Igermetostat

10 月 8 日，辉瑞在 Clinicaltrials 登记一项 III 期临床，PF-06821497 (Mevrometostat) 联合恩扎卢胺治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。针对该研究，辉瑞的目标是建立新的一线 mCRPC 标准治疗方案，延长患者生存期。 Mevrometostat 是辉瑞开发的一款 EZH2 抑制剂，此前辉瑞表示，该药有望成为美国批准的首个用于前列腺癌 EZH2 抑制剂。 截图来源：Clinicaltrials 官网 这是一项全球、多中心、随机的 III 期研究（Mevpro-2），评估 Mevrometostat 联合恩杂鲁胺与安慰剂联合恩杂鲁胺在 mCRPC 患者中的疗效，这些患者在确诊 mCRPC 后未接受过除 ADT（雄激素剥夺疗法）和第一代抗雄激素药物以外的全身抗癌治疗。该项临床研究在美国和日本启动。 除此之外， 8 月份辉瑞在中国、美国等多个国家首次启动一项 Mevrometostat 的 III 期研究 (MEVPRO-1)，联合恩扎卢胺对比恩扎卢胺或多西他赛在既往接受过醋酸阿比特龙治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌。针对该研究，目标是延长恩扎卢胺的疗效，并取代化疗。 截图来源：辉瑞肿瘤创新日资料 相关研究表明，EZH2 参与调控基因活性，与前列腺癌细胞增殖有关。临床前数据显示，Mevrometostat 抑制基因调控并与恩扎卢胺具有协同作用。 截图来源：辉瑞肿瘤创新日资料 根据辉瑞公开的临床结果，Mevrometostat 联合恩扎卢胺的 1 期临床中表现出不错的抗肿瘤活性。其中，Mevrometostat+恩扎卢胺在既往接受过阿比特龙治疗的 mCRPC 患者的中位放射学无进展生存期（rPFS）为 17.1 个月，相比于以往数据（中位 rPFS 为 4.8 个月）获益显著；Mevrometostat+恩扎卢胺在既往接受过恩扎卢胺治疗的 mCRPC 患者的中位 rPFS 为 11.7 个月。 截图来源：辉瑞肿瘤创新日资料 恒瑞 EZH2 成功授权出海 和黄医药重金买入 EZH2 是一个组蛋白的甲基化转移酶，在 PRC2 复合体中对组蛋白 H3K27 进行三甲基化改变下游靶基因的表达。EZH2 不仅参与细胞增殖、凋亡和衰老等过程，而且在癌症的发生、发展、转移、代谢、药物抵抗和免疫调节中扮演重要角色。 EZH2 在多种肿瘤中表达升高，并且其表达水平与肿瘤的恶性程度呈正相关，目前已成为肿瘤治疗的重要靶点，越来越多潜在的靶向药物被开发出来。 据 Insight 数据库显示，目前全球已有 2 药物获批上市，但是获批适应症均不相同。 第一款：益普生靶向 EZH2 的他泽司他 2020 年最先在美国获批，目前已批准用于上皮样肉瘤、滤泡性淋巴瘤。 2024 年 7 月 4 日，该药在中国递交上市申请（JXHS2400046），适应症为 EZH2 突变阳性且既往接受过至少两种系统性治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤 (FL) 成人患者，预计到 2025 年 Q2 获批。 第二款：第一三共靶向 EZH1/EZH2 的 Valemetostat 2022 年最先在日本获批上市，目前已批准用于成人 T 细胞白血病-淋巴瘤、外周 T 细胞淋巴瘤；国内研发处于批准临床阶段。 辉瑞 Mevrometostat 在 mCRPC 适应症上全球进展最快，顺利的话，有可能成为全球首个获批用于前列腺癌 EZH2 抑制剂。 国内企业在 EZH2 靶点上也没有落后很远，目前共有 4 款国产 EZH2 抑制剂进入临床阶段。    恒瑞的 SHR2554 进展最快 其中恒瑞的 SHR2554 已经进入 III 临床，适应症为外周 T 细胞淋巴瘤，该临床被 CDE 授予突破性疗法认定和特殊审批。 恒瑞在今年 1 月份公布了 SHR2554 用于外周 T 细胞淋巴瘤（PTCL）患者的 1 期亚组分析结果。 共纳入 28 名 PTCL 患者，18 名（64%）患者之前接受过 ≥2 线抗癌疗法。ORR 为 61% ，59%（10/17）的缓解患者仍在持续缓解；预估的中位 DoR 为为 12.3 个月，中位 PFS 为 11.1 个月，12 个月总生存率为 92%。 截图来源：Insight 数据库 2023 年，恒瑞将 SHR2554 在除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化的独占权利授予 Treeline 公司。恒瑞医药将获得 1100 万美元的首付款、累计不超过 4500 万美元的开发里程碑付款，以及累计不超过 6.5 亿美元的销售里程碑付款。    