CD20-targeted CAR T cell therapy (Mustang Bio)

▎药明康德内容团队编辑 本期看点 1. CD19靶向候选CAR-T细胞疗法GLPG5101在1项早期临床试验中治疗5例套细胞淋巴瘤（MCL）患者，客观缓解率（ORR）和完全缓解率（CRR）均为100%。 2. 靶向信号调节蛋白（SIRP）的抗体疗法ELA026治疗初治恶性肿瘤相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（mHLH）的总缓解率达100%，并提高了此类患者的两个月生存率。 3. 抗体疗法Natrunix联用化疗治疗晚期胰腺癌，在早期临床试验中延长了患者的生存期并改善了化疗的耐受性。 药明康德内容团队整理 GLPG5101：公布1/2期临床试验数据 Galapagos公司公布了其CD19靶向候选CAR-T细胞疗法GLPG5101治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的1/2期临床试验ATALANTA-1的新数据。该细胞疗法从制备到回输到患者体内的中位时间仅需7天。 截至2023年12月20日的数据，在研究的第一部分，中位随访时间为13.1个月，接受GLPG5101治疗的16例可评估患者的ORR为87.5%（14/16），CRR为75%（12/16）。71%的患者在数据截止时保持缓解。在研究的第二部分，中位随访时间为4.2个月，15例可评估患者的ORR和CRR均为93.3%（14/15）。100%的患者在数据截止时保持持续缓解。合并两部分的研究结果后根据肿瘤类型进行划分，弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的ORR为78%（7/9），CRR为56%（5/9）；滤泡性淋巴瘤（FL）或边缘区淋巴瘤（MZL）患者的ORR和CRR均为94%（16/17）；套细胞淋巴瘤患者的ORR和CRR均为100%（5/5）。 安全性方面，大多数治疗伴发不良事件为1/2级，在研究的第一部分观察到2例3级细胞因子释放综合征（CRS），在研究的第二部分观察到1例3级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。 ELA026：公布1b期临床试验的新数据 Electra Therapeutics公司公布了其靶向信号调节蛋白（SIRP）的单克隆抗体ELA026治疗继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（sHLH）的1b期研究的最新临床数据。ELA026靶向细胞表面的SIRP，能够靶向清除血液循环中驱动炎症的髓系细胞和T细胞，并且不破坏SIRPα/CD47免疫检查点功能。该疗法旨在治疗伴有异常髓系和T细胞活性的重度炎性疾病。 此次公布的结果显示，ELA026在sHLH患者中具有良好的安全性，不良事件可控。在已完成入组的队列1和2中（n=12），ELA026在第4周时的总缓解率为75%，在8例未接受过治疗的mHLH（sHLH的一种亚型）患者中，总缓解率为100%，两个月时的生存率为88%。此类患者在自然史研究中的两个月时的死亡率约为50%。 Natrunix：公布1/2期临床试验数据 XBiotech公司公布了其靶向白细胞介素-1α（IL-1α）的抗体疗法Natrunix联用化疗治疗晚期胰腺癌的1/2期多中心研究的数据。除了能够作为一种抗癌疗法，该公司认为Natrunix还有望改善化疗的耐受性。该研究中采用的化疗方案为ONIVYDE（ON）+5-氟尿嘧啶（5FU）+亚叶酸（LV）。 此次公布的结果显示，与安慰剂+化疗组相比，Natrunix+化疗组在24周的治疗周期内发生任何类型的不良事件的数量（297例对比336例）、发生重大不良事件的患者比例（9/33对比12/32）和住院天数（80天对比120天）均明显减少。此外，接受Natrunix+化疗组患者的生存期得到了延长，接受治疗第330天时有8例患者存活，而安慰剂+化疗组没有患者存活超过330天。 ▲患者的生存曲线（图片来源：参考资料[9]） Petrelintide：公布1b期临床试验数据 Zealand Pharma公司公布了其在研长效、潜在“best-in-class”减重疗法petrelintide的1b期试验第二部分的顶线结果。