思路 I 化药改良型新药的立项和研发策略

2023-11-21

点击上方的行舟Drug ▲ 添加关注改良型新药是指在已知活性成份（API）的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化，且具有明显临床优势的药品。本文概述2023& AUTUMN改良型新药的优点1类创新药具有难度大、周期长、风险高等特点，除资本注入外，想短期内获得收益基本不可能；而纯仿制药近年来市场的竞争和内卷造成了传统药企腾挪空间很小的现状。相比创新药而言，改良型新药具有周期短（原研药的1/3）、投入低（降低90%以上）、风险低（成功率至少提高1/3）、回报高、生命周期长等特点，预期较好。相比仿制药而言，改良型新药市场方兴未艾，且政策和市场利好。因此在政策、市场、资本等诸多因素的加持下，改良型新药一跃成为药物研发的“风口”，同时也是传统仿制药企业转型的契机。改良型新药的新旧版分类对照2016年3月4日CFDA正式发布实施了《化学药品注册分类改革工作方案》，该方案重新定义了新药及仿制药的范围和概念，新药指中国境内外均未上市的药品，分为创新药和改良型新药。其中创新药强调含有新结构明确的、具有药理作用的化合物，改良型新药是在已知活性成分基础上进行优化，强调具有明显的临床优势。改良型新药是对已上市药品的改进，强调“优效性”，即相较于被改良的药品，具备明显的临床优势，这种优势基于差异化研究。临床优势即患者未被满足的临床需求。在目标适应症中，对比已有的标准治疗，新药或新的治疗手段可显著提高疗效；或在不降低疗效的同时，显著降低当前用药患者的不良反应或用药的相关风险，或显著提高患者用药依从性。因此改良型新药需要进行临床试验以验证其临床优势，不同种类的改良型新药，其临床试验的种类和要求也不尽相同。【备注】：2.4类为新增适应症，严格意义上不属于改良型新药，新增适应症主要有两类，一是原研本身新增适应症，这是原研企业开发新药的一个基本路径策略，另外是非原研企业新增适应症。我国改良型新药中国抗肿瘤改良型新药主要集中在旧5类和新2.2类，这两类改良型新药为剂型改良，新剂型如纳米制剂、缓控释制剂。其临床优势主要体现于能改变药物的体内药代动力学行为，提高生物利用度、提高患者顺应性；新给药途径应重点突出提高患者顺应性（如注射改为口服）和提高生物利用度（黏膜途径给药提高口服易降解药物吸收的速度和程度）。在品种方面，主要集中在传统化药和一些老品种方面，究其原因与传统化药肿瘤杀伤能力强，同时毒副反应也比较大，开发传统化疗药物的主动靶向制剂是研究的一大热点。目前，国内已经申报的剂型改良型新药中，主要以紫杉醇和多西他赛的脂质体、微乳、纳米制剂等主动靶向制剂为主。据统计，从2016年至2022年，2类注册申报受理总数达到445个，其中抗肿瘤化药涉及37个品种，142个受理号，其中2.2类和2.4类改良型新药能更好的凸显其研发优势。 2016-2022年改良型新药受理情况以下是部分获批的药品列表：改良型新药与新药的区别主要体现在专利性、研发流程和市场性三个方面。【专利性】：改良型新药本身并不具有该药物的化合物核心专利，但可以申请晶型、盐型、新用途专利等。一般情况下，即使成功通过临床试验，也必须待原研药化合物专利期满（20年）后方可申请NDA上市。当然，也可以通过一些其他渠道，如打官司、给予原研药公司利益补偿、专利授权或专利无效化等手段措施以谋求提前上市。【研发流程】：与1类创新药相比，改良型新药的研发流程大为简化。药物发现阶段：基于已知的活性成分的基础，在药物发现阶段改良型新药基本不需要开展工作，可以节省大量的人力、物力、财力和时间。临床前研究和临床研究阶段：对改良型新药而言，临床前研究和临床阶段虽然必不可少，但并非每一个环节都必须进行，不同类型的改良型新药需要进行的实验项目也不尽相同。如改变剂型，甚至只需要在人体内做生物等效性（BE）实验（测试药物在人体内的药代动力学参数和组织分布等），若通过且具有明显的临床优势即可申请上市。