A Phase 2, Open-label, Single-Arm Clinical Trial to Investigate the Efficacy and Safety of Oral Tazemetostat for the Treatment of Adult Participants Age 18 and Over With Relapsed/Refractory Follicular Lymphoma Lacking the EZH2 Gain-of-Function (GOF) Mutation

The purpose of this research study is to learn about the effectiveness and safety of the study drug, tazemetostat, in adults with relapsed/refractory follicular lymphoma whose tumours do not have an "EZH2 gain-of-function" genetic mutation. Follicular lymphoma is a blood cancer. It affects white blood cells called lymphocytes. White blood cells normally help to fight infections, but when you have follicular lymphoma, the blood cells can form tumours in your body. 'Relapsed/refractory' follicular lymphoma means the disease has either not improved or is getting worse (progressing) during or after previous treatment.
Tazemetostat already has approval in the United States for the treatment of adult patients with relapsed/refractory follicular lymphoma with or without the "EZH2" mutation who have no satisfactory alternative treatment options.
This study is being conducted to better understand the effectiveness in patients whose tumours do not have an "EZH2 gain-of-function" genetic mutation and who previously received therapies commonly used in the U.S. in your body.
'Relapsed/refractory' follicular lymphoma means the disease has either not improved or is getting worse (progressing) during or after previous treatment.
Tazemetostat already has approval in the United States for the treatment of adult patients with relapsed/refractory follicular lymphoma with or without the "EZH2 gain-of-function" mutation who have no satisfactory alternative treatment options. This study is being conducted to better understand the effectiveness in patients whose tumours do not have an "EZH2" genetic mutation and who previously received therapies commonly used in the U.S.
In this study, all participants will receive the study drug. It will be taken by mouth (orally), as a tablet, twice daily. The sizes and number of tumours according to scan results will be collected as well as results of safety tests (such as physical examinations and laboratory tests).
The study consists of 4 periods:
* Screening period may take up to 4 weeks and require at least 1 visit.
* Treatment period will require 2 visits for each of the first 2 months, followed by 1 visit every month for the remainder of the first 12 months, followed by 1 visit every 3 months (except for women of childbearing potential [WOCBP], who will continue to have a pregnancy testing every month) until unacceptable toxicity, disease progression, or the start of new systemic anticancer therapy, whichever is first.
* Safety follow-up period will last for 1 month after the last dose of tazemetostat, and it will end with 1 visit or telephone call.
* Long-term follow-up period is only for participants who stop taking tazemetostat while their disease continues to respond; this period will last until disease progression, start of new cancer treatment, or death from any cause, whichever is first, and will require a visit every 3 months.
Tazemetostat will be provided to participants who tolerate it for as long as their disease does not progress.
Participants may be transferred to another study or program after about 2 years for continued treatment with tazemetostat or for long-term follow-up. Patients may withdraw consent to participate at any time.

开始日期2025-09-02

申办/合作机构

Epizyme, Inc.

[+1]

NCT06692452

/ Not yet recruiting临床2期IIT

A Phase II Study of Tazemetostat in Combination with CHOP for Previously Untreated T Cell Lymphoma

This research is being done to evaluate tazemetostat in combination with CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone) chemotherapy as a possible treatment for peripheral T-Cell Lymphoma (PTCL).
The name of the study drugs involved in this study are:
* Tazemetostat (a type of inhibitor for Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2))
* Standard of care CHOP therapy:
* Cyclophosphamide (a type of alkylating agent)
* Doxorubicin (a type of anthracycline antibiotic)
* Vincristine (a type of vinca alkaloid)
* Prednisone (a type of corticosteroid)
* Standard of care BEAM conditioning regimen for autologous stem cell transplant:
* Carmustine (a type of alkylating agent)
* Etoposide (a type of Topoisomerase II inhibitor)
* Cytarabine (a type of antineoplastic)
* Melphalan (a type of alkylating agent)

开始日期2025-04-01

申办/合作机构

Dana-Farber Cancer Institute, Inc.

[+1]

NCT06575686

/ Not yet recruiting临床2期IIT

A Phase 2 Study of Epcoritamab Plus Tazemetostat for Treatment of Relapsed/Refractory Follicular Lymphoma

This phase II trial tests the safety, side effects and effectiveness of epcoritamab and tazemetostat in treating patients with grade I-IIIa follicular lymphoma that has come back after a period of improvement (relapsed) or that has not responded to previous treatment (refractory). Epcoritamab is a bispecific monoclonal antibody that binds to two different antigens on the surface of cancer cells that may help the body's immune system attack the cancer and may interfere with the ability of the cancer cells to grow and spread. Tazemetostat, a EZH2 inhibitor, may stop the growth of cancer cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth. Giving epcoritamab and tazemetostat may be safe, tolerable and/or effective in treating patients with relapsed or refractory grade I-IIIa follicular lymphoma.

开始日期2025-02-20

申办/合作机构

City of Hope National Medical Center

[+1]

100 项与氢溴酸他泽司他相关的临床结果

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100 项与氢溴酸他泽司他相关的转化医学

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100 项与氢溴酸他泽司他相关的专利（医药）

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项与氢溴酸他泽司他相关的文献（医药）

2025-01-09·Cancer Immunology Research

Transient EZH2 Suppression by Tazemetostat during In Vitro Expansion Maintains T-Cell Stemness and Improves Adoptive T-Cell Therapy

Article

作者: Dinner, Brandon ; Qin, Ke ; Wang, Wenjian ; Weber, Evan W. ; Zak, Jaroslav ; Shi, Yujie ; Hou, Yingqin ; Wu, Peng ; Pratumchai, Isaraphorn ; Teijaro, John R.

AbstractThe histone methyltransferase enhancer of zeste homolog 2 (EZH2) plays important roles in T-cell differentiation, proliferation, and function. Previous studies have demonstrated that genetic deletion of EZH2 in CD8+ or total T cells impairs their antiviral and antitumor activities, cytokine production, and ability to expand upon rechallenge. Contrary to the detrimental role of deleting T cell–intrinsic EZH2, in this study, we demonstrated that transient inhibition of EZH2 in T cells prior to the phenotypic onset of exhaustion with a clinically approved inhibitor, tazemetostat (Taz), delayed their dysfunctional progression and preserved T-cell stemness and polyfunctionality but had no negative impact on cell proliferation. Taz-induced T-cell epigenetic reprogramming increased the expression of the self-renewal T-cell transcription factor TCF1 by reducing H3K27 methylation at its promoter preferentially in rapidly dividing T cells. In a murine melanoma model, T cells depleted of EZH2 induced poor tumor control, whereas adoptively transferred T cells pretreated with Taz exhibited superior antitumor immunity, especially when used in combination with anti–PD-1 blockade. Collectively, these data highlight the potential of transient epigenetic reprogramming by EZH2 inhibition to enhance adoptive T-cell immunotherapy.

2024-12-31·Journal of Medical Economics

Cost-effectiveness analysis of mosunetuzumab for treatment of relapsed or refractory follicular lymphoma after two or more lines of systemic therapy in the United States

Article

作者: Sanchez Alvarez, Javier ; Parisé, Hélène ; Zuk, Eric ; Matasar, Matthew ; Kim, Eunice ; Shapouri, Sheila ; Di Maio, Danilo ; Lin, Shih-Wen

AIMSMosunetuzumab has received accelerated approval by the US Food and Drug Administration for adult patients with relapsed or refractory (R/R) follicular lymphoma (FL) after two or more lines of systemic therapy. We evaluated the cost-effectiveness of mosunetuzumab for the treatment of R/R FL from a US private payer perspective.MATERIALS AND METHODSA partitioned survival model simulated lifetime costs and outcomes of mosunetuzumab against seven comparators: axicabtagene ciloleucel (axi-cel), tisagenlecleucel (tisa-cel), tazemetostat (taz, EZH2 wild-type only), rituximab plus lenalidomide (R-Len) or bendamustine (R-Benda), obinutuzumab plus bendamustine (O-Benda), and a retrospective real-world cohort (RW) based on current patterns of care derived from US electronic health records (Flatiron Health). Efficacy data for mosunetuzumab were from the pivotal Phase II GO29781 trial (NCT02500407). Relative treatment efficacy was estimated from indirect treatment comparisons (ITCs). Costs included were related to treatment, adverse events, routine care, and terminal care. Except for drug costs (March 2023), all costs were inflated to 2022 US dollars. Costs and quality-adjusted life-years (QALYs) were used to calculate incremental cost-effectiveness ratios (ICERs). Net monetary benefit (NMB) was calculated using a willingness-to-pay (WTP) threshold of $150,000/QALY.RESULTSMosunetuzumab dominated taz, tisa-cel, and axi-cel with greater QALYs and lower costs. Mosunetuzumab was projected to be cost-effective against R-Benda, O-Benda, and RW with ICERs of $78,607, $42,731, and $21,434, respectively. Mosunetuzumab incurred lower costs but lower QALYs vs. R-Len. NMBs showed that mosunetuzumab was cost-effective against comparators except R-Len.LIMITATIONSWithout head-to-head comparative data, the model had to rely on ITCs, some of which were affected by residual bias. Model inputs were obtained from multiple sources. Extensive sensitivity analyses assessed the importance of these uncertainties.CONCLUSIONMosunetuzumab is estimated to be cost-effective compared with approved regimens except R-Len for the treatment of adults with R/R FL.