Petrelintide（ZP8396）是一种适合每周一次皮下注射的长效胰淀素类似物，具有中性pH下的化学和物理稳定性。胰淀素在胰腺β细胞中产生，并与胰岛素一起分泌以响应摄入的营养物质。目前的临床或临床前数据表明，petrelintide有潜力实现与GLP-1受体激动剂相当的体重减轻，但具有更好的耐受性，为患者提供更好的用药体验和体重减轻，同时保留患者的肌肉质量。 此次公布的结果显示，患者在接受16周高剂量petrelintide治疗后，体重较基线平均减少了8.6%，而安慰剂组仅为1.7%。安全性方面，petrelintide显示良好的耐受性，没有出现严重的不良事件。所有胃肠道（GI）不良事件均为轻度，除了一名受试者在第三次治疗后因中度恶心和呕吐而停止治疗。值得注意的是，没有其他受试者因不良事件停止治疗或报告呕吐，只有两例轻度腹泻报告。恶心在活性组中报告比例为16.7-33.3%，在安慰剂组为16.7%。少数参与者报告了注射部位反应，均为轻度。未观察到患者产生抗药抗体。新闻稿指出，该积极结果支持petrelintide作为GLP-1受体激动剂类药物之外，在体重管理上的另一选择。 Amezalpat（TPST-1120）：公布1b/2期临床试验的新数据 Tempest Therapeutics公司公布了其在研口服、选择性小分子PPAR⍺拮抗剂amezalpat（TPST-1120）在一项全球随机的1b/2期临床试验中获得的积极结果。临床前数据显示，amezalpat可直接杀死肿瘤细胞，并靶向肿瘤微环境中的抑制性免疫通路。这两种类型中的靶向细胞皆依赖脂肪酸代谢，该代谢过程由PPARα转录因子调节。在一项针对接受过多次治疗的晚期实体瘤患者的1期临床试验中，amezalpat单药治疗和与PD-1抑制剂nivolumab联合应用均导致肿瘤缩小及生物标志物的变化。 此次公布的结果显示，与标准治疗方案相比，amezalpat与标准治疗方案（抗PD-L1抗体atezolizumab和抗VEGF抗体bevacizumab）联用，在无法切除或转移性肝细胞癌（HCC）患者的一线治疗中，显著提高患者的中位总生存期（OS）达6个月（21个月对比15个月）。此外，按照RECIST v1.1标准评估，amezalpat组的确认客观缓解率（cORR）为30%，对照组为13.3%。安全性方面，amezalpat的耐受性良好，两组之间的安全数据相当。 ▲Amezalpat试验的OS结果（图片来源：参考资料[29]） MB-106：公布1/2期临床试验数据 Mustang Bio公司公布了其在研、可通过门诊给药、靶向CD20的自体CAR-T细胞疗法MB-106治疗华氏巨球蛋白血症（WM）的1/2期临床试验最新数据。该试验中的所有十例患者均曾接受过布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的治疗，并且在接受BTKi治疗期间病情持续恶化。患者之前接受过中位9线疗法，只有一例患者在接受MB-106治疗后开始接受额外的抗WM治疗。 总体而言，接受MB-106治疗的患者中有90%（9/10）对治疗产生应答，包括3名患者达完全缓解（CR）、2名达非常好的部分缓解和4名部分缓解。此外，1例患者的病情稳定。其中一名获得CR的患者已持续缓解31个月，该患者的免疫球蛋白M（IgM）水平在接受MB-106治疗后迅速降至正常范围，此后一直保持正常。 安全性方面，9例患者发生了CRS（5例患者为1级，4例患者为2级），一例患者经历了1级ICANS。尽管剂量增加，但并未观察到3级或4级CRS或2、3或4级ICANS。 NX-594：公布1a/b期临床试验数据 Nurix Therapeutics公司公布了其在研口服BTK降解剂NX-5948治疗复发难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）的1a/b期临床试验的积极数据。NX-5948是一种生物利用度高、可穿越血脑屏障的口服BTK小分子降解剂。 ▲NX-5948的疗效结果（图片来源：参考资料[5]） 此次公布的结果显示，NX-594在复发难治性CLL患者身上引起了快速、深度的缓解，ORR达69.2%，这些患者之前曾接受大量治疗并带有BTK抑制剂耐药突变。