缓解率超90%的多款细胞疗法；驯鹿生物、科济药业公布CAR-T疗法最新结果…… | CGT周报

2024-06-22

基因疗法细胞疗法上市批准临床结果临床1期

▎药明康德内容团队编辑近期，全球细胞和基因疗法（CGT）领域迎来系列进展。多款CRISPR基因编辑的细胞疗法公布治疗镰刀型细胞贫血病（SCD）SCD）或输血依赖性β地中海贫血（TDT）患者的积极结果。驯鹿生物公布其CAR-T产品伊基奥仑赛注射液用于治疗不适合移植的高危新确诊多发性骨髓瘤（MM）患者的1期研究结果，客观缓解率为100%，其中93.8%达到严格意义的完全缓解（sCR）。科济药业公布了其两种CAR-T细胞疗法用于治疗MM的新临床数据，患者的缓解率均超过90%。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。图片来源：123RF ———✦研发进展✦——— ◇ Vertex Pharmaceuticals公司公布了其CRISPR/Cas9基因编辑疗法Casgevy（exagamglogene autotemcel，exa-cel cel）在全球临床试验中，用于治疗重度SCD或TDT患者的最新长期数据。这些数据来自在临床试验中超过100名接受了Casgevy治疗的患者（46名SCD患者；56名TDT患者），最长随访时间已超过5年。疗效结果与之前报告的主要和关键次要终点分析一致，该疗法继续显示出具有持久和稳定胎儿血红蛋白（HbF）水平和等位基因编辑的转化性临床益处。患者还报告了在身体、情感、社交/家庭和功能健康以及整体健康状况方面的持续且临床意义重大的改善。此外，患者在骨髓和外周血中BCL11A等位基因的编辑水平随着时间的推移保持稳定，表明长期造血干细胞的成功编辑。 Casgevy是一款自体细胞疗法，它利用CRISPR/Cas9基因编辑系统，在体外对来自患者的造血干细胞进行编辑，使血红细胞生产高水平的胎儿血红蛋白。2023年11月，Casgevy获英国药品和健康产品管理局（MHRA）有条件上市许可，用于治疗12岁及以上SCD与TDT患者，成为全世界首款获批上市的CRISPR基因编辑疗法。美国FDA并于2023年12月与今年1月先后批准该疗法用于治疗SCD与TDT患者。 ◇ Editas Medicine公司公布了25例患者接受EDIT-301治疗的最新安全性和有效性数据。EDIT-301在1/2/3期临床试验RUBY中用于治疗严重SCD（n=18），在1/2期临床试验EdiTHAL中用于治疗TDT（n=7）。试验结果显示，在RUBY试验中，患者在长达22.8个月的随访中未发生血管闭塞事件（VOE），其总血红蛋白（Hb）早期就实现了正常化，平均值在>14 g/dL的正常范围内，HbF水平快速持续改善，远高于>40%的水平。在EdiTHAL试验中，随访时间为4.1-12.8个月，所有患者的Hb和HbF均在早期稳健升高，并且在最后一次随访时保持无输血。安全性方面，在这两项试验中，EDIT-301均耐受良好，未报告与该治疗相关的严重不良事件。EDIT-301在两项试验的所有患者中继续显示出与白消安清髓性预处理和自体造血干细胞移植一致的安全性特征。此外，EDIT-301输注后，所有患者均显示中性粒细胞和血小板已成功定植。 EDIT-301是一种CRISPR基因编辑的细胞疗法，用于治疗SCD和TDT。EDIT-301由来自患者的CD34+造血干细胞和祖细胞构成，这些细胞在γ珠蛋白基因（HBG1和HBG2）启动子处被具高度特异性、效率性的工程化AsCas12a核酸酶编辑。源自EDIT-301的CD34+细胞产生的红细胞表现出持续增加的胎儿血红蛋白生产，这可能为严重SCD和TDT患者提供一次性、持久的治疗效果。图片来源：123RF ◇ Ocugen公司今天宣布，其正在开发的用于治疗视网膜色素变性（RP）的候选疗法OCU400的3期临床试验liMeliGhT已完成对首例患者的给药。该3期临床试验以1/2期临床试验的阳性数据为依据。数据表明，接受OCU400治疗眼睛的最佳矫正视力（BCVA）、多亮度移动性测试（MLMT）以及低亮度视力（LLVA）呈积极趋势。