2024-12-01·Bioorganic Chemistry

Discovery of epigenetic modulators targeting HDACs and EZH2 simultaneously for the treatment of hematological malignancies

Article

作者: Hu, Xi ; Tian, Sijia ; Chai, Qipeng ; Li, Jintao ; Zhang, Yingjie ; Liu, Fabao ; Yang, Maoshuo ; You, Xiaona ; Zhang, Jinwei ; Li, Mengzhe ; Xue, Xintong ; Liu, Qian

Epigenetic-targeted therapy has been applied in the treatment of several types of cancer. Herein, based on the synergistic antitumor effects of co-targeting HDACs and EZH2 in some hematological malignancies, a novel series of tazemetostat-based HDACs/EZH2 dual inhibitors were rationally designed, synthesized, and biologically evaluated. Satisfyingly, compounds 22a and 22b were identified as potent HDACs/EZH2 dual inhibitors with robust antiproliferative activities against one diffuse large-cell B cell lymphomas (DLBCL) cell line harboring EZH2 mutation and multiple acute myeloid leukemia (AML) cell lines. Notably, after a short-term treatment in the EZH2 mutant DLBCL cell line (SU-DHL-6), 22a and 22b displayed much stronger antiproliferative activities than the approved EZH2 inhibitor tazemetostat, while after a long-term treatment in SU-DHL-6 cells, 22a and 22b displayed comparable or even superior antiproliferative activities to the approved HDACs inhibitor SAHA. In AML cells, compounds 22a and 22b displayed much more potent antiproliferative activities than tazemetostat, as well as distinctive differentiation-inducing abilities and superior apoptosis-inducing abilities relative to tazemetostat and SAHA. Moreover, the synergistic anti-AML effects of HDACs/EZH2 dual inhibitors combined with various anti-AML drugs were demonstrated.