最早在第一次肿瘤扫描（8周）时就观察到患者出现缓解，许多患者在治疗时间延长后缓解加深。截至4月17日数据截止，所有缓解仍在持续。 ▲一例患者接受NX-5948治疗24周内，脑脊液中的恶性肿瘤细胞消除（图片来源：参考资料[5]） ▲一例曾接受过11线疗法的患者在接受NX-5948治疗后肿瘤持久消退（图片来源：参考资料[2]） 此外，一例在进入研究时伴有中枢神经系统受累的CLL患者在接受NX-5948治疗的24周内消除了脑脊液（CSF）中的恶性肿瘤细胞，并在36周时达到接近CR的标准。还有一例曾接受过11线疗法的患者在接受NX-5948治疗后肿瘤持久消退已超过6个月。安全性方面，NX-5948在所有评估剂量下均耐受性良好，最常见的治疗不良事件为紫癜/挫伤、血小板减少和中性粒细胞减少。Nurix预计在2025年启动NX-5948的关键临床试验。 SL-172154：公布1b期临床试验数据 Shattuck Labs公布了其在研疗法SL-172154在1b期剂量扩展临床试验的最新中期数据。SL-172154（SIRPα-Fc-CD40L）是一款在研重定向检查点激动剂（ARC）融合蛋白，旨在同时抑制CD47/SIRPα检查点的相互作用并激活CD40共刺激受体，以增强晚期癌症患者的抗肿瘤免疫反应。 此次公布的结果显示，SL-172154与阿扎胞苷（AZA）联用作为高风险骨髓增生异常综合征（HR-MDS）和TP53突变（TP53m）急性髓性白血病（AML）患者的一线疗法时，患者的ORR分别达67%与43%，CRR分别为42%与29%。截至2024年4月23日，SL-172154表现出可控的安全性。输液相关反应（IRRs）是SL-172154治疗过程中最常见的不良事件。 KT-333：公布1期临床试验的新数据 Kymera Therapeutics公布了其在研药物KT-333的1期临床试验的更新数据。KT-333是一种潜在“first-in-class”、强效、高选择性的STAT3靶向小分子降解剂。根据新闻稿，KT-333是靶向未成药转录因子的首个进入临床阶段的降解剂。 ▲KT-333试验临床结果摘要（图片来源：参考资料[3]） 此次公布的结果显示，KT-333完成初步临床概念验证，在多种血液恶性肿瘤中展示了抗肿瘤活性。其中，两名经典霍奇金淋巴瘤患者达到CR，1名STAT3突变的NK细胞淋巴瘤患者达到CR。安全性方面，KT-333耐受性良好，主要不良事件为1级和2级，包括口腔炎和疲劳。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 参考资料（可上下滑动查看） [1] Shattuck Labs Announces Updated Positive Interim Data from the Phase 1B Dose Expansion Clinical Trial of SL-172154 in Combination with Azacitidine (AZA) in Frontline Higher-Risk Myelodysplastic Syndromes (HR-MDS) and TP53 mutant (TP53m) Acute Myeloid Leukemia (AML) Patients. 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▎药明康德内容团队编辑 近期，全球细胞和基因疗法（CGT）领域迎来系列进展。多款CRISPR基因编辑的细胞疗法公布治疗镰刀型细胞贫血病（SCD）或输血依赖性β地中海贫血（TDT）患者的积极结果。驯鹿生物公布其CAR-T产品伊基奥仑赛注射液用于治疗不适合移植的高危新确诊多发性骨髓瘤（MM）患者的1期研究结果，客观缓解率为100%，其中93.8%达到严格意义的完全缓解（sCR）。科济药业公布了其两种CAR-T细胞疗法用于治疗MM的新临床数据，患者的缓解率均超过90%。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。 图片来源：123RF ———✦研发进展✦——— ◇ Vertex Pharmaceuticals公司公布了其CRISPR/Cas9基因编辑疗法Casgevy（exagamglogene autotemcel，exa-cel）在全球临床试验中，用于治疗重度SCD或TDT患者的最新长期数据。