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EZH2
:表观遗传,枯树逢春
2023-03-24
·
生物谷
核酸药物
siRNA
临床2期
表观遗传学研究使公众意识到,
肿瘤
的发生和进展不止是由基因突变导致。染色体中组蛋白的修饰特征作为表观遗传的重要表现形式,其变化往往能够改变细胞的转录,而基因转录的开与关与否又决定着癌基因和抑癌基因的转录
大家生活中偶尔会发现:即使是生长在同一环境的同卵双胞胎,性格、健康等方面也会存在较大差异,这种现象或可用“表观遗传学”来解释。表观遗传学的概念最早在1942年由研究胚胎发育的英国生物学家沃丁顿(Conrad Waddington)正式提出[1]。
关于“表观遗传及其在细胞命运决定中的作用”一直是学术界争论的热点议题,此前饶毅教授等学术大牛也曾就该命题进行过公开辩论。即便如此,表观遗传异常是导致
肿瘤
发生的重要因素毋庸置疑。
其实,表观遗传学相关理论很早就被运用于药物开发过程。据不完全统计,截止目前全球上市的表观遗传学机制相关的药物有10余款,其中最广为人知的是
DNMT抑制剂阿扎胞苷
DNMT
抑制剂阿扎胞苷、
地西他滨
以及
微芯生物
研发的
HDAC抑制剂西达本胺
HDAC
抑制剂西达本胺。
而
EZH2
虽然是表观遗传学的热门靶点之一,但直到2020年才有作用于该靶标的药物获批上市。近期,
恒瑞医药
的
EZH2
抑制剂SHR2554以近7亿美元总金额Lisence out给海外Biotech的消息,再次加深了公众对表观遗传学研究关注度。
过表达于
前列腺癌
组织
EZH2
(enhancer of zeste homolog)全称为“调味增强子同源物2”,属于PcG蛋白(Polycomb group protein)中关键成员之一, 也是pRC2(Polycomb Repressive Complex 2,多梳抑制复合体2)的核心亚基之一,具有组蛋白甲基化转移酶活性, 在表观遗传修饰过程中扮演重要角色[2]。
前列腺癌
是一种高发的男性
肿瘤
。虽然手术、放化疗被广泛应用于
早期列腺癌
治疗,但是
转移性前列腺癌
仍然基本无法治愈。早在21世纪初,科学家通过基因表达谱分析发现,PcG蛋白中的调味增强子同源物2(
EZH2)
在
激素难治性转移性前列腺癌
中过度表达。
而靶向
EZH2
的小干扰RNA(siRNA)双链分子可以减少前列腺细胞中
EZH2
蛋白的量,并在体外抑制细胞增殖。在前列腺细胞中人为表达
EZH2
可以抑制特定基因转录。科学家推测
EZH2
的失调表达可能参与
前列腺癌
的进展,并将其作为区分
惰性前列腺癌
和
高级别前列腺癌
的生物标记物(biomarker)[2]。
虽然
EZH2
最初是在
前列腺癌
组织中发现,但是随着基础研究的不断推进,科学家后来又发现也在其他多种
肿瘤
中高表达,并逐渐成为抗
肿瘤
药物开发的重要靶点。与正常组织相比,
肿瘤
组织中往往发生
EZH2
表达的上调,且其表达水平与
肿瘤
的恶性程度呈正相关。
尤其是2002年Cao R等人在《Nature Genetics》上发表了一篇题为“Role of histone H3 lysine 27 methylation in Polycomb-group silencing”的文章,描述了
EZH2
作为Polycomb蛋白复合物的一个组成部分,能够在细胞核中对组蛋白H3K27进行甲基化修饰,并通过调节靶基因的表达来影响干细胞分化和发育[3]。研究人员通过筛选化合物库和结构优化,也顺势开发了诸多针对
EZH2
单靶点或多靶点在研药物。
Preview
来源: 生物谷
医药魔方NextPharma数据库显示,全球已经披露的
EZH2
项目接近50款,其中95%以上布局适应证为
肿瘤
。
EZH2
抑制剂接连上市
如果算上
强生
的
阿司咪唑(astemizole)
,截止到目前,全球共有3款
EZH2
抑制剂获批上市。
阿司咪唑
是FDA批准的H1组胺受体拮抗剂,据报道可以通过破坏
EZH2
-EED复合物来抑制
PRC2
驱动的
淋巴瘤
细胞的增殖[4]。
Ipsen
从
Epizyme
公司收购的
Tazverik
(tazemetostat,他泽司他)是FDA批准的首个口服
EZH2
小分子
抑制剂
,分别于2020年1月和2020年6月获FDA加速批准用于治疗
晚期上皮样肉瘤(ES)
患者和某些
