速推动了儿童癌症研究基金会（Children's Cancer Research Foundation）的发展。正是这一基金会，逐渐发展成为全球顶尖的癌症研究和治疗中心——丹娜-法伯癌症研究所，成为无数癌症患者生命中的灯塔。法伯博士不仅以化疗研究奠定了现代抗癌治疗的基石，还以他的人文精神和科学情怀，构筑起患者心灵的港湾。他的全面照护理念和对抗癌事业的不懈追求，持续影响着全球医学界。正是这种坚定信念，让无数癌症患者如特里般重燃生命的希望。法伯的精神，穿越时空，依旧照亮着人类对抗癌症的道路。他用科学与爱心谱写的传奇，激励着一代又一代医学工作者，为患者带来希望与温暖。▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Amitabh Kumar Upadhyay et al., (2024). Dr. Sidney Farber (1903-1973): Founder of Pediatric Pathology and the Father of Modern Chemotherapy. Cureus, doi: 10.7759/cureus.68286. [2] Sidney Farber. Retrieved March 13, 2025, from https://www.dana-farber.org/about/history/sidney-farber[3] Dr. Sidney Farber, a Pioneer In Children's Cancer Research. Retrieved March 13, 2025, from https://www.nytimes.com/1973/03/31/archives/dr-sidney-farber-a-pioneer-in-childrens-cancer-research-won-lasker.html[4] Spain and Kadan-Lottick. (2012). Observations of unprecedented remissions following novel treatment for acute leukemia in children in 1948. J R Soc Med., doi: 10.1258/jrsm.2012.12k013[5] More than 60 years later, a patient of Sidney Farber, MD, gives hope to others. Retrieved March 28, 2025 from https://blog.jimmyfund.org/2022/07/more-than-60-years-later-a-patient-of-sidney-farber-md-gives-hope-to-others/[6] 悉达多·穆克吉. (2021). 癌症传：众病之王 (马向涛, 译). 中信出版集团.免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

撰文 | 胡峰源    责编 | 周叶斌 儿童实体瘤是儿童癌症的主要类型之一，尽管近年来治疗手段不断进步，但部分儿童仍面临较差的预后，同时现有治疗方案可能带来长期副作用。因此，研究儿童癌症的免疫系统响应特征，以开发针对儿童特定免疫环境的精准免疫治疗至关重要。 近日，瑞典卡罗林斯卡学院 Petter Brodin 教授领衔的团队在 Cell 发表题为 Systems-level immunomonitoring in children with solid tumors to enable precision medicine 的研究论文。 本研究基于191名患有不同类型实体瘤的儿童队列，采用全局免疫监测技术，分析免疫反应的年龄和肿瘤类型差异，探索肿瘤突变率、免疫细胞浸润及T细胞克隆扩增的关系，并评估免疫系统在儿童癌症治疗过程中的动态变化。 本研究的对象为191名0至18岁的儿童，涵盖34种不同的实体瘤类型，其中44%为中枢神经系统（CNS）肿瘤，其他主要肿瘤包括神经母细胞瘤、肾母细胞瘤和霍奇金淋巴瘤。此外，为了区分肿瘤相关的免疫变化与正常年龄相关的免疫变化，研究还纳入了295名健康儿童作为对照组。 数据收集方面，研究者使用单细胞质谱流式细胞术（Mass Cytometry）分析患者血液中的免疫细胞组成，并采用Olink蛋白质组学技术检测血浆蛋白水平，以筛选影响免疫反应的关键因子。同时，研究对患者的肿瘤组织进行了全基因组测序（WGS），评估肿瘤突变负荷（TMB）及其与免疫细胞浸润的关系。此外，研究还采用单细胞TCR测序（scVDJ-seq）追踪T细胞克隆扩增情况，以探索抗肿瘤免疫应答的特征。 ISAC儿童癌症队列的年龄和肿瘤类型分布 儿童肿瘤患者的免疫状态受到年龄和肿瘤类型的显著影响。免疫细胞组成随着年龄增长发生变化，但在癌症儿童中，这种变化模式不同于健康儿童。此外，不同肿瘤类型的患者血液中免疫细胞和血浆蛋白表达存在显著差异。例如，在颅外肿瘤儿童中，促炎因子IL-6和血管生成因子ANGPT2明显升高，而在淋巴瘤儿童中，CXCL13的表达水平较高，显示出肿瘤类型对免疫系统的影响。 不同年龄和肿瘤类型儿童的免疫细胞组成及血浆蛋白变化 肿瘤突变负荷（TMB）与免疫细胞浸润方面，研究表明儿童实体瘤的TMB总体上低于成人肿瘤，但不同儿童患者之间TMB差异较大。特别是在神经母细胞瘤和肾母细胞瘤患者中，TMB较高的个体往往表现出更强的CD8+ T细胞浸润，表明TMB可能影响抗肿瘤免疫应答。此外，研究发现，儿童肿瘤患者的T细胞克隆扩增水平普遍较低，表明肿瘤抗原特异性T细胞反应较弱。然而，在接受高强度治疗（如高剂量化疗和自体干细胞移植）后，部分患者的CD8+ T细胞克隆扩增明显增加，表明治疗可能促进抗肿瘤T细胞反应。 儿童实体瘤TMB与免疫细胞浸润的关系 通过比较儿童和成人癌症患者的CD8+ T细胞转录特征，研究发现尽管儿童患者的CD8+ T细胞扩增较少，但扩增细胞的基因表达模式与成人相似。这一发现表明，儿童肿瘤免疫治疗失败的原因可能并非T细胞功能受抑，而是由于肿瘤免疫原性较低，导致初始T细胞激活不足。因此，未来的儿童癌症免疫治疗策略可能需要侧重于提高肿瘤的免疫原性，而不仅仅依赖于检查点抑制剂。 此外，尽管本研究是目前针对儿童实体瘤免疫监测的规模较大研究之一，但对于某些罕见肿瘤类型的深入分析仍受限于样本量。此外，研究主要基于血液免疫分析，缺乏对肿瘤组织及肿瘤引流淋巴结的深入研究，这可能影响对局部免疫微环境的理解。尽管研究发现不同肿瘤类型患者的免疫反应具有显著差异，但是否可以将这些发现直接转化为临床应用仍需进一步验证。 本研究的发现对儿童癌症的免疫治疗具有重要启发。首先，未来的儿童肿瘤免疫治疗应侧重于增强肿瘤免疫原性，例如通过癌症疫苗或个性化肿瘤抗原治疗，提高T细胞的初始激活水平，而不仅仅依赖检查点抑制剂。其次，系统级免疫监测可以动态追踪患者的免疫状态，帮助医生调整治疗方案，优化个体化免疫治疗策略。此外，研究还表明，不同年龄阶段的儿童免疫状态不同，因此优化治疗策略，减少免疫抑制和长期副作用，对改善儿童癌症生存质量具有重要意义。 总之，本研究对191名儿童实体瘤患者进行了系统级的免疫监测，揭示了免疫反应的年龄和肿瘤类型差异，明确了TMB与免疫细胞浸润的关系，并发现儿童肿瘤患者的T细胞克隆扩增较少。研究为儿童癌症精准免疫治疗提供了重要的基础数据，强调了提高肿瘤免疫原性和优化个性化免疫干预的必要性。