这些数据来自在临床试验中超过100名接受了Casgevy治疗的患者（46名SCD患者；56名TDT患者），最长随访时间已超过5年。疗效结果与之前报告的主要和关键次要终点分析一致，该疗法继续显示出具有持久和稳定胎儿血红蛋白（HbF）水平和等位基因编辑的转化性临床益处。患者还报告了在身体、情感、社交/家庭和功能健康以及整体健康状况方面的持续且临床意义重大的改善。此外，患者在骨髓和外周血中BCL11A等位基因的编辑水平随着时间的推移保持稳定，表明长期造血干细胞的成功编辑。 Casgevy是一款自体细胞疗法，它利用CRISPR/Cas9基因编辑系统，在体外对来自患者的造血干细胞进行编辑，使血红细胞生产高水平的胎儿血红蛋白。2023年11月，Casgevy获英国药品和健康产品管理局（MHRA）有条件上市许可，用于治疗12岁及以上SCD与TDT患者，成为全世界首款获批上市的CRISPR基因编辑疗法。美国FDA并于2023年12月与今年1月先后批准该疗法用于治疗SCD与TDT患者。 ◇ Editas Medicine公司公布了25例患者接受EDIT-301治疗的最新安全性和有效性数据。EDIT-301在1/2/3期临床试验RUBY中用于治疗严重SCD（n=18），在1/2期临床试验EdiTHAL中用于治疗TDT（n=7）。试验结果显示，在RUBY试验中，患者在长达22.8个月的随访中未发生血管闭塞事件（VOE），其总血红蛋白（Hb）早期就实现了正常化，平均值在>14 g/dL的正常范围内，HbF水平快速持续改善，远高于>40%的水平。在EdiTHAL试验中，随访时间为4.1-12.8个月，所有患者的Hb和HbF均在早期稳健升高，并且在最后一次随访时保持无输血。 安全性方面，在这两项试验中，EDIT-301均耐受良好，未报告与该治疗相关的严重不良事件。EDIT-301在两项试验的所有患者中继续显示出与白消安清髓性预处理和自体造血干细胞移植一致的安全性特征。此外，EDIT-301输注后，所有患者均显示中性粒细胞和血小板已成功定植。 EDIT-301是一种CRISPR基因编辑的细胞疗法，用于治疗SCD和TDT。EDIT-301由来自患者的CD34+造血干细胞和祖细胞构成，这些细胞在γ珠蛋白基因（HBG1和HBG2）启动子处被具高度特异性、效率性的工程化AsCas12a核酸酶编辑。源自EDIT-301的CD34+细胞产生的红细胞表现出持续增加的胎儿血红蛋白生产，这可能为严重SCD和TDT患者提供一次性、持久的治疗效果。 图片来源：123RF ◇ Ocugen公司今天宣布，其正在开发的用于治疗视网膜色素变性（RP）的候选疗法OCU400的3期临床试验liMeliGhT已完成对首例患者的给药。该3期临床试验以1/2期临床试验的阳性数据为依据。数据表明，接受OCU400治疗眼睛的最佳矫正视力（BCVA）、多亮度移动性测试（MLMT）以及低亮度视力（LLVA）呈积极趋势。89%（16/18）的RP受试者的治疗眼睛在BCVA、LLVA或MLMT评分方面保持稳定或有改善。80%（8/10）携带RHO突变的受试者的MLMT分数与基线相比保持稳定或有提高。78%（14/18）的受试者的治疗眼睛在MLMT评分方面与基线相比保持稳定或有提高。 OCU400是一款基于视网膜核激素受体基因NR2E3的基因疗法。NR2E3基因能够调节视网膜内的多种生理功能，例如感光细胞的发育和维持、新陈代谢、光转导、炎症和细胞生存网络。OCU400通过NR2E3的驱动功能，能够重置被改变的细胞基因网络并建立体内平衡，有望改善遗传性视网膜疾病患者的视网膜健康和功能。新闻稿指出，这是首款进入3期临床开发阶段，无需考虑RP患者携带的基因突变类型，有潜力治疗广泛患者群体的基因疗法。 ◇ Wugen公司公布了其在研CD7靶向、现货型CAR-T疗法WU-CART-007在复发/难治性T细胞急性淋巴细胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/LBL）患者中取得的积极2期研究结果。分析显示，有73%患者达成复合完全缓解率（CRc）的主要终点，总缓解率达91%，患者的中位缓解持续时间（mDOR）为6.2个月（95% CI：1.8，NE）。 