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项与氢溴酸他泽司他相关的新闻（医药）

2025-01-20

·医学新视点

预见未来 | 2025年有望在中国加速获批上市的30款新药

▎药明康德内容团队报道 2025年已经到来，医药行业锐意创新的脚步始终不停。2025年1月已有治疗高胆固醇血症及混合型血脂异常的注射用瑞卡西单抗、2型糖尿病的普卢格列汀片及肺癌的利厄替尼片等多款新药获批。今年还有哪些创新疗法有望在中国获批上市、造福病患呢？本文将结合中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网优先审评公示信息，分享30款有望于2025年在中国获批的新药*，仅供读者参阅。（*注：本文仅分享部分已经在中国申报上市，且被CDE正式纳入优先审评的新药；统计范围为2023.1.1~2024.12.31；新药*仅统计注册分类为1类、3.1类、5.1类的新药，不含疫苗类产品；本文按CDE优先审评公示日期先后排序）图片来源：123RF 必贝特医药：注射用双利司他作用机制：PI3K/HDAC小分子双靶点抑制剂适应证：弥漫性大B细胞淋巴瘤双利司他是一款具有全新化学结构的PI3K/HDAC小分子双靶点抑制剂，该产品在抑制肿瘤信使通路核心靶点PI3K的同时可抑制表观遗传修饰靶点HDAC，产生协同抗肿瘤作用。2023年7月，注射用双利司他的新药上市申请获CDE纳入优先审评，用于既往接受过至少两种系统治疗的复发或难治弥漫性大B细胞淋巴瘤（r/r DLBCL）成人患者。百济神州：注射用泽尼达妥单抗作用机制：HER2双抗适应证：胆道癌泽尼达妥单抗（zanidatamab，ZW25）是一种HER2靶向双特异性抗体，可以同时结合两个非重叠的HER2表位。百济神州在2018年与Zymeworks公司达成一项高达约4.3亿美元的授权合作，获得这款产品在亚洲（日本除外）、澳大利亚和新西兰的独家授权。2023年11月，CDE公示百济神州申报的注射用泽尼达妥单抗纳入优先审评，用于既往接受过全身治疗的HER2高表达的不可切除局部晚期或转移性胆道癌患者。海思科：安瑞克芬作用机制：KOR选择性激动剂适应证：腹部手术术后镇痛、慢性肾脏疾病相关性瘙痒安瑞克芬（HSK21542注射液）是海思科研发的强效外周kappa阿片受体（KOR）选择性激动剂，该产品的腹部手术术后镇痛的上市申请此前已经于2023年10月获CDE受理。2024年6月，该产品的第二项上市申请被CDE纳入优先审评，针对适应证为治疗慢性肾脏疾病相关性瘙痒。泰诺麦博：斯泰度塔单抗作用机制：抗破伤风毒素单抗适应证：成人破伤风紧急预防斯泰度塔单抗（TNM002）注射液是泰诺麦博开发的重组抗破伤风毒素天然全人源单抗药物。该产品具有较高的中和破伤风毒素的能力。该产品通过肌肉注射给药，用于破伤风的预防治疗，无需额外皮试。2023年12月，该产品的上市申请被CDE纳入优先审评，拟用于成人破伤风紧急预防。和黄医药：醋酸索乐匹尼布片作用机制：Syk抑制剂适应证：原发慢性免疫性血小板减少症索乐匹尼布是一种新型、高选择性的口服脾酪氨酸激酶（Syk）抑制剂，每日一次口服用药，拟用于治疗血液恶性肿瘤和自身免疫性疾病。2023年12月，和黄医药申报的醋酸索乐匹尼布片拟纳入优先审评，拟定适应证为：既往接受过一线标准治疗（糖皮质激素、免疫球蛋白）无效或复发的成人原发慢性免疫性血小板减少症（ITP）。恒润达生：润达基奥仑赛注射液作用机制：靶向CD19的CAR-T疗法适应证：弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤润达基奥仑赛注射液（拟定）是恒润达生研发的一款靶向CD19的CAR-T疗法。2023年12月，该产品的上市申请获得CDE受理。该产品此前已经被CDE纳入优先审评，拟用于治疗复发/难治性CD19阳性的弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤。辉瑞（Pfizer）：elranatamab注射液作用机制：BCMA×CD3双抗适应证：多发性骨髓瘤 Elranatamab是辉瑞公司研发的一款皮下注射BCMA×CD3双特异性抗体，其一端与骨髓瘤细胞上的BCMA相结合，另一端与T细胞表面的CD3受体结合，使它们结合在一起并激活T细胞杀死骨髓瘤细胞。2024年1月，elranatamab注射液上市申请被CDE纳入优先审评，用于治疗既往接受过至少三种治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤（MM）成人患者。强生（Johnson & Johnson）：塔奎妥单抗作用机制：GPRC5D×CD3双抗适应证：多发性骨髓瘤塔奎妥单抗（talquetamab）是强生公司研发的一款皮下注射双特异性抗体，靶向GPRC5D和CD3。2024年2月，该产品的上市申请被CDE纳入优先审评，单药治疗既往接受过至少三种治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。锐康迪医药：注射用双羟萘酸帕瑞肽微球作用机制：第二代生长抑素类似物适应证：肢端肥大症双羟萘酸帕瑞肽微球是一款长效帕瑞肽产品（pasireotide pamoate），为第二代生长抑素类似物（SRL）。该产品已经获美国FDA批准治疗成人肢端肥大症患者。2024年3月，Recordati集团中国全资子公司锐康迪医药申报的注射用双羟萘酸帕瑞肽微球上市申请被CDE纳入优先审评，拟用于治疗无法手术或手术后未治愈和通过另一种生长抑素类似物治疗控制不佳的成人肢端肥大症患者。罗氏（Roche）：伊那利塞片作用机制：PI3Kα抑制剂适应证：乳腺癌伊那利塞（inavolisib，GDC-0077）是一种具有双重作用机制的口服疗法，具有高度的体外PI3Kα抑制效力和选择性，且能够特异性触发PI3Kα蛋白突变体的分解。2024年4月，该产品的上市申请被CDE纳入优先审评，拟与CDK4/6抑制剂哌柏西利和内分泌疗法联合用药，用于治疗PIK3CA突变、HR阳性/HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。赛诺菲（Sanofi）：fitusiran注射液作用机制：小干扰RNA疗法适应证：血友病A或B Fitusiran注射液是一款针对血友病开发的小干扰RNA疗法，旨在作为体内产生/未产生凝血因子抑制物的血友病A或血友病B患者的预防性治疗。该产品采用皮下注射，有望为所有类型血友病患者提供预防性治疗。2024年5月，该产品的上市申请被CDE受理。此前该产品已经被CDE纳入优先审评，作为常规预防性治疗，用于有或没有抑制性抗体的血友病A或B（先天凝血因子VIII或IX功能缺陷）的成人患者和≥12岁青少年患者，以预防或减少出血的发生频率。加科思：戈来雷塞片作用机制：KRASG12C抑制剂适应证：非小细胞肺癌戈来雷塞（glecirasib，JAB-21822）是加科思自主研发的KRASG12C抑制剂。2024年5月，该产品的上市申请被CDE纳入优先审评，适用于既往接受过至少一线系统性治疗的KRASG12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。值得一提的是，加科思已经与艾力斯就戈来雷塞及SHP2变构抑制剂JAB-3312在中国大陆、中国台湾、中国香港及中国澳门地区的研发、生产及商业化订立独家对外许可协议。加科思保留戈来雷塞及JAB-3312在该地区以外的所有权利。和美药业：莫米司特片作用机制：PDE4抑制剂适应证：斑块状银屑病莫米司特（Hemay005）是和美药业自主研发的一款小分子PDE4抑制剂。2024年5月，该产品的上市申请被CDE纳入优先审评，针对适应证为中度至重度斑块状银屑病。复星医药：复迈替尼作用机制：MEK1/2选择性抑制剂适应证：成人树突状细胞和组织细胞肿瘤、儿童1型神经纤维瘤病（NF1）相关的丛状神经纤维瘤（PN）复迈替尼（FCN-159）是复星医药自主研发的新型小分子化学药物，为一款MEK1/2选择性抑制剂。2024年4月和5月，该产品的两项适应证的上市申请先后被CDE纳入优先审评，分别用于治疗成人树突状细胞和组织细胞肿瘤，以及治疗2岁及2岁以上儿童1型神经纤维瘤病（NF1）相关的丛状神经纤维瘤（PN）。诺诚健华、Incyte公司：坦昔妥单抗作用机制：靶向CD19的单抗适应证：弥漫性大B细胞淋巴瘤坦昔妥单抗是一款靶向CD19的Fc结构域优化的人源化单克隆抗体。诺诚健华和Incyte公司达成合作，获得坦昔妥单抗在中国大陆、中国台湾、中国香港及中国澳门地区的血液瘤和实体瘤开发和独家商业化权益。2024年6月，坦昔妥单抗的上市申请被CDE纳入优先审评，针对适应证为联合来那度胺用于治疗复发或难治性且不适合自体干细胞移植（ASCT）的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者。