89%（16/18）的RP受试者的治疗眼睛在BCVA、LLVA或MLMT评分方面保持稳定或有改善。80%（8/10）携带RHO突变的受试者的MLMT分数与基线相比保持稳定或有提高。78%（14/18）的受试者的治疗眼睛在MLMT评分方面与基线相比保持稳定或有提高。 OCU400是一款基于视网膜核激素受体基因NR2E3的基因疗法。NR2E3基因能够调节视网膜内的多种生理功能，例如感光细胞的发育和维持、新陈代谢、光转导、炎症和细胞生存网络。OCU400通过NR2E3的驱动功能，能够重置被改变的细胞基因网络并建立体内平衡，有望改善遗传性视网膜疾病患者的视网膜健康和功能。新闻稿指出，这是首款进入3期临床开发阶段，无需考虑RP患者携带的基因突变类型，有潜力治疗广泛患者群体的基因疗法。 ◇ Wugen公司公布了其在研CD7靶向、现货型CAR-T疗法WU-CART-007在复发/难治性T细胞急性淋巴细胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/LBL）患者中取得的积极2期研究结果。分析显示，有73%患者达成复合完全缓解率（CRc）的主要终点，总缓解率达91%，患者的中位缓解持续时间（mDOR）为6.2个月（95% CI：1.8，NE）。 WU-CART-007是一种使用健康供体来源的T细胞制造的同种异体、现货型、CD7靶向CAR-T细胞疗法，旨在克服利用CAR-T细胞治疗CD7阳性血液恶性肿瘤的技术挑战。Wugen公司采用CRISPR/Cas9基因编辑技术删除CD7和T细胞受体α恒定区（TRAC），以防止CAR-T细胞的自杀并减轻患者产生移植物抗宿主病（GvHD）的风险。WU-CART-007已获得美国FDA授予的孤儿药资格、快速通道资格、罕见儿科疾病认定和再生医学先进疗法（RMAT）认定，并在欧盟获得PRIME资格。 ◇ Galapagos公司公布了其CD19靶向候选CAR-T细胞疗法GLPG5101治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的1/2期临床试验ATALANTA-1的新数据。该细胞疗法从制备到回输到患者体内的中位时间仅需7天。截至2023年12月20日的数据，在研究的第一部分，中位随访时间为13.1个月，接受GLPG5101治疗的16例可评估患者的客观缓解率为87.5%（14/16），完全缓解率（CRR）为75%（12/16）。71%的患者在数据截止时保持缓解。在研究的第二部分，中位随访时间为4.2个月，15例可评估患者的客观缓解率和CRR均为93.3%（14/15）。100%的患者在数据截止时保持缓解。合并两部分的研究结果后根据肿瘤类型进行划分，弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的客观缓解率为78%（7/9），CRR为56%（5/9）；滤泡性淋巴瘤（FL）或边缘区淋巴瘤（MZL）患者的客观缓解率和CRR均为94%（16/17）；套细胞淋巴瘤患者的客观缓解率和CRR均为100%（5/5）。安全性方面，大多数治疗伴发不良事件为1/2级，在研究的第一部分观察到2例3级细胞因子释放综合征（CRS），在研究的第二部分观察到1例3级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。 ◇ Mustang Bio公司公布了其在研、可通过门诊给药的、靶向CD20的自体CAR-T细胞疗法MB-106治疗华氏巨球蛋白血症（WM）的1/2期临床试验最新数据。该试验中的所有十例患者均曾接受过布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的治疗，并且在接受BTKi治疗期间病情持续恶化。患者之前接受过中位9线疗法，只有一例患者在接受MB-106治疗后开始接受额外的抗WM治疗。总体而言，接受MB-106治疗的患者中有90%（9/10）对治疗产生应答，包括3名患者达完全缓解（CR）、2名达非常好的部分缓解（VGPR）和4名部分缓解（PR）。此外，1例患者的病情稳定。