WU-CART-007是一种使用健康供体来源的T细胞制造的同种异体、现货型、CD7靶向CAR-T细胞疗法，旨在克服利用CAR-T细胞治疗CD7阳性血液恶性肿瘤的技术挑战。Wugen公司采用CRISPR/Cas9基因编辑技术删除CD7和T细胞受体α恒定区（TRAC），以防止CAR-T细胞的自杀并减轻患者产生移植物抗宿主病（GvHD）的风险。WU-CART-007已获得美国FDA授予的孤儿药资格、快速通道资格、罕见儿科疾病认定和再生医学先进疗法（RMAT）认定，并在欧盟获得PRIME资格。 ◇ Galapagos公司公布了其CD19靶向候选CAR-T细胞疗法GLPG5101治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的1/2期临床试验ATALANTA-1的新数据。该细胞疗法从制备到回输到患者体内的中位时间仅需7天。 截至2023年12月20日的数据，在研究的第一部分，中位随访时间为13.1个月，接受GLPG5101治疗的16例可评估患者的客观缓解率为87.5%（14/16），完全缓解率（CRR）为75%（12/16）。71%的患者在数据截止时保持缓解。在研究的第二部分，中位随访时间为4.2个月，15例可评估患者的客观缓解率和CRR均为93.3%（14/15）。100%的患者在数据截止时保持缓解。合并两部分的研究结果后根据肿瘤类型进行划分，弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的客观缓解率为78%（7/9），CRR为56%（5/9）；滤泡性淋巴瘤（FL）或边缘区淋巴瘤（MZL）患者的客观缓解率和CRR均为94%（16/17）；套细胞淋巴瘤患者的客观缓解率和CRR均为100%（5/5）。 安全性方面，大多数治疗伴发不良事件为1/2级，在研究的第一部分观察到2例3级细胞因子释放综合征（CRS），在研究的第二部分观察到1例3级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。 ◇ Mustang Bio公司公布了其在研、可通过门诊给药的、靶向CD20的自体CAR-T细胞疗法MB-106治疗华氏巨球蛋白血症（WM）的1/2期临床试验最新数据。该试验中的所有十例患者均曾接受过布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的治疗，并且在接受BTKi治疗期间病情持续恶化。患者之前接受过中位9线疗法，只有一例患者在接受MB-106治疗后开始接受额外的抗WM治疗。 总体而言，接受MB-106治疗的患者中有90%（9/10）对治疗产生应答，包括3名患者达完全缓解（CR）、2名达非常好的部分缓解（VGPR）和4名部分缓解（PR）。此外，1例患者的病情稳定。其中一名获得完全缓解的患者已持续缓解31个月，该患者的免疫球蛋白M（IgM）水平在接受MB-106治疗后迅速降至正常范围，此后一直保持正常。安全性方面，9例患者发生了1/2级CRS，一例患者经历了1级ICANS。尽管剂量增加，但并未观察到3级或4级CRS或2、3或4级ICANS。 ◇ 驯鹿生物公布了其全人源靶向BCMA的CAR-T产品伊基奥仑赛注射液用于治疗不适合移植的高危新确诊MM患者的1期研究FUMANBA-2的临床数据。截止至2024年1月25日，共纳入16例具有高危特征的新确诊MM受试者，中位随访时间为7.46个月，中位无进展生存期（PFS）尚未达到，12个月的无进展生存率为84.4%，100%的受试者达到了微小残留病（MRD）阴性，其中71.4%的受试者持续维持MRD阴性超过12个月。客观缓解率为100%，其中93.8%达到sCR。 ◇ 科济药业公布了其两种CAR-T细胞疗法的新临床数据。靶向BCMA的自体CAR-T细胞疗法泽沃基奥仑赛注射液治疗复发性/难治性MM的1/2期研究的2期队列（n=102）初步结果显示，在既往经过至少3线治疗的复发性/难治性MM患者中，泽沃基奥仑赛注射液具有令人信服的疗效和可接受的安全性。截至2023年10月25日，总缓解率为92.2%，其中73例（71.6%）患者达到sCR（n=70）或CR（n=3），20例（19.6%）患者达到VGPR，1例（1.0%）患者达到PR。与该队列的最初结果相比，观察到缓解有加深的趋势。 