和黄医药、益普生：他泽司他作用机制：EZH2甲基转移酶抑制剂适应证：滤泡性淋巴瘤他泽司他是由益普生（Ipsen）旗下公司Epizyme开发的EZH2甲基转移酶抑制剂，和黄医药负责在中国大陆、中国香港、中国澳门和中国台湾地区进行他泽司他的研究、开发、生产以及商业化。2024年6月，该产品的上市申请被CDE纳入优先审评，拟定适应证为EZH2突变阳性且既往接受过至少两种系统性治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。精准生物：普基仑赛注射液作用机制：CAR-T细胞治疗药物适应证：B细胞急性淋巴细胞白血病普基仑赛（pCAR-19B细胞自体回输制剂）由精准生物自主研发，是针对CD19阳性B细胞起源的恶性血液系统疾病而开发的CAR-T细胞免疫治疗产品。2024年8月，普基仑赛注射液的新药上市申请被CDE纳入优先审评，用于治疗3～21岁CD19阳性的复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病患者。信念医药：BBM-H901注射液作用机制：AAV基因治疗药物适应证：血友病B BBM-H901是信念医药研发和生产的重组腺相关病毒（AAV）基因治疗药物。该产品以静脉给药的方式将人凝血因子Ⅸ（FIX）基因导入血友病B患者体内持续表达，提高并长期维持患者的凝血因子水平，用于预防血友病B成年患者出血。2024年7月，该产品的上市申请被CDE纳入优先审评，拟用于治疗血友病B成年患者。该产品未来将由武田（Takeda）中国负责在中国内地、中国香港和中国澳门地区的商业化推广工作。瑞迪奥医药：锝[99mTc]肼基烟酰胺聚乙二醇双环RGD肽注射液作用机制：放射性核素偶联药物适应证：未披露瑞迪奥医药致力于放射性药物研发。2024年8月，该公司申报的锝[99mTc]肼基烟酰胺聚乙二醇双环RGD肽注射液（简称99mTc-3PRGD2）和注射用甲苯磺酸钠烟酰胺腙聚乙二醇双环RGD肽被CDE纳入优先审评，暂无适应证信息披露。公开资料显示，简称99mTc-3PRGD2是一款由瑞迪奥医药研发的放射性核素偶联药物（RDC），该产品已经完成在在健康志愿者体内的药代动力学和安全性的1期临床研究，以及一项用于肺部肿瘤淋巴结转移诊断的有效性和安全性的自身对照临床研究。赛诺菲：替利珠单抗注射液作用机制：CD3单抗药物适应证：1型糖尿病替利珠单抗（teplizumab）是一款CD3单抗药物，它能从病因上实现对胰岛β细胞的保护，进而延缓1型糖尿病发病。该药于2022年11月在美国获批，用于延缓成人和8岁及以上儿童1型糖尿病患者从2期进展为3期。2024年8月，赛诺菲申报的替利珠单抗注射液上市申请被CDE纳入优先审评，用于成人和8岁及以上儿童1型糖尿病2期患者，以延缓3期1型糖尿病发病。禾元生物：植物源重组人血清白蛋白注射液作用机制：重组人血清白蛋白适应证：低白蛋白血症 2024年8月，禾元生物申报的1类新药植物源重组人血清白蛋白注射液被CDE纳入优先审评，拟定适应证为低白蛋白血症。恒瑞医药：瑞康曲妥珠单抗作用机制：靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）适应证：非小细胞肺癌瑞康曲妥珠单抗是恒瑞医药自主研发的以HER2为靶点的ADC，由抗HER2抗体曲妥珠单抗、可裂解连接子及拓扑异构酶I抑制剂有效载荷SHR169265组合而成。2024年9月，该产品的上市申请被CDE纳入优先审评，适应证为：用于既往接受过至少一种系统治疗的局部晚期或转移性HER2突变成人非小细胞肺癌患者的治疗。乐普生物：注射用维贝柯妥塔单抗作用机制：靶向EGFR的ADC 适应证：鼻咽癌维贝柯妥塔单抗是乐普生物研发的靶向EGFR的ADC，由EGFR靶向单抗与强效的微管抑制剂MMAE分子通过vc链接体偶联而成。2024年9月，该产品的上市申请被CDE纳入优先审评，适用于既往经至少二线系统化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者。箕星药业、Cytokinetics公司：aficamten片作用机制：心肌肌球蛋白抑制剂适应证：肥厚型心肌病 Aficamten是Cytokinetics公司开发的新一代心肌肌球蛋白抑制剂，箕星药业与Cytokinetics公司达成合作在中国大陆、中国台湾、中国香港及中国澳门地区开发该药。2024年9月，该产品被CDE纳入优先审评，拟用于治疗症状性梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）。这款创新疗法曾被行业媒体Evaluate列为值得关注的十大潜在重磅疗法之一。诺华（Novartis）：镥[177Lu] 特昔维匹肽注射液作用机制：靶向PSMA的放射性配体疗法适应证：前列腺癌镥[177Lu] 特昔维匹肽注射液是诺华研发的PSMA靶向放射性配体疗法Pluvicto，此前已获美国FDA批准治疗前列腺癌患者。该产品的上市申请已经获得CDE受理，并被纳入优先审评，适用于治疗前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC) 、已接受雄激素受体通路抑制和紫杉类化疗的成年患者。同时，诺华申报的放射性药物镓[68Ga]戈泽肽注射液配制用药盒上市申请也同步获得受理，并被纳入优先审评，该产品经68Ga放射性标记后可作为放射性诊断试剂使用，适用于通过正电子发射断层扫描（PET）在前列腺癌成年患者中识别PSMA阳性病灶。北海康成：注射用维拉苷酶β 作用机制：酶替代疗法适应证：I型和III型戈谢病维拉苷酶β是北海康成针对戈谢病开发的重组人源脑苷脂酶替代疗法（ERT），它通过静脉输注特异性地补充戈谢病患者体内溶酶体中缺乏的葡萄糖脑苷脂酶，旨在长期治疗I型和III型戈谢病的成人和儿童患者。2024年9月，该产品的上市申请被CDE纳入优先审评，适用于确诊为戈谢病I型（GD1）和Ⅲ型（GD3）患者的长期酶替代治疗（ERT）。恒瑞医药：SHR2554片作用机制：EZH2抑制剂适应证：外周T细胞淋巴瘤 SHR2554是一款组蛋白甲基转移酶EZH2抑制剂。2024年10月，该产品的上市申请被CDE纳入优先审评，拟用于既往接受过至少1线系统性治疗的复发或难治外周T细胞淋巴瘤。此外，2023年，恒瑞医药与Treeline公司达成一项超7亿美元的合作协议，后者获得SHR2554除中国大陆、中国台湾、中国香港及中国澳门地区以外的全球范围内开发、生产和商业化的独占权利。亚盛医药：力胜克拉片作用机制：Bcl-2选择性抑制剂适应证：CLL/SLL 力胜克拉（lisaftoclax，APG-2575）是亚盛医药自主研发的新型口服Bcl-2选择性抑制剂，通过选择性抑制Bcl-2蛋白，恢复癌细胞的正常凋亡过程，从而达到治疗肿瘤的目的。2024年11月，该产品的上市申请被CDE受理并纳入优先审评，拟用于治疗难治或复发性慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）。诺华：盐酸阿曲生坦片作用机制：内皮素A受体拮抗剂适应证：IgA肾病阿曲生坦（atrasentan）是一款在研口服内皮素A受体（ERA）拮抗剂。ETA受体的激活导致蛋白尿升高，这与IgAN患者的肾脏损伤、纤维化和肾功能丧失有关。2024年11月，该产品的上市申请被CDE受理并纳入优先审评，适用于降低有疾病进展风险的原发性免疫球蛋白A肾病（IgAN）成人患者的蛋白尿。葛兰素史克（GSK）：注射用玛贝兰妥单抗作用机制：靶向BCMA的ADC 适应证：多发性骨髓瘤玛贝兰妥单抗（belantamab mafodotin）是GSK在研的一款靶向BCMA的ADC，由人源化抗BCMA单克隆抗体和细胞毒性药物澳瑞他汀F（auristatin F）通过不可切割的连接子偶联而成。2024年12月，该产品的上市申请被CDE纳入优先审评，针对适应证为与硼替佐米和地塞米松联合，用于治疗既往接受过至少一种治疗的多发性骨髓瘤成年患者。除了上述药物，还有许多其它新药也有望于2025年在中国获批，限于篇幅，本文不再一一介绍。希望这些新药早日来到患者身边，尽快造福患者！推荐阅读疾病控制率超85%！新药治疗肺癌迎来新进展，针对“难以成药”靶点无进展生存期近乎翻倍！NEJM：新药有望延缓乳腺癌患者病情进展口服用药，降脂近86%！JAMA：新药有望使800多万患者获益长效降糖又减重！NEJM：新药让约90%患者血糖逆转为正常参考资料： [1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. [2]各公司官网及公开资料本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。分享，点赞，在看，传递医学新知