复发/难治性滤泡性淋巴瘤(FL)
的患者,也是治疗
ES
患者的首个疗法。根据
Ipsen
公司2022年财报,
Tazverik
年收入1300万欧元。
2021年8月,
和黄医药
斥资超3亿美元向
Epizyme
公司引进了
他泽司他
于大中华区的开发及商业化权利。2022年5月,
他泽司他
的临床急需进口药品申请获批,并率先于海南先行区使用,与FDA批准的适应症一致。另外,
和黄医药
还于2022年8月启动了用于三线以上治疗复发/难治性FL患者的中国II期桥接研究(NCT05467943),预计最快2024年或2025年提交上市申请。
第一三共
研发的
EZH1/2双重抑制剂Ezharmia(Valemetostat,伐美妥司他)
EZH1
/2双重抑制剂Ezharmia(Valemetostat,伐美妥司他)于2022年9月26日获得日本厚生劳动省(MHLW)批准上市,也是全球第一个获得监管批准的EZH1/2双重抑制剂,用于治疗
复发或难治性成人T细胞白血病
/
淋巴瘤 (ATL)
。
国内在研
EZH2
项目
Preview
来源: 生物谷
国内包括
和黄医药
、
恒瑞医药
、
信诺维医药
等公司皆有布局
EZH2
抑制剂项目。
SHR2554
是
恒瑞医药
开发的新型、高效、选择性的口服
EZH2
抑制剂,可以选择性强效抑制野生型和突变型EZH2酶活性。2022年7月,
SHR2554
首个人体安全性、药代动力学、药效学和临床活性的I期临床研究成果正式全文在线发表于国际权威学术期刊《柳叶刀·血液学》[5]。2023年2月,
恒瑞
将
SHR2554
(
EZH2)
EZH2
)项目在除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化独占权利有偿许可给
Treeline
公司,交易总额有望超7亿美元。
HH2853
是一种新型、高效、特异性的EZH1/2双重抑制剂,系统的非临床研究表明,该药物具有优异的体内外抗
肿瘤
活性,在所有测试种属中均有良好的药代动力学性质和优异的安全性,显示出良好的临床应用开发前景。2020年,
HH2853
拟用于治疗
复发性/难治性非霍奇金淋巴瘤
和
晚期实体瘤
患者的临床试验先后在美国、中国开展,目前已进入II期临床阶段。
XNW5004
片是
信诺维
公司自主研发的底物竞争型的、选择性、小分子
EZH2
抑制剂。
信诺维
公司于2021年4月首次获批临床,而后又获批了联合
恩扎卢胺
、
奥拉帕利
、
特瑞普利单抗
,开展治疗既往
醋酸阿比特龙
治疗失败的
转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)
、治疗标准治疗失败的
晚期实体瘤
、标准治疗失败的
晚期实体瘤
的研究。
信诺维
在ASH2022会议披露,
XNW5004
在各个剂量组、各瘤种中均展现出良好抗
肿瘤
疗效,尤其在
滤泡性淋巴瘤
人群中的疗效已远优于同类选择性
EZH2
抑制剂Tazemetostat和
PF-06821497
。同时
XNW5004
具有良好的安全性和耐受性,递增阶段各剂量组无DLT事件发生,安全性和耐受性结果也优于
Tazemetostat
和
PF-06821497
。
结语
表观遗传学研究使公众意识到,
肿瘤
的发生和进展不止是由基因突变导致。染色体中组蛋白的修饰特征作为表观遗传的重要表现形式,其变化往往能够改变细胞的转录,而基因转录的开与关与否又决定着癌基因和抑癌基因的转录调控。
除
EZH2
之外,包括
组蛋白去乙酰化酶(HDAC)
、DNA甲基转移酶(DNMT)、组蛋白结合蛋白BET等表观遗传学中靶点在
癌症
治疗中显示出治疗潜力。历经80余年的表观遗传学研究,是否会为包括
肿瘤
在内的疾病治疗提供更多选择或治愈希望?我们也将持续关注。
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机构
Johnson & Johnson
Treeline Biosciences, Inc.
Ipsen SA
[+7]
适应症
肉瘤
难治性滤泡性淋巴瘤
难治性非霍奇金淋巴瘤
[+10]
靶点
EZH2
DNMT1
HDACs
[+2]
药物
阿扎胞苷
地西他滨
西达本胺
[+13]
标准版
¥
16800
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