Epsametostat

表观遗传学研究使公众意识到，肿瘤的发生和进展不止是由基因突变导致。染色体中组蛋白的修饰特征作为表观遗传的重要表现形式，其变化往往能够改变细胞的转录，而基因转录的开与关与否又决定着癌基因和抑癌基因的转录 大家生活中偶尔会发现：即使是生长在同一环境的同卵双胞胎，性格、健康等方面也会存在较大差异，这种现象或可用“表观遗传学”来解释。表观遗传学的概念最早在1942年由研究胚胎发育的英国生物学家沃丁顿（Conrad Waddington）正式提出[1]。 关于“表观遗传及其在细胞命运决定中的作用”一直是学术界争论的热点议题，此前饶毅教授等学术大牛也曾就该命题进行过公开辩论。即便如此，表观遗传异常是导致肿瘤发生的重要因素毋庸置疑。 其实，表观遗传学相关理论很早就被运用于药物开发过程。据不完全统计，截止目前全球上市的表观遗传学机制相关的药物有10余款，其中最广为人知的是DNMT抑制剂阿扎胞苷、地西他滨以及微芯生物研发的HDAC抑制剂西达本胺。 而EZH2虽然是表观遗传学的热门靶点之一，但直到2020年才有作用于该靶标的药物获批上市。近期，恒瑞医药的EZH2抑制剂SHR2554以近7亿美元总金额Lisence out给海外Biotech的消息，再次加深了公众对表观遗传学研究关注度。 EZH2（enhancer of zeste homolog）全称为“调味增强子同源物2”，属于PcG蛋白（Polycomb group protein）中关键成员之一, 也是pRC2（Polycomb Repressive Complex 2，多梳抑制复合体2）的核心亚基之一，具有组蛋白甲基化转移酶活性, 在表观遗传修饰过程中扮演重要角色[2]。 前列腺癌是一种高发的男性肿瘤。虽然手术、放化疗被广泛应用于早期列腺癌治疗，但是转移性前列腺癌仍然基本无法治愈。早在21世纪初，科学家通过基因表达谱分析发现，PcG蛋白中的调味增强子同源物2（EZH2）在激素难治性转移性前列腺癌中过度表达。 而靶向EZH2的小干扰RNA（siRNA）双链分子可以减少前列腺细胞中EZH2蛋白的量，并在体外抑制细胞增殖。在前列腺细胞中人为表达EZH2可以抑制特定基因转录。科学家推测EZH2的失调表达可能参与前列腺癌的进展，并将其作为区分惰性前列腺癌和高级别前列腺癌的生物标记物（biomarker）[2]。 虽然EZH2最初是在前列腺癌组织中发现，但是随着基础研究的不断推进，科学家后来又发现也在其他多种肿瘤中高表达，并逐渐成为抗肿瘤药物开发的重要靶点。与正常组织相比，肿瘤组织中往往发生EZH2表达的上调，且其表达水平与肿瘤的恶性程度呈正相关。 尤其是2002年Cao R等人在《Nature Genetics》上发表了一篇题为“Role of histone H3 lysine 27 methylation in Polycomb-group silencing”的文章，描述了EZH2作为Polycomb蛋白复合物的一个组成部分，能够在细胞核中对组蛋白H3K27进行甲基化修饰，并通过调节靶基因的表达来影响干细胞分化和发育[3]。研究人员通过筛选化合物库和结构优化，也顺势开发了诸多针对EZH2单靶点或多靶点在研药物。 如果算上强生的阿司咪唑（astemizole），截止到目前，全球共有3款EZH2抑制剂获批上市。阿司咪唑是FDA批准的H1组胺受体拮抗剂，据报道可以通过破坏EZH2-EED复合物来抑制PRC2驱动的淋巴瘤细胞的增殖[4]。 Ipsen从Epizyme公司收购的Tazverik（tazemetostat，他泽司他）是FDA批准的首个口服EZH2小分子抑制剂，分别于2020年1月和2020年6月获FDA加速批准用于治疗晚期上皮样肉瘤（ES）患者和某些复发/难治性滤泡性淋巴瘤（FL）的患者，也是治疗ES患者的首个疗法。根据Ipsen公司2022年财报，Tazverik年收入1300万欧元。 2021年8月，和黄医药斥资超3亿美元向Epizyme公司引进了他泽司他于大中华区的开发及商业化权利。2022年5月，他泽司他的临床急需进口药品申请获批，并率先于海南先行区使用，与FDA批准的适应症一致。