优先审批上市批准疫苗抗体药物偶联物申请上市

2025-01-18

·行舟Drug

药物临床试验的设计创新和技术创新

点击上方的行舟Drug ▲ 添加关注药物临床试验的设计创新和技术创新来源《复旦学报(医学版)》2025年作者熊海燕，罗剑锋，王伟炳复旦大学公共卫生学院流行病学教研室-公共卫生安全教育部重点实验室；复旦大学公共卫生学院生物统计学教研室摘要药物临床试验是评估药物有效性和安全性的关键实验流行病学研究方法。本文介绍了药物临床试验设计创新的类型和设计思路，为相关研究提供方法学参考。适应性设计是一类复杂创新型临床试验设计方法，依据适应性的目的可以分为：成组序贯设计，样本量重估计，无缝试验，富集设计、主方案设计（篮式试验、伞式试验、平台试验等）。适应性设计具备更大的调整灵活性，在一定程度上克服了常规临床试验的缺点，进而提高研究结果的有效性和论证强度。药物临床试验的设计创新与重塑将为实现精准医学目标提供更有力的循证证据。关键词药物临床试验；适应性设计；主方案设计；人工智能 _ 正文 _ 临床试验是临床研究中最重要的步骤之一，通常用来评价疾病治疗措施、干预措施的效果，其发展史可追溯到1747年James Lind的坏血病研究，并已成为医学领域证据生成的金标准。常规临床试验设计遵循的基本原则是随机、对照、盲法、重复，常见类型有平行设计、交叉设计、序贯设计、析因设计。理想情况下，治疗药物或干预措施须通过设计精良的随机对照试验测试方能进入下一步应用。但传统的临床试验设计具有局限性，包括设计和实施复杂、外推性受限、效率低下、盲法不易实现等[1]。随着科学研究的发展，基因组学、蛋白质组学、代谢组学、病毒学以及大数据科学、计算生物学和人工智能的技术进步，人类对基础性疾病的病理生理学过程有了更好的理解。但是，医学领域里从实验室到床边的转化速度仍然落后，传统的临床研究已经无法满足新型药物和治疗技术研发的新需求：高效率、高质量的证据[2]。随着恶性肿瘤患病率的增加，抗肿瘤药物成为全球新药研发的热点，肿瘤药物临床试验方案设计较为复杂，传统设计在显著增加成本的情况下，并未提高试验效率及成功率。同时，肿瘤治疗已经从过去相对单一粗放式的放化疗，逐步向基于生物标志物的靶向治疗和免疫治疗共发展[3]。基因组学（用于识别分子改变）的进步、治疗方法的发现和快速临床转化，肿瘤学领域比任何其他领域都更能引领这些技术进步，走向精准肿瘤学时代。因此，药物临床试验方案设计创新具备急迫性和可行性，能更好地解决临床研究设计的困境，并为加快药物研发提供了新的机会[4-5]。本文主要介绍药物临床试验设计创新的类型和设计思路，为相关研究提供方法学参考。增加试验灵活性的设计主要是适应性设计（adaptive design）中的成组序贯设计、样本量重估计、无缝试验、富集设计。适应性设计是按照预先设定的研究计划，在期中分析时使用试验期间累积的数据对试验做出相应修改的临床试验设计。适应性设计的核心在于适应性地选择设计参数或设计元素，这种选择取决于研究目标、研究设计和分析方法。与经典设计相比，适应设计允许方案设计者在方案中预设可调的元素（样本、对照组等），根据试验中获取的数据（包括研究自身的数据和外部数据）作为新信息来确定这些可调元素在本试验中的最终值。近年来，国内外药品评审和监管政策[6-9]的支持引导及方法学的不断成熟，使得适应性设计在临床研究中越来越被认可和应用，其实施也取得了实质性进展，从而大大改善了随机对照试验的灵活性。常规临床试验设计依据的前期探索性研究结果往往数据有限，且可能存在偏差，而适应性设计允许通过研究过程中获取的各类信息，对后续试验进行调整，尽可能使受试者最大程度获益，缩短了研发的流程，最终提高临床试验的效率和成功率[10-13]。依据适应性的目的分类，常用的适应性设计包括：成组序贯设计、样本量重估计、无缝试验、富集设计、主方案设计等。成组序贯设计成组序贯设计（group sequential design）是每间隔一定的时间或一定比例的样本量后，对已完成试验的所有受试者进行期中分析，依据每一次期中分析的结果做出后续试验决策，以判断试验是否可以提前得到有效或无效结论[14-15]。成组序贯设计将多次假设检验的思想纳入到试验设计中，研究可在期中分析时根据事先设定的规则提前得出结论，提高效率且更符合伦理。一项关于急性脑出血降压治疗的国际多中心、随机、开放标签的Ⅲ期临床试验，运用成组序贯设计，最终在完成第3次期中分析后因检验效能低于预设值而决定停止试验[16]。样本量重估计样本量重估计（sample size re estimation）是指预先设定，利用累积的试验数据重新计算样本量，增强研究效力，以保证最终的统计检验能达到预先设定的目标或修改后的目标。样本量重估计的设计目的是为了解决初始样本量计算基于历史或参考数据，各种因信息不够充分而导致的样本量估算不够准确的问题。比如一项关于乳腺癌无病生存期的随访研究，运用样本量重估计方法后，发现其在估计对照组失败概率方面具有很好的效用[17]。无缝试验无缝试验（seamless trial）是指将两个试验无缝连接，在前期试验结束时做适应性剂量选择，并将所选剂量用于后期试验。相比常规独立的探索性和确证性研究，适应性无缝剂量选择可缩短试验间隔、减少总样本量、提高试验效率。如Uozumi等[18]的研究模拟了无缝Ⅰ/Ⅱ期设计，在期中分析时用药效学评价疗效，实现了更有效的设计，节约了时间、成本及样本量。在肿瘤临床研究中，无缝Ⅱ/Ⅲ期设计是一种可行且合适的方法，根据研究终点具有不同的设计子类别。富集设计富集设计（enrichment design）是指通过分析期中结果，依据预先设定的标准对试验人群亚组进行适应性调整，以确定试验后续阶段的目标人群，试验的最终分析目标可能是全人群、仅亚群，或者包括全人群和亚群，因此可以相对兼顾扩大至全人群以及亚组取得阳性结果的机会[19]。在新药临床试验中，对一种新的药物所适用人群往往缺乏足够的了解，某些药物可能对部分亚组人群有效，若入组全人群，则会导致治疗效应被稀释，进而试验失败，同时也会将大量的受试者暴露在无效的药物中。适应性富集设计在一定程度上克服了上述的问题。富集的方式分为两种：预后型富集和预测型富集。前者入选更有可能观察到终点事件或疾病进展的高风险人群，增加试验的绝对效应，而非相对效应；后者根据疾病特征选择对试验药物最可能有应答的受试者，以提高试验效率。应用富集设计加速了Tazemetostat成为FDA批准的第一个甲基转移酶抑制剂[20]。此外，在临床试验中融入贝叶斯适应性设计，已被肿瘤学领域和医疗器械领域广泛接受。贝叶斯方法可以解决临床试验领域一些频率统计难以解决的问题，贝叶斯适应性设计试验的主要优点是适应性和灵活性，以及能够为治疗评估提供更全面的、基于概率的推理平台。文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。增加试验效率的设计发达国家和我国的一系列创新监管方法的革新正在使新药研发现代化，也大大提升了研究的效率。具有主方案（master protocols）的临床试验设计是加速肿瘤药和生物药研发的一种现代化方法，也是适应性设计的一种形式，但其在提高试验灵活性的同时，更能提高研究的效率。主方案是指一个整体临床试验方案含有多个子方案：篮式试验（basket trial）、伞式试验（umbrella trial）、平台试验（platform trial）。主方案设计是精准医学背景下率先在肿瘤领域开展的一种高效的临床试验创新设计策略，旨在较短时间内获取高质量证据以回答更多临床问题，使药物的临床评估速度和研发速度更加符合临床需求[2]。篮式试验篮式试验常用于同时检验一种药物对于多种具有相同基因突变疾病的临床效果，超越组织学的限制，可对多种疾病类型进行靶向治疗评估，其本质是一种药物对应不同的疾病或疾病亚型。篮式试验因无法选择一个共同的对照组，通常为单臂自身对照研究[21]。在肿瘤学领域的研究中，篮式设计的优点是使得某些非常罕见的肿瘤因为带有相同的基因突变类型而得到了治疗的机会，并已经在特定生物标志物驱动的人群中获得了几种药物的应用批准[22-26]。伞式试验与篮式试验相反，伞式试验是针对一种疾病，可同时检验多种药物临床效果的设计。多项干预措施以“伞”的形式，集合了涉及某一疾病及其不同亚型的多项子研究，这种设计可以用于Ⅱ期探索性试验和Ⅲ期确证性试验。在肿瘤学领域的研究中，伞式试验通常是在检测特定的生物标志物之前对受试者进行筛选纳入，然后再根据生物标志物的不同分入不同的亚组，开展不同的治疗。BATTLE试验采用适应性分配，将受试者分为厄洛替尼、凡德他尼、厄洛替尼加贝沙罗汀或索拉非尼组，通过“实时”活组织检查并验证其可行性，推动了制定个性化肺癌治疗方案的实质性进展[27]（图1）。平台试验平台试验则同时检验多种药物对于多种疾病（或某一疾病不同亚型）的临床效果，用于评估多种治疗方法或治疗方法间不同组合的研究。其设计目的是在相同的主方案研究背景下，提供开放性的研究平台，支持多种治疗药物或方案根据一定的决策算法进入或退出平台，原则上允许平台试验永久进行。对于患者，可依据疾病特征获得精准治疗、获得更大的入组机会，同时共用对照组的设置也可提高试验效率。平台研究已应用于I SPY2试验和基于血浆的晚期乳腺癌分子谱分析告知治疗选择等研究[28-30]。新技术用于临床试验的创新未来临床试验的成功需要结合科学发展的新成果、新模式，如人工智能临床试验研究的融合、数字化终点等，对所有可用数据进行深度挖掘与整合，从根本上改变试验的设计、实施、监测、调整、报告和管理方式，向更加以患者为中心和直观的证据生成系统转变。方法学的进步和基于人工智能的整合数据分析将为实现下一代“深度”循证医学和个性化医疗的目标提供深刻的证据[31-34]。人工智能驱动的技术有可能改变临床试验过程的每个阶段。如人工智能技术在收集、组织和分析临床试验产生的越来越多的数据（包括失败的数据）方面具有无与伦比的潜力，可以提取有意义的信息模式来帮助设计。人工智能算法可以通过自动化数据捕获、数字化标准临床评估以及跨系统共享数据来帮助监测和管理患者。它与可穿戴技术相结合，可以实现对患者的持续监测和对治疗安全性和有效性的实时洞察，同时预测退出风险，从而提高参与度和保留率。试验会产生大量的运营数据，但功能数据孤岛和不同的系统可能会阻碍技术平台全面了解其在多个全球站点的临床试验组合。在开放数据标准支持的共享分析平台上整合所有数据（无论来源如何），可以促进协作和集成，并提供跨重要指标的见解。然而，人工智能在实际临床试验过程中的应用仍处于早期阶段。与其他医疗保健领域相比，在临床试验的许多方面，目前对数字化的需求先于对人工智能的需求（图2）。临床试验的适应性设计具备灵活可调性，更能满足目前药物研发的多样性和复杂性需求。精准医学的本质是探索人体内药物、靶点与疾病之间未知的关系。针对某种疾病的分子亚型指导治疗是伞式试验设计的生物学逻辑。探索某个靶点对身体其他部位疾病的治疗潜力，是篮式试验设计的底层逻辑。开放性的动态理念是平台试验设计的核心。除了以上提到的单个适应性设计，多重适应性设计也是目前药物临床试验的趋势，也即在一项研究中运用多个适应性设计类型，通过方法的组合更好地实现研究目标。总之，适应性设计将为医药发展提供更好的循证研究证据。临床试验新设计有效性的考量适应性设计在解决更多更复杂的临床问题与需求时，也可能在实际操作过程中引发一些难点和问题：随机分配组间不均衡、统计分析难度大、选择偏倚及技术操作风险等。这就需要研究者在实际运用中采取规范、谨慎的科学态度进行综合评估与考量：（1）遵循良好的前瞻性适应性设计原则，适应性设计的细节应体现在方案里，实施中保持试验的完整性和有效性；（2）期中分析时，确保分析时的样本量足以做出适应性决定，估计处理效应时明确评估要点和科学性；（3）把控适应性设计的灵活性，评估并控制Ⅰ类错误率，提高研究效力。主方案中的设计考量点包括：（1）共用对照组。在同时评估针对单一疾病的多种药物的试验中，可以共用对照组（应用目标人群目前的治疗标准）。应在试验药物和共用对照之间开展比较分析，而不是在实验性治疗组之间开展。（2）添加和停止治疗组。主方案和统计分析计划应根据预先指定的期中分析或外部新数据的结果描述添加、扩展或中止治疗组的条件。（3）生物标志物开发。评估生物标志物定义的人群的主方案应解释为何使用的生物标志物是合适的，并采用经过分析验证的体外诊断测试。作者贡献熊海燕　论文撰写。罗剑锋论文修订。王伟炳　课题构思和设计，获取资助，论文修订。参考文献详见《复旦学报(医学版)》2025年文章信息源于公众号凡默谷，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug 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免疫疗法临床研究