靶向GPRC5D的自体CAR-T细胞疗法CT071治疗复发/难治性MM患者的首次人体研究结果显示，CT071在无需进行桥接治疗的情况下，在复发/难治性MM患者中具有可控的安全性和令人鼓舞的临床疗效，值得进一步进行临床研究评估。截至2024年2月28日，共有10例患者接受CT071输注。有效性数据显示，总缓解率为90%，包括5例（50%）患者达到sCR、2例（20%）患者达到VGPR，以及2例（20%）患者达到PR。1例（10%）患者在第8周时显示肿瘤持续缩小，血清M蛋白较基线降低84.1%，评估为疾病稳定（SD）。2例曾接受过BCMA/CD19 CAR-T细胞疗法治疗的患者，均达到缓解（1例sCR，1例PR）。9例MRD可评估的患者在第4周均达到MRD阴性，其中包括达到sCR/CR的5例患者。 ———✦融资、合作、M&A✦——— 图片来源：123RF ◇ 近期，莱芒生物宣布完成共5000万元的天使+轮和天使++轮两轮新增融资，目前已累计获得约1.5亿元天使融资和项目资助。此次融资将主要用于其代谢增强型CAR-T细胞治疗药物的IND申报，加速推进针对实体瘤的代谢增强型细胞治疗药物的临床研究。 莱芒生物特有的代谢增强型CD19 CAR-T细胞药物目前已进入临床试验阶段。在一项临床研究中，其所需剂量低至商业化CAR-T剂量的1%的代谢增强型CD19 CAR-T细胞药物让20余例晚期复发难治性ALL/LBL患者全部达到CR。此外，该代谢增强型CD19 CAR-T细胞疗法在儿科患者中的临床试验已于今年3月顺利启动，标志着该疗法的适应症将进一步拓展至儿童复发或难治性CD19阳性B细胞血液系统恶性肿瘤。 莱芒生物由瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）唐力教授团队联合晶泰科技于2021年7月共同创立，并于2022年2月正式运营。本次融资的新股东有富汇创投、云帆科技投资以及私人财务投资者，同时原有老股东天图投资、晶泰科技持续加持。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 参考资料（可上下滑动查看） [1] Vertex Presents Positive Long-Term Data On CASGEVY™ (exagamglogene autotemcel) at the 2024 Annual European Hematology Association (EHA) Congress. Retrieved June 21, 2024 from https://news.vrtx.com/news-releases/news-release-details/vertex-presents-positive-long-term-data-casgevytm-exagamglogene [2] Editas Medicine Announces New Safety And Efficacy Data From The EdiTHAL Trial Of Reni-Cel In 7 Patients With Transfusion-Dependent Beta Thalassemia, Presented At The European Hematology Association (EHA) Annual Congress. Retrieved June 21, 2024 from https://ir.editasmedicine.com/news-releases/news-release-details/editas-medicine-announces-new-safety-and-efficacy-data-edithal [3] Editas Medicine Reports New Safety And Efficacy Data From The RUBY Trial Of Reni-Cel In 18 Patients With Sickle Cell Disease, Presented At The European Hematology Association (EHA) Annual Congress. 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