和黄医药引进他泽司他 2021 年，和黄医药与 Epizyme 达成一项战略合作，获得了他泽司他在中国大陆、香港、澳门和台湾的研究、开发、生产以及商业化权益。根据协议，Epizyme 获得 2500 万美元的首付款、最多 1.1 亿美元的开发和监管里程碑付款、高达 1.75 亿美元的销售里程碑付款，以及额外的特许权使用费。 除了上述两款外，其他进入临床阶段的国产 EZH2 抑制剂还有信诺维医药的 XNW5004、海和药物的 HH2853 及中科拓苒的 TR115，目前均处于 1 期或 1/2 期临床阶段。 目前，国内还没有获批上市的 EZH2 靶向药物，他泽司他有可能率先在国内获批；国产自研药物中，恒瑞的 SHR2554 目前处于第一梯队，有望拿下首个国产。 截图来源：Insight 数据库 封面来源：站酷海洛 Plus 免责声明：本文为外部作者投稿，仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：vvy PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！

▎药明康德内容团队报道 在刚刚结束的2024年9月份，中国国家药监局药品审评中心（CDE）共计将10款新药纳入突破性治疗品种。其中，有5款新药拟开发用于癌症治疗，这些抗癌在研药物包括溶瘤病毒产品、靶向BCMA的ADC、HER2靶向小分子抑制剂、EZH2小分子抑制剂、EGFR×HER3双抗ADC等等。 纳入“突破性治疗药物”名单的新药往往针对严重危及生命或者严重影响生存质量的疾病，且在临床试验中显示效果或安全性具有明显优势。纳入”突破性治疗品种“有助于缩短新药研发周期，使患者能更快获得更优质的治疗方案。 图片来源：123RF 中生复诺健：VG161 作用机制：抗肿瘤免疫增强型溶瘤病毒 适应症：晚期肝细胞癌 中生复诺健生物VG161注射液被CDE纳入突破性治疗品种，适应症为经标准治疗失败的晚期肝细胞癌（HCC）。根据复诺健生物新闻稿，VG161是一种基于Ⅰ型单纯疱疹病毒（HSV-1）构建的新型抗肿瘤免疫增强型溶瘤病毒，它携带4个外源性免疫调控基因IL12、IL15/15Rα（IL15和IL15受体α亚基）和PD-L1阻断肽（PDL1B）。根据复诺健生物新闻稿介绍，临床试验数据展示，VG161单药治疗在既往接受过包括检查点抑制剂在内的二线治疗失败的肝细胞癌患者中获得了显著的临床获益，相比对照组总生存期（OS）显著延长。 葛兰素史克（GSK）：注射用belantamab mafodotin 作用机制：靶向BCMA的ADC 适应症：多发性骨髓瘤 葛兰素史克申报的注射用belantamab mafodotin（商品名：Blenrep）被CDE纳入突破性治疗品种，与硼替佐米和地塞米松联合，用于治疗既往接受过至少一种治疗的多发性骨髓瘤成年患者。Blenrep是一款靶向BCMA的抗体偶联药物（ADC）。该产品此前已经于2020年获得FDA加速批准，治疗既往接受过至少4种疗法的复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者。根据GSK彼时新闻稿，这是全球首个获批的靶向BCMA的疗法。 今年6月，GSK在投资者会议上公布Blenrep在2线及以上治疗RRMM患者的3期试验DREAMM-7与DREAMM-8中取得亮眼结果。分析显示，接受Blenrep联合疗法患者的中位无进展生存期（PFS）为36.6个月，较活性对照组患者的13.4个月多了近2年，接受Blenrep联合疗法患者的疾病进展或死亡风险降低了近60%，达成该试验的主要终点。 信诺维医药：XNW5004片 作用机制：新一代EZH2小分子抑制剂 适应症：外周T细胞淋巴瘤 信诺维医药申报的XNW5004片被CDE纳入突破性治疗品种，拟用于治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤。XNW5004是新一代EZH2小分子抑制剂，作为表观遗传学药物，它可调节抑癌基因的表达从而抑制肿瘤生长。该产品它在血液瘤、前列腺癌等适应症中已显示出较好的抗肿瘤疗效，目前正处于2期临床。 根据研究人员在2023年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布的1期临床试验数据，XNW5004在各个剂量组和各瘤种中均展现出良好的抗肿瘤疗效，且具有良好的安全性和耐受性。此外，从作用机制上看，XNW5004有可能提高AR抑制剂、PARP抑制剂和抗PD-1治疗的疗效。 武田（Takeda）：TAK-861片 作用机制：OX2R激动剂 适应症：发作性睡病1型 武田在研的TAK-861片被CDE纳入突破性治疗品种，针对适应症为发作性睡病1型（NT1）。