2025-01-16

·小药说药

肿瘤免疫中的表观遗传调控

关注小药说药，一起成长！前言遗传和表观遗传变化都是癌症发生、肿瘤进展和转移的重要因素。从广义上讲，癌症的发病率与生物/遗传年龄直接相关。DNA甲基化是一种重要的表观遗传调控机制，在生命周期中不断变化，是“表观遗传衰老”过程的重要组成部分。值得注意的是，最近的研究已经证实表观遗传衰老在肿瘤发生中起主要作用。表观遗传学改变通过影响广泛组织学中的多种致癌基因与抑癌基因途径，以及通过影响免疫细胞（如T细胞和NK细胞）的激活、分化和功能从而促进癌症的发生。事实上，最近的一项研究表明，正是组织环境诱导的表观遗传编程启动了肿瘤发生，这些发现为表观遗传药物的应用提供了强有力的理论基础，不仅可以作为癌症治疗药物，还可以用于预防癌症，因为它们可以协同靶向“正常”细胞，包括免疫细胞和癌前细胞。基于表观遗传学的治疗旨在调节影响免疫细胞、其他正常细胞和/或癌细胞中各种信号通路的转录编程，从而影响这些细胞群体的命运。表观遗传药物是作用于细胞表观基因组以发挥其功能的化学物质，这些药物包括DNA甲基转移酶（DNMT）、DNA去甲基酶、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）、组蛋白乙酰转移酶（HATs）、组蛋白甲基转移酶（HMT）、组蛋白去甲基酶（HDMs）和其他相关酶的抑制剂。此外，microRNA（miRNA）和长非编码RNA（lncRNAs）也是多种关键生物过程的重要表观遗传介质，包括致癌和免疫反应，这是有效癌症治疗的两个关键靶点。表观遗传途径 DNA甲基化 DNA甲基化作为一种主要的表观遗传学标记，可通过有丝分裂遗传，并参与稳定基因转录抑制，尤其是当其位于哺乳动物基因转录起始点附近时。研究的最深入的DNA共价修饰是5-甲基胞嘧啶（5mC），这是一种由DNMT催化的标记。在哺乳动物基因组中，5mC主要存在于CpG二核苷酸中，人类基因组中2800万CpG二核苷酸中70–80%的CpG被甲基化。在哺乳动物中，发现了三种活跃的DNMT，分别命名为DNMT1、DNMT3a和DNMT3b。组蛋白乙酰化组蛋白可以经历多种形式的翻译后修饰（PTMs），包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化以及ADP核糖基化、磺酰化和瓜氨酸化。这些组成所谓的“组蛋白密码”，调节染色质结构、重塑酶的募集和基因活动的调节。组蛋白赖氨酸残基的乙酰化影响基因组的组织和功能。组蛋白H3和H4的乙酰化由两组酶决定：HATs和组HDAC。这两组酶决定组蛋白的乙酰化状态，并以可逆方式工作。在人类中，有18种HDAC酶分为四类：Rpd3样蛋白的I类（HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8）；类Hda1蛋白的II类（HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9和HDAC10）；Sir2样蛋白的III类（SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6和SIRT7）和第四类蛋白质（HDAC11）。这些酶及其在癌症中的功能已被广泛研究。组蛋白甲基化组蛋白甲基化是表观遗传修饰的第三种主要类型。为了完成这一可逆过程，涉及两大类催化甲基加成的酶：蛋白质精氨酸甲基转移酶（PRMT）和组蛋白赖氨酸甲基转移酶（HKMT）。癌症环境中的关键赖氨酸和精氨酸甲基转移酶包括zeste同源物2（EZH2）、G9a、DOT1L以及PRMTs 1和5。另一组称为组蛋白去甲基酶的酶逆转这一过程。组蛋白磷酸化磷酸化是另一种高度动态的组蛋白PTM形式。它发生在丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸残基上，主要发生在组蛋白N端尾部，受激酶和磷酸酶的竞争作用控制。作为“组蛋白代码”的重要组成部分，PTM在DNA损伤修复、染色质致密化、转录调控以及包括肿瘤发生和癌症进展在内的一系列生物学过程中起着关键作用。肿瘤微环境的表观遗传调节肿瘤微环境（TME）由多种细胞类型组成。除肿瘤细胞外，TME还包含多种非上皮细胞类型，包括构成血管系统的细胞（内皮细胞、周细胞和平滑肌细胞）、参与免疫监测的细胞（淋巴细胞、巨噬细胞和肥大细胞）以及基质细胞（即成纤维细胞），这些细胞在细胞外基质（ECM）中，分泌一系列可扩散生长因子、细胞因子和趋化因子。人们早就认识到，癌症发生促进以促血管生成生长因子表达、ECM表达改变、成纤维细胞增殖加速和炎性细胞浸润增加为特征的基质变化。 TME的表观遗传改变控制着组织缺氧状态，并在细胞对缺氧的反应和癌细胞代谢中起着关键作用。表观遗传调控因子可与缺氧诱导转录因子（HIF）家族基因协同工作，在HIF依赖性启动后很长时间内维持缺氧适应的细胞表型。表观遗传变化稳定HIF与其转录靶点的结合，从而影响直接HIF反式激活后的组蛋白去甲基化酶活性，并最终导致缺氧TME中组蛋白修饰和DNA甲基化的整体模式，JMJD1A表达的低氧上调作为信号放大器促进低氧基因表达，最终促进肿瘤生长。巨噬细胞是TME中的关键固有免疫细胞，它们在TME中调节原发性肿瘤生长、血管生成、转移扩散和肿瘤对介入治疗的反应。在巨噬细胞中，缺氧减弱了Jumonji组蛋白去甲基化酶活性的表达，导致组蛋白H3K9甲基化增加和趋化因子表达降低，从而导致TME内免疫景观的变化。免疫细胞的表观遗传调节表观遗传机制在免疫细胞分化和功能中发挥关键作用，确保在不同组织微环境条件下免疫细胞中恰当的基因表达模式。重要的是，表观遗传机制在TME内的免疫细胞和基质细胞类型中起着决定性作用。固有免疫细胞（髓系细胞和NK细胞）髓系细胞在适应性免疫系统识别癌细胞中发挥重要作用，并协调炎症和保护性抗肿瘤免疫反应的启动。这些细胞包括粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、DC和MDSC。 DC细胞启动并协调针对感染和疾病的适应性免疫反应，它们是免疫记忆和免疫耐受发展的核心。树突状细胞迅速整合来自其组织微环境的信号，并相应地对这些信号作出反应，这种动态变化依赖于DC细胞染色质结构的表观遗传变化。在巨噬细胞中，其功能极化状态需要对靶基因表达进行精确的时间和情境调节。在M1和M2极化期间，表观遗传变化在改变细胞信号和特征基因图谱中发挥作用。 MDSCs在肿瘤形成过程中被诱导，它们介导有效的肿瘤促进活动。研究表明，在肿瘤相关培养基存在的情况下，MDSCs的基因组中存在广泛的去甲基化和某些特殊位点的DNA甲基化，这些和免疫抑制特征的特异性基因增加有关。此外，许多研究表明，组蛋白修饰的表观遗传途径调节MDSCs的各个方面。例如，HDAC11是一种新的表观遗传调节因子，在肿瘤相关的MDSC中调节细胞的扩增和功能。 NK细胞在免疫监视和消除应激、感染或转化细胞方面发挥着重要作用。对于NK细胞，H3K4me3去甲基化酶Kdm5a是细胞激活所必需的。此外，慢性刺激的NK细胞在被肿瘤靶点重新激发时表现出功能紊乱，这些无能的NK细胞表现出特定的表观遗传重编程模式，DNA甲基化发生全基因组改变。 CD4+T细胞表观遗传学机制在Th1和Th2细胞的细胞分化和功能中起着关键作用。STAT4和STAT6转录因子在辅助性T细胞分化过程中的表观遗传修饰和转录调节中起着调控作用。研究发现，STAT4在促进活跃的表观遗传标记方面具有更为显著的作用，而STAT6在对抗抑制性标记方面具有更为显著的作用。