另外，和黄医药还于2022年8月启动了用于三线以上治疗复发/难治性FL患者的中国II期桥接研究（NCT05467943），预计最快2024年或2025年提交上市申请。 第一三共研发的EZH1/2双重抑制剂Ezharmia（Valemetostat，伐美妥司他）于2022年9月26日获得日本厚生劳动省（MHLW）批准上市，也是全球第一个获得监管批准的EZH1/2双重抑制剂，用于治疗复发或难治性成人T细胞白血病/淋巴瘤 (ATL)。 国内在研EZH2项目 国内包括和黄医药、恒瑞医药、信诺维医药等公司皆有布局EZH2抑制剂项目。 SHR2554是恒瑞医药开发的新型、高效、选择性的口服EZH2抑制剂，可以选择性强效抑制野生型和突变型EZH2酶活性。2022年7月，SHR2554首个人体安全性、药代动力学、药效学和临床活性的I期临床研究成果正式全文在线发表于国际权威学术期刊《柳叶刀·血液学》[5]。2023年2月，恒瑞将SHR2554（EZH2）项目在除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化独占权利有偿许可给Treeline公司，交易总额有望超7亿美元。 HH2853是一种新型、高效、特异性的EZH1/2双重抑制剂，系统的非临床研究表明，该药物具有优异的体内外抗肿瘤活性，在所有测试种属中均有良好的药代动力学性质和优异的安全性，显示出良好的临床应用开发前景。2020年，HH2853拟用于治疗复发性/难治性非霍奇金淋巴瘤和晚期实体瘤患者的临床试验先后在美国、中国开展，目前已进入II期临床阶段。 XNW5004片是信诺维公司自主研发的底物竞争型的、选择性、小分子EZH2抑制剂。信诺维公司于2021年4月首次获批临床，而后又获批了联合恩扎卢胺、奥拉帕利、特瑞普利单抗，开展治疗既往醋酸阿比特龙治疗失败的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）、治疗标准治疗失败的晚期实体瘤、标准治疗失败的晚期实体瘤的研究。 信诺维在ASH2022会议披露，XNW5004在各个剂量组、各瘤种中均展现出良好抗肿瘤疗效，尤其在滤泡性淋巴瘤人群中的疗效已远优于同类选择性EZH2抑制剂Tazemetostat和PF-06821497。同时XNW5004具有良好的安全性和耐受性，递增阶段各剂量组无DLT事件发生，安全性和耐受性结果也优于Tazemetostat和PF-06821497。 结语 表观遗传学研究使公众意识到，肿瘤的发生和进展不止是由基因突变导致。染色体中组蛋白的修饰特征作为表观遗传的重要表现形式，其变化往往能够改变细胞的转录，而基因转录的开与关与否又决定着癌基因和抑癌基因的转录调控。 除EZH2之外，包括组蛋白去乙酰化酶（HDAC）、DNA甲基转移酶（DNMT）、组蛋白结合蛋白BET等表观遗传学中靶点在癌症治疗中显示出治疗潜力。历经80余年的表观遗传学研究，是否会为包括肿瘤在内的疾病治疗提供更多选择或治愈希望？我们也将持续关注。

关注并星标CPHI制药在线近日，国内EZH2抑制剂领域佳音频传：恒瑞医药「SHR2554片」被CDE纳入突破性治疗品种，针对复发或难治的外周T细胞淋巴瘤；辉瑞「PF-06821497片」获得临床试验默示许可，用于治疗晚期恶性肿瘤。       关于EZH2及其抑制剂       EZH2是组蛋白甲基转移酶和polycomb抑制复合物2（PRC2）的催化亚单位，主要通过甲基化组蛋白H3第27位赖氨酸（H3K27me3）来抑制靶基因的转录，参与调控细胞周期、细胞衰老、细胞分化及肿瘤发生等病理生理过程。       EZH2过表达或者其功能的过度增强均会导致相关基因表达过度沉默，最终引起干细胞多向分化潜能障碍和肿瘤的发生。研究发现，在滤泡性淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤等多种血液瘤均存在EZH2失调现象，并与临床的不良预后和疗效相关。此外，EZH2失调还常见于乳腺癌、肺癌、结直肠癌、前列腺癌及胃癌等多种实体瘤中。       EZH2是抗癌药物研发的理想靶点。