如增加适应症的改良型新药，则是几乎省去了药物发现和临床前研究阶段，且I期临床试验会相对便捷快速。同创新药一样，所有改良型新药皆需进行上市后研究（IV期临床）。【市场性（专利保护+新药监测期）】：1类创新药的化合物专利保护期是20年，若再加上原研公司的晶型/剂型专利，则保护期会更久。另外，对于新药上市后的新药监测期为5年（对批准生产的新药设立监测期，在此期间不批准其他企业生产和进口同一产品，起保护作用）。2类改良型新药虽然也可以申请晶型/剂型专利，但此类专利通常很容易被突破，保护性不强，相比之下，可以通过新药监测期保护。国家规定的新药监测期保护，可以保障该新药品种的市场独占性3-4年，这点纯仿制药便无法望其项背。临床优势思路【思考方向】：1. 什么才是明显临床优势？如何选择对照？例如缓控释制剂可提高患者依从性，但无明显的疗效优势，是否需要开展确证性临床试验？2. 原研药品研发数据基础如何评估？对于处方、剂型等进行优化，如何才能有效利用原研已有数据，降低研发成本，缩短研发周期？3. 临床开发如何进行定位与策略选择？例如长效皮下埋植制剂，降低了血药浓度的波动度，有没有信心通过临床试验证明临床优势？还是仅仅定位于减少服药次数，提高依从性？4. 改剂型但不改给药途径，生物等效性研究的思路是否与仿制药有区别？5. 如何自证临床优势？对于申请加快审批的可行性评估？技术壁垒与风险分析？案例分析【左奥硝唑氯化钠注射液】：提高安全性石家庄四药的左奥硝唑氯化钠注射液2018年7月获得CDE的受理承办，于2021年9月16日获得批准。关于左奥硝唑氯化钠注射液最先申报的是南京圣和药业，2006年以1.3类申请临床，2009年批准100ml：左奥硝唑0.5g/氯化钠0.83g规格，2019年批准100ml:左奥硝唑0.25g/氯化钠0.87g规格，但是南京圣和的左奥硝唑氯化钠注射液的上市并没有给石家庄四药的注册申报带来任何影响，2018年以2.1类申报。而且南京圣和获批两个规格再次进行补充申请提交，于2019年获得批准。2019年之后国内企业则以4类进行申报。所以推测南京圣和2009年获批的技术审评要求不符合新的注册分类改革下的要求。左奥硝唑是第三代硝基咪唑抗厌氧菌、抗原虫药物奥硝唑的左旋体。奥硝唑有左奥硝唑和右奥硝唑两种异构体，但是右奥硝唑会产生神经毒性的安全性问题，现已上市的的奥硝唑的安全性问题即是由于右奥硝唑的原因，所以开发单一的左奥硝唑，会提高安全性。所以根据立题依据，临床试验证明有效性非劣效的情况下，能够提高安全性即可批准上市。【盐酸米托蒽醌脂质体注射液、注射用紫杉醇聚合物胶束】：提高有效性，同时提高安全性米托蒽醌和紫杉醇都是属于毒性很大的细胞毒药物，所以通过改变递送系统，增强靶向性，进一步提高安全性和有效性。盐酸米托蒽醌脂质体注射液做了临床前的毒理试验，共进行了小鼠和犬单次给药毒性试验、大鼠静脉注射4次间隔4周毒性试验、犬静脉滴注4次间隔4周毒性试验，犬重复静脉输注本品 36 周（每 4 周 1 次）毒性试验。PK药代动力学试验关键II期临床试验（单臂多中心）有效性评价13项安全性临床研究，共计307名患者注射用紫杉醇聚合物胶束由于已有白蛋白、脂质体上市，本品仅需要I期药代动力学和耐受性研究和一项确证性临床进行安全性和有效性评价即可。【依达拉奉舌下片】：提高依从性依达拉奉注射液已被开发用于ALS，原研日本三菱田边的依达拉奉注射液2019年4月年申报进口，2019年7月批准进口。ALS 需要长期治疗，本品是静脉注射剂改为舌下给药固体制剂，考虑到注射剂需长期住院输液治疗，舌下片剂能便捷、自主给药，可以极大提高用药的便利性和病人的依从性，从而保障患者获得充分的治疗和更好的疗效，所以该改良为提高依从性。【注射用醋酸曲普瑞林微球】：提高依从性醋酸曲普瑞林国内外已上市多年，现国产有4家醋酸曲普瑞林注射液，均为水针。法国Ipsen公司的曲普瑞林微球制剂于2003年进入中国，商品名达菲林。