对于T滤泡辅助细胞（Tfh）细胞，已经证明VHL-HIF-1α轴在通过糖酵解表观遗传重编程启动Tfh细胞发育过程中起着重要作用。EZH2是一种HMT，催化H3K27me3并主要通过HMT活性影响Th1、Th2和Treg细胞。研究表明，EZH2敲除会损害Tfh分化和转录编程的激活。 Treg细胞 Treg细胞的发育严重依赖于FoxP3，FoxP3的表达是最佳Treg抑制活性所必需的，过去几十年的研究表明，增强子区CpG岛的DNA甲基化控制着T细胞中FoxP3的表达。此外，TET-甲基胞嘧啶双加氧酶对Treg细胞的功能稳定性也至关重要。一系列研究证明了TET在维持Treg细胞中稳定的FoxP3表达中的关键作用。 EZH2在Treg细胞中的重要性也得到了证实。EZH2对Treg的分化和T效应细胞的扩张都至关重要，通过遗传或药理学手段破坏Treg细胞中的EZH2活性，导致肿瘤浸润性Treg细胞获得促炎功能，重塑TME，增强CD8+和CD4+效应T细胞的募集和功能，从而消除肿瘤。 CD8+T细胞基因表达的表观遗传调控在获得和维持CD8+T细胞的效应器功能，以及记忆性CD8+T细胞对抗原再激发的快速而稳健的反应中起着关键作用。表观遗传机制也影响CD8+T细胞的干性及其命运。组蛋白乙酰化通过效应分子的差异表达促进CD8+T细胞快速而稳健的记忆反应。与原始CD8+T细胞相比，记忆CD8+T细胞中效应基因H3赖氨酸9乙酰化（H3K9Ac）显著提高。此外，HDAC3已被确定为CD8+T细胞效应器分化和细胞毒性潜能的表观遗传调节因子。肿瘤细胞和免疫分子的表观遗传调节癌细胞的代谢重编程是公认的癌症标志，这已成为调节抗肿瘤免疫反应的关键免疫抑制机制。代谢重编程和表观遗传重编程是相互关联的，并且在很大程度上，代谢状态决定了癌症的表观遗传学。糖酵解或氧化磷酸化等代谢途径在炎症和组织修复过程中调节巨噬细胞功能，α-酮戊二酸通过代谢和表观遗传重编程协调巨噬细胞活化至M2表型。糖酵解增强也被确定影响骨桥蛋白基因表达的表观遗传修饰。最终，TME内的代谢条件加强了癌细胞和免疫细胞的表观遗传重编程，导致免疫抑制性微环境，然而，这些表观遗传修饰表现出可通过表观遗传调节剂纠正的可塑性。在分子水平上，已知与免疫功能（STING）、CD8+细胞毒性T细胞（GzmB、IFN-γ、IL-2、IL-12）和FOXP3+Treg细胞相关的关键效应分子通过表观遗传途径进行调节。事实上，许多细胞因子和趋化因子在癌症中通过表观遗传途径调节。免疫检查点分子（ICMs）包括程PD-1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3以及TIGIT。这些分子及其受体在癌细胞和免疫细胞表面的表达，或其可溶性分泌形式，可帮助肿瘤细胞逃避免疫监视。表观遗传机制在调节TME中ICMs及其受体的表达中起着关键作用。作为一个具体的例子，LAG-3 DNA甲基化与肿瘤和免疫细胞中该免疫检查点分子的表达相关，影响透明细胞肾细胞癌中免疫细胞浸润的命运。表观遗传靶向药物表观遗传药物经常与其他免疫刺激剂联合使用，以实现五个目标：1）癌细胞生长停滞；2）诱导肿瘤细胞死亡（通过凋亡、坏死、自噬）；3）促进肿瘤相关新抗原的表达以提高免疫细胞识别能力；4.）缺氧逆转和肿瘤血管生成抑制；以及5）TME中免疫细胞（DC、T细胞等）功能的调节。目前，大量涉及表观遗传调控途径的小分子酶抑制剂或激活剂正被开发用于临床。许多表观遗传药物已获得监管机构批准用于治疗人类恶性肿瘤。 2004年，FDA批准5-azaC（商品名Vidaza）用于骨髓增生异常综合征（MDS）的所有五个阶段，随后于2006年批准了5-aza-dC。这两种药物目前代表了干细胞疗法不适用时MDS的一线疗法。它们也被应用于慢性粒单核细胞白血病（CMML）和AML的治疗。一些HDAC抑制剂（HDACi）也已获得FDA批准用于临床。Vorinostat和romidepsin是这类药物中最早被批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）的药物。SAHA，也称为Zolinza或Vorinostat，于2006年获得FDA批准，目前是CTCL患者的第三线治疗选择。Romidepsin是2009年FDA批准的第二种HDAC抑制剂。随后，Belinostat和Panobinostat以及Chidamine均被批准用于治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）或多发性骨髓瘤。 FDA药品批准的第三波浪潮发生在过去几年中。2017年和2018年，异柠檬酸脱氢酶1和2（IDH1/2）抑制剂Enasidenib和Ivosidenib分别被批准用于治疗复发或难治性AML。最后，在2020年，FDA加速批准了tazemetostat，一种EZH2的抑制剂，用于治疗上皮样肉瘤和复发/难治性滤泡性淋巴瘤。表观遗传药物的临床前景到目前为止，除了少数类型的实体瘤、T细胞淋巴瘤、上皮样肉瘤和难治性滤泡性淋巴瘤外，表观遗传学药物在晚期肿瘤中通常无法证明足够的疗效，从而无法获得FDA或其他监管机构的批准。然而，一些关于实体瘤的临床研究显现出有希望的前景。首先，Tazemetostat是第一类抑制剂的代表，对两种实体瘤有效。单药治疗显示出有临床意义的、持久的反应，并且在经多次治疗的复发性或难治性滤泡性淋巴瘤患者或晚期上皮样肉瘤患者中普遍具有良好的耐受性。其次，两种或两种以上的表观遗传药物的组合可能是提高治疗抗肿瘤疗效的一个很好的选择。在一项研究中，证明了azacitidine和romidepsin与IFN-α的联合具有很高的治疗潜力，其靶向的是结直肠癌最具侵袭性的细胞成分（即转移细胞和癌干细胞），并调节关键的生存和死亡途径（包括肿瘤ICD）。在另一项研究中，研究人员评估了使用azacitidine和entinostat对复发性转移性非小细胞肺癌患者的联合治疗，在一些难治性NSCLC患者中显示出客观、持久的反应。此外，在临床前研究中，已报道EZH2抑制剂可增强ICIs的抗肿瘤反应。在一个病例报告中，一名使用EZH2抑制剂（tazemetostat）治疗的SMARCB1阴性脊索瘤患者对放疗的持续全身反应超过2年。功能分析显示，CD8+ T细胞和Treg细胞的肿瘤内和间质浸润显著增加，与T细胞上PD-1和LAG-3检查点分子的表达增强有关。这些结果表明EZH2抑制促进持续的抗肿瘤免疫反应，导致免疫检查点激活。新出现的临床数据也表明，表观遗传药物和ICIs的联合疗法有望用于一系列实体癌患者。目前，有多项表观遗传药物和ICIs联合治疗的临床试验正在进行中。小结令人信服的证据表明，表观遗传调控影响癌细胞、免疫细胞、基质细胞、癌细胞和免疫细胞之间的相互作用以及免疫TME的状态。因此，作为一种干预手段，表观遗传调节本身可以诱导强大的抗肿瘤免疫。因此，进一步增强免疫治疗效果的一个合理策略是将某些表观遗传调节因子与一种或多种经典免疫治疗方案相结合，如癌症疫苗、ICIs、溶瘤病毒、CAR-T细胞、TCR-T细胞或其他新型免疫刺激剂。表观遗传药物可以诱导ICD并使肿瘤由冷变热，它们可能与其他免疫治疗方案产生协同作用。未来，这些联合治疗方案可能在临床研究中显示出良好的应用前景。参考文献： 1.Epigenetic modulation of antitumor immunityfor improved cancer immunotherapy. Mol Cancer. 2021; 20: 171. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