值得一提的是，除了作为单药疗法，EZH2抑制剂还有望与AR抑制剂、PARP抑制剂和PD-1抑制剂联合发挥协同作用。       目前，全球已批准2款EZH2抑制剂，即Epizyme的Tazverik(Tazemetostat)和第一三共的Ezharmia（valemetostat tosilate）。       ♦ Tazverik是FDA批准的首个EZH2抑制剂，2020年1月被FDA 加速批准用于治疗年龄≥16岁、不符合完全切除条件的转移性或局部晚期上皮样肉瘤(ES)患者，2020年6月又被FDA批准用于治疗经FDA批准的检测方法证实为EZH2突变阳性、先前接受过至少2种系统疗法的复发或难治性（R/R）FL成人患者，以及没有令人满意的替代治疗选择的R/R FL成人患者。2021年8月，和黄医药与Epizyme开展合作，获得Tazverik在中国大陆、中国香港、中国澳门和中国台湾的研究、开发、生产以及商业化授权。2022年6月，益普生通过收购Epizyme，将包括Tazverik在内的多个药物纳入囊中。       ♦ Ezharmia是全球批准的首个EZH1/2双重抑制剂，2022年9月被日本厚生劳动省（MHLW）批准用于治疗复发/难治性成人T细胞淋巴瘤（ATL）。       此外，目前全球还有多款在研EZH2抑制剂，详见下表。与已上市EZH2抑制剂获批的适应症不同，在研EZH2抑制剂还被开发用于治疗晚期实体瘤。       ♦ PF-06821497是辉瑞开发的一款口服选择性EZH2抑制剂。体内研究显示，PF-06821497对肿瘤的生长具有明显的抑制作用，且肿瘤消退作用可在施用后持续40天。动物模型显示，在携带Karpas-422DLBCL肿瘤异种移植物的小鼠，施用100mg/kg剂量PF-06821497显着抑制肿瘤生长，300mg/kg剂量对动物体重的影响最小。       ♦ SHR2554 是恒瑞医药开发的新型、高效、选择性口服EZH2抑制剂，可以选择性抑制野生型和突变型EZH2酶活性。首次人体安全性、药代动力学、药效学和临床活性的1期临床研究结果显示：每天2次350mg给药SHR2554安全性可接受，对复发难治滤泡性淋巴瘤(FL)、外周T细胞淋巴瘤（PTCL）和经典霍奇金淋巴瘤(HL)均显示出良好的抗肿瘤活性。有效性方面，64%复发难治PTCL对SHR2554有反应，预估中位PFS为8.5个月，且AITL相比PTCL-NOS的客观缓解率更高；对EZH2突变FL和未突变FL的客观缓解率为63%和55%。       ♦ XNW5004 是信诺维自主研发的一种EZH2抑制剂，在多个实体瘤适应症上与多个药物联合开展的临床前体外、体内有效性模型中均展现较好的抗肿瘤活性，且安全性较好。2022 ASH大会上公布的1期临床试验结果显示：XNW5004在各个剂量组、各瘤种中均展现出良好抗肿瘤疗效，尤其在滤泡性淋巴瘤人群中的疗效已远优于同类选择性EZH2抑制剂Tazemetostat和PF-06821497。同时XNW5004具有良好的安全性和耐受性，递增阶段各剂量组无剂量限制性毒性（DLT）事件发生，安全性和耐受性结果也优于Tazemetostat和PF-06821497。       ♦ HH2853 是海和药物与上海药物所共同研究开发的一种新型、高效、特异性的EZH1/2双重抑制剂。系统的非临床研究表明，HH2853具有优异的体内外抗肿瘤活性，在所有测试种属中均有良好的药代动力学性质和优异的安全性，显示出良好的临床应用开发前景。       ♦ Tulmimetostat 是一种口服的、下一代选择性 EZH1/2双重抑制剂，旨在通过提高效力、更长的靶标停留时间和更长的半衰期来改进第一代 EZH2 抑制剂。已公布的该药治疗晚期肿瘤的1/2期临床研究初步结果显示：在5个可评估患者队列中，Tulmimetostat 有反应或疾病稳定。       总结       整体来看，在研EZH2抑制剂大多处于早期阶段。我国药企也积极布局该领域，如恒瑞医药、信诺维、海和药业。期待未来EZH2抑制剂可以在血液肿瘤和实体瘤中大展身手。来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~