未来结合更大规模的研究和临床验证，将有望推动儿童癌症免疫治疗的进步，改善患者生存率和生活质量。 撰文 责编 制作 排版 | 车洁   校对 | uu *本文由深圳市拾玉儿童公益基金会“儿童肿瘤前沿”团队编译或约稿，文中图表均源引自文献原文。本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。如需转载，请留言或联系shiyu@curekids.cn。本文旨在分享儿童肿瘤科研前沿成果，不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 ▼滑动查看更多▼ 原文摘要（Abstract） Cancer is the leading cause of death from disease in children. Survival depends not only on surgery, cytostatic drugs, and radiation but also on systemic immune responses. Factors influencing these immune responses in children of different ages and tumor types are unknown. Novel immunotherapies can enhance anti-tumor immune responses, but few children have benefited, and markers of effective responses are lacking. Here, we present a systems-level analysis of immune responses in 191 children within a population-based cohort with diverse tumors and reveal that age and tumor type shape immune responses differently. Systemic inflammation and cytotoxic T cell responses correlate with tumor mutation rates and immune cell infiltration. Clonally expanded T cell responses are rarely detected in blood or tumors at diagnosis but are sometimes elicited during treatment. Expanded T cells are similarly regulated in children and adults with more immunogenic cancers. This research aims to facilitate the development of precision immunotherapies for children with cancer. DOI: 10.1016/j.cell.2024.12.014 👇点击此处，直达原文

WEDNESDAY, March 5, 2025 -- There appears to be a connection between prenatal per- and polyfluoroalkyl substance (PFAS) serum concentrations and some childhood cancers, according to a study published online in the February issue of Environmental Epidemiology . Natalie R. Binczewski, from the University of California, Irvine, and colleagues investigated associations between PFAS and childhood cancers. The analysis included geocoded residences at birth linked to corresponding water district boundaries for 10,220 California-born children (aged 0 to 15 years) diagnosed with cancer (2000 to 2015) and 29,974 healthy controls. The researchers found suggestive associations between perfluorooctanesulfonic acid and nonastrocytoma gliomas (adjusted odds ratio [aOR], 1.26; 95 percent confidence interval [CI], 0.99 to 1.60), acute myeloid leukemia (aOR, 1.14; 95 percent CI, 0.94 to 1.39), Wilms tumors (aOR, 1.15; 95 percent CI, 0.96 to 1.38), and noncentral system embryonal tumors (aOR, 1.07; 95 percent CI, 0.98 to 1.17), as well as between perfluorooctanoic acid and non-Hodgkin lymphoma (aOR, 1.19; 95 percent CI, 0.95 to 1.49). There was a significantly increased risk for Wilms tumor and noncentral system embryonal tumors among children of Mexico-born mothers. "While these results do not confirm that PFAS exposure directly causes childhood cancers, they add to a growing body of evidence highlighting potential health risks," Binczewski said in a statement. "Further studies are needed to confirm and better understand these associations, but this research underscores the importance of clean drinking water and continued regulatory efforts to protect public health." Abstract/Full Text Whatever your topic of interest, subscribe to our newsletters to get the best of Drugs.com in your inbox.