寡核苷酸核酸药物

100 项与氢溴酸他泽司他相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11485	氢溴酸他泽司他	L01	DB12887

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
滤泡性淋巴瘤	美国	Epizyme, Inc.	2020-06-18
肉瘤	美国	Epizyme, Inc.	2020-01-23

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
滤泡性淋巴瘤	申请上市	中国	和黄医药（中国）有限公司	2024-07-04
滤泡性淋巴瘤	申请上市	中国	Epizyme, Inc.	2024-07-04
难治性滤泡性淋巴瘤	临床3期	德国	Epizyme, Inc.	2020-06-11
难治性滤泡性淋巴瘤	临床3期	美国	Epizyme, Inc.	2020-06-11
难治性滤泡性淋巴瘤	临床3期	西班牙	Epizyme, Inc.	2020-06-11
难治性滤泡性淋巴瘤	临床3期	波兰	Epizyme, Inc.	2020-06-11
软组织肉瘤	临床3期	英国	Epizyme, Inc.	2019-12-19
软组织肉瘤	临床3期	中国台湾	Epizyme, Inc.	2019-12-19
软组织肉瘤	临床3期	美国	Epizyme, Inc.	2019-12-19
软组织肉瘤	临床3期	加拿大	Epizyme, Inc.	2019-12-19

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ASH2024	N/A	滤泡性淋巴瘤	-	Tazemetostat 800mg BID	糧簾膚選構觸艱遞鬱鹽(遞顧觸顧獵範選襯餘餘) = leukopenia (n=2), neutropenia (n=1), anemia (n=1), atrial fibrillation (n=1), bone pain (n=1), infection (n=2), and infusion related reaction (n=1) 餘膚鏇積衊構淵構簾願 (齋積蓋衊膚鏇範製餘醖 ) 更多	-	2024-12-09
NCT04179864 (EZH-1101, ESMO2024) 人工标引	临床1/2期	转移性去势抵抗性前列腺癌	81	TAZ 1200 mg BID plus ENZ 160 mg QD	(壓憲築艱廠鬱艱鏇膚衊) = 膚淵範鹽簾齋膚淵餘觸鏇鹽窪築糧繭壓齋壓鏇 (製齋構衊膚網醖鹽餘廠, 8.5 ~ NE) 更多	不佳	2024-09-15
				ENZ 160 mg QD	(壓憲築艱廠鬱艱鏇膚衊) = 鹹網選築觸醖網衊構淵鏇鹽窪築糧繭壓齋壓鏇 (製齋構衊膚網醖鹽餘廠, 6.6 ~ NE) 更多
NCT04537715 (CTgov)	临床1期	肾髓样癌 \| 滤泡性淋巴瘤 \| 横纹样瘤 \| 间皮瘤 \| 血液肿瘤 \| 尤文肉瘤 \| 弥漫性大B细胞淋巴瘤 \| 滑膜肉瘤 \| 晚期癌症	42	Tazemetostat (Part 1: Tazemetostat)	壓積醖觸憲觸願網構構(構製觸觸糧醖餘淵顧製) = 廠繭膚廠鏇鹹淵夢夢觸艱願選齋膚遞膚繭願憲 (廠網鹹夢簾築鏇觸簾廠, 蓋糧蓋憲鏇鬱醖積簾夢 ~ 艱憲觸觸壓鏇範糧鏇齋) 更多	-	2024-08-26
				Tazemetostat (Part 2: Tazemetostat)	網遞範醖壓選簾膚襯觸(糧淵艱鹽齋蓋範齋遞衊) = 餘築簾廠鹹鑰製簾範憲範襯艱築製鏇遞蓋鑰鏇 (壓鹹構願鹹製製憲膚鹽, 糧範壓積廠範鬱顧襯鏇 ~ 鑰夢夢鹽醖積鹹憲構衊) 更多
NCT03854474 (ETCTN 10183, ASCO2024)	临床1/2期	晚期尿路上皮癌 COMPASS-related proteins KMT2D \| KMT2C \| KDM6A ... 更多	-	Tazemetostat 800 mg BID + Pembrolizumab 200 mg	(鬱糧憲襯鹹獵糧獵顧憲) = 積構襯醖淵觸衊淵鑰憲積願網糧願網膚夢築網 (顧願願積壓艱網蓋鏇夢 ) 更多	-	2024-05-24
				Pembrolizumab 200 mg	(鬱糧憲襯鹹獵糧獵顧憲) = 範鹹觸衊構夢廠遞衊觸積願網糧願網膚夢築網 (顧願願積壓艱網蓋鏇夢 ) 更多
EHA2024	临床2期	淋巴瘤	21	Tazemetostat 800mg BID	鏇積繭顧憲積憲淵範觸(餘獵齋願構糧網鹽憲製) = 4 pts, 19.0% 醖鑰繭製顧觸製餘鹽簾 (窪觸壓醖繭壓糧鹽觸齋 ) 更多	积极	2024-05-14
				Amdizalisib 30mg QD
NCT04224493 (SYMPHONY-1, ASH2023)	临床3期	难治性滤泡性淋巴瘤	815	Tazemetostat plus Lenalidomide and Rituximab	(糧製獵窪選夢獵選衊膚) = 鹽顧艱願憲顧選遞膚顧廠願衊醖壓壓遞鏇遞築 (顧憲觸築廠鏇願鹽窪鏇 )	积极	2023-12-11
				Lenalidomide and Rituximab	(糧製獵窪選夢獵選衊膚) = 餘蓋築廠積選築製餘鏇廠願衊醖壓壓遞鏇遞築 (顧憲觸築廠鏇願鹽窪鏇 )
ASH2023	临床2期	滤泡性淋巴瘤	62	Tazemetostat 800mg BID + R-CHOP	(壓網簾製廠醖鏇築衊築) = 觸衊餘夢鹹願選網襯醖膚鹹範膚遞獵膚簾壓衊 (糧膚衊鏇憲鹹鬱艱願獵 ) 更多	-	2023-12-09
NCT04762160 (CTgov)	临床2期	滤泡性淋巴瘤 \| 难治性滤泡性淋巴瘤	5	Tazemetostat+Rituximab	築顧顧選簾築顧夢襯網(淵艱夢壓襯範蓋簾壓構) = 夢鹹網醖窪餘衊積蓋齋齋構鹽網夢餘衊餘鹹糧 (鏇餘膚鏇蓋餘衊淵網鬱, 憲壓範願製膚鏇鏇壓鬱 ~ 憲夢齋艱衊積製積窪鹹) 更多	-	2023-11-21
NCT04224493 (SYMPHONY-1, SOHO2023)	临床3期	滤泡性淋巴瘤二线 EZH2 all comers	500	Tazemetostat 800 mg BID + R2	(選鹹願積獵廠襯鹹膚選) = 鹽築齋選製淵餘衊窪壓窪窪鬱糧鏇鹽鏇壓襯淵 (憲鹹淵構壓選鑰蓋鬱觸 )	积极	2023-09-01
NCT05627245 (ETCTN P10500, ICML2023)	临床1期	复发性淋巴瘤 \| 难治性淋巴瘤 EZH2 mutation \| EP300 mutation \| CREBBP mutation	12	Tazemetostat	(醖憲顧繭餘築網範襯鹹) = 選選獵淵齋積觸鏇廠鬱構鬱網鬱構廠壓夢構餘 (壓窪餘憲簾艱簾遞簾繭 ) 更多	积极	2023-06-09
				Belinostat	(醖憲顧繭餘築網範襯鹹) = 艱鏇製繭獵壓夢淵膚製構鬱網鬱構廠壓夢構餘 (壓窪餘憲簾艱簾遞簾繭 )