其中一名获得完全缓解的患者已持续缓解31个月，该患者的免疫球蛋白M（IgM）水平在接受MB-106治疗后迅速降至正常范围，此后一直保持正常。安全性方面，9例患者发生了1/2级CRS，一例患者经历了1级ICANS。尽管剂量增加，但并未观察到3级或4级CRS或2、3或4级ICANS。 ◇ 驯鹿生物公布了其全人源靶向BCMA的CAR-T产品伊基奥仑赛注射液用于治疗不适合移植的高危新确诊MM患者的1期研究FUMANBA-2的临床数据。截止至2024年1月25日，共纳入16例具有高危特征的新确诊MM受试者，中位随访时间为7.46个月，中位无进展生存期（PFS）尚未达到，12个月的无进展生存率为84.4%，100%的受试者达到了微小残留病（MRD）阴性，其中71.4%的受试者持续维持MRD阴性超过12个月。客观缓解率为100%，其中93.8%达到sCR。 ◇ 科济药业公布了其两种CAR-T细胞疗法的新临床数据。靶向BCMA的自体CAR-T细胞疗法泽沃基奥仑赛注射液治疗复发性/难治性MM的1/2期研究的2期队列（n=102）初步结果显示，在既往经过至少3线治疗的复发性/难治性MM患者中，泽沃基奥仑赛注射液具有令人信服的疗效和可接受的安全性。截至2023年10月25日，总缓解率为92.2%，其中73例（71.6%）患者达到sCR（n=70）或CR（n=3），20例（19.6%）患者达到VGPR，1例（1.0%）患者达到PR。与该队列的最初结果相比，观察到缓解有加深的趋势。靶向GPRC5D的自体CAR-T细胞疗法CT071治疗复发/难治性MM患者的首次人体研究结果显示，CT071在无需进行桥接治疗的情况下，在复发/难治性MM患者中具有可控的安全性和令人鼓舞的临床疗效，值得进一步进行临床研究评估。截至2024年2月28日，共有10例患者接受CT071输注。有效性数据显示，总缓解率为90%，包括5例（50%）患者达到sCR、2例（20%）患者达到VGPR，以及2例（20%）患者达到PR。1例（10%）患者在第8周时显示肿瘤持续缩小，血清M蛋白较基线降低84.1%，评估为疾病稳定（SD）。2例曾接受过BCMA/CD19 CAR-T细胞疗法治疗的患者，均达到缓解（1例sCR，1例PR）。9例MRD可评估的患者在第4周均达到MRD阴性，其中包括达到sCR/CR的5例患者。 ———✦融资、合作、M&A✦——— 图片来源：123RF ◇ 近期，莱芒生物宣布完成共5000万元的天使+轮和天使++轮两轮新增融资，目前已累计获得约1.5亿元天使融资和项目资助。此次融资将主要用于其代谢增强型CAR-T细胞治疗药物的IND申报，加速推进针对实体瘤的代谢增强型细胞治疗药物的临床研究。莱芒生物特有的代谢增强型CD19 CAR-T细胞药物目前已进入临床试验阶段。在一项临床研究中，其所需剂量低至商业化CAR-T剂量的1%的代谢增强型CD19 CAR-T细胞药物让20余例晚期复发难治性ALL/LBL患者全部达到CR。此外，该代谢增强型CD19 CAR-T细胞疗法在儿科患者中的临床试验已于今年3月顺利启动，标志着该疗法的适应症将进一步拓展至儿童复发或难治性CD19阳性B细胞血液系统恶性肿瘤。莱芒生物由瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）唐力教授团队联合晶泰科技于2021年7月共同创立，并于2022年2月正式运营。本次融资的新股东有富汇创投、云帆科技投资以及私人财务投资者，同时原有老股东天图投资、晶泰科技持续加持。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料（可上下滑动查看） [1] Vertex Presents Positive Long-Term Data On CASGEVY™ (exagamglogene autotemcel) at the 2024 Annual European Hematology Association (EHA) Congress. 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