相比普通注射剂，注射用醋酸曲普瑞林微球为一个月注射一次的长效剂型，显著提高用药依从性。但是在已有微球制剂上市的情况下，丽珠是利用自己的技术平台以2.2类进行开发，并未按照原研的工艺等进行仿制。临床开发路径是，开展PK试验，比较与达菲林的生物等效性，开展确证性临床证明有效性与安全性。【注射用利培酮微球】：提高依从性原研注射用利培酮微球（恒德）已经上市。但是原研在首次注射后有约 3 周的释药延迟期，患者需在 3 周释药延迟期内持续口服利培酮制剂，以保持临床有效血药浓度的稳定。本品注射用利培酮微球（II）通过释药方式的改良，缩短释药延迟期，不再需要首次注射后的口服制剂补充，提高临床治疗过程的便利性。【盐酸美金刚口溶膜、阿立哌唑口溶膜、他达拉非口溶膜、奥氮平口溶膜、孟鲁司特钠口溶膜】：提高依从性盐酸美金刚口溶膜和孟鲁司特钠口溶膜针对吞咽困难、不适宜吞咽药片的人群，提高该类人群的用药依从性。所以在已有盐酸美金刚口服溶液和孟鲁司特钠咀嚼片上市的情况下，仅需与口服溶液和咀嚼片做生物等效性试验，在生物等效的情况下，即可证明依从性优势。阿立哌唑口溶膜和奥氮平口溶膜是为了解决精神分裂症患者的藏药行为，所以临床开发策略仅需与口崩片做生物等效性试验即可。他达拉非口溶膜用于男性勃起功能障碍，相对于普通片剂，他达拉非口溶膜服用更便利，该口溶膜设计为薄薄的一片，类似口香糖，直接放入口腔，无需用水吞服，具有便利隐蔽性，保护隐私。证明与他达拉非片具有生物等效性即可。【盐酸右美托咪定鼻喷雾剂】：提高依从性盐酸右美托咪定注射液于1999年首次获得FDA的批准，用于（1）行全身麻醉的手术患者气管插管和机械通气时的镇静；（2）重病监护治疗期间开始插管和使用呼吸机病人的镇静。恒瑞于2009年获得首仿批准上市，目前国内已有10+企业拥有该品种批文，另外恒瑞的盐酸右美托咪定氯化钠注射液于2021年获得批准，为国内独家。恒瑞再进一步，开发盐酸右美托咪定鼻喷剂，用于治疗儿童术前镇静（如儿童全身麻醉）。本品为开发用于专门人群的改良型剂量，相比注射剂，鼻喷雾剂对于儿童具有更好的用药便利性。【注射用头孢噻肟钠他唑巴坦钠】：减少耐药注射用头孢噻肟钠他唑巴坦钠用于下呼吸道和泌尿系统的抗感染治疗，但是在抗感染药物的临床使用和研发中，一个突出的问题就是抗菌药滥用导致诱导耐药和细菌选择性压力日益严重，因此开发为固定剂量的联用复方可以降低单药的使用量，减少耐药问题。【备注】：改良型新药的临床开发路径是最具灵活多变的，改良型新药基于风险获益等评估可以进行原研或者文献的数据借用。但是万变不离其宗，所有的变化都是基于风险获益评估。提高安全性方面的逻辑，比如左奥硝唑氯化钠注射液，这是一个新的化学成分，新的化学成分一般要做非临床研究的安全性研究，但是因为现在已上市的奥硝唑中含有左奥硝唑，已经应用临床多年，所以不需要进行毒理研究。在证明提高安全性的情况下，仅需证明有效性非劣效，提高安全性。所以需要做个PK、然后做一个确证性临床。提高有效性，像细胞毒药物，通过剂型改良提高有效性需要开展确证性临床，在确证性临床之前再开展PK研究，但是像米托蒽醌脂质体，因为脂质体的工艺相对普通注射液有很大不同，处方、辅料等有很大区别，风险未知，在开展临床之前，需要进行非临床的安全性评价。而像紫杉醇胶束，之前已经有同属高端注射剂的白蛋白和脂质体上市，已有临床应用数据，所以不需要开展非临床的毒理研究，仅需要PK和确证性临床（与紫杉醇普通注射液对照）。提高依从性，一般需要从两面证明：一是证明与原型药物相比具有生物等效（改良型新药的生物等效与仿制药的生物等效是有所区别的）；二是证明在改良后的更具依从性的给药途径与原型药物非劣效，即可证明依从性优势。更好的改良应该通过提高依从性，进而提高有效性和减少医疗支出。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug每日更新欢迎订阅+医药大数据|行业动态|政策解读