TAK-861是一种口服食欲素受体2（OX2R）激动剂，激活食欲肽2受体的激动剂可能替代内源性食欲肽，激活促进清醒的信号通路。今年6月，武田宣布TAK-861在治疗1型发作性睡病的2b期临床试验中获得的积极结果。主要终点显示，在维持清醒测试（MWT）中，所有剂量组与安慰剂组相比，在推迟睡眠发生指标上均表现出统计学显著和具有临床意义的改善。且改善在8周内持续保持。 恒瑞医药：SHR-1918注射液 作用机制：ANGPTL3单克隆抗体 适应症：纯合子家族性高胆固醇血症 恒瑞医药SHR-1918注射液被CDE纳入突破性治疗品种，针对适应症为纯合子家族性高胆固醇血症。SHR-1918是恒瑞医药自主研发的血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）单克隆抗体，它通过抑制ANGPTL3的活性，从而降低血清中的LDL-C和甘油三酯（TG）水平。研究表明其产品半衰期为29.4至53.5天。该产品目前正在针对纯合子家族性高胆固醇血症患者开展2期临床，产品用药方式为皮下注射，4周给药一次。 根据恒瑞医药公开资料，1期研究结果显示，SHR-1918在降低血清LDL-C和TG水平方面表现出显著效果，并具有剂量依赖性，300mg及以上剂量水平的LDL-C降低超过30%，持续64天以上，最高达49.1%；TG降低超过50%，持续85天以上，最高达82.8%。 智康弘义：SC0062胶囊 作用机制：ETA拮抗剂 作用机制：伴有蛋白尿的IgA肾病 智康弘义研发的SC0062胶囊被CDE纳入突破性治疗品种，拟用于治疗伴有蛋白尿的IgA肾病。SC0062是一款针对慢性肾脏病进行全新分子设计，具高选择性的内皮素受体A（ETA）拮抗剂，可以改善肾血流量、减少蛋白尿、减轻炎症和纤维化过程。今年7月，智康弘义宣布SC0062在针对慢性肾病（CKD）的2期临床试验2-SUCCEED中达到了减少蛋白尿的主要终点。同时该产品还具有明确的剂量依赖性和良好的安全性。 罗氏（Roche）：ZN-A-1041肠溶胶囊 作用机制：HER2靶向小分子抑制剂 适应症：HER2阳性晚期脑转移乳腺癌 赞荣医药申报的ZN-A-1041肠溶胶囊被CDE纳入突破性治疗品种，联合卡培他滨和曲妥珠单抗用于既往接受过含曲妥珠单抗治疗进展的HER2阳性晚期脑转移乳腺癌患者。ZN-A-1041是一款口服小分子HER2靶向小分子抑制剂，具备高度血脑屏障通透性。罗氏此前与赞荣医药达成协议，以总额约6.8亿美元收购这款在研药物全球权益。 2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会披露了ZN-1041的临床前和早期临床数据。研究结果显示，在19例至少两次肿瘤评估的HER2+脑转移乳腺癌（BCBM）患者中，ZN-1041联合卡培他滨和曲妥珠单抗的总客观缓解率（ORR）为78.9%， 颅内ORR（iORR）为73.7%，疾病控制率（DCR）为100%。 海思科：HSK31858片 作用机制：DPP1抑制剂 适应症：非囊性纤维化支气管扩张 海思科申报的HSK31858片被CDE纳入突破性治疗品种，拟定适应症为非囊性纤维化支气管扩张。HSK31858片是海思科自主研发的口服、强效和高选择性的DPP1抑制剂，其作用机制是通过抑制DPP1，进而抑制下游的与支气管扩张炎症相关的中性粒细胞丝氨酸蛋白酶（NSPs）而发挥药理作用。2024年5月，海思科宣布HSK31858片目前已经完成在非囊性纤维化支气管扩张患者中的2期临床研究，研究达到预设终点。 天境生物：普那利单抗注射液 作用机制：GM-CSF中和抗体 适应症：风湿性疾病相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 天境生物1类新药普那利单抗注射液被CDE纳入突破性治疗品种，针对适应症为复发难治性风湿性疾病相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（R/R MAS）。普那利单抗是一款抗人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的中和抗体，它可以有效地抑制巨噬细胞、中性粒细胞和树突细胞介导的炎症反应，从而减少组织炎症和损伤。 根据天境生物新闻稿介绍，此次突破性治疗品种认定基于普那利单抗治疗MAS患者的2期临床研究所取得的积极临床结果。在12例疗效可评估的、经3天大剂量激素冲击治疗效果不佳的MAS患者中，所有患者在接受普那利单抗治疗8周后均获得了临床应答；所有患者的激素用量减少了至少50%。此外治疗耐受性良好，大多数不良事件为1级，未观察到剂量限制性毒性。 百利药业：注射用BL-B01D1 作用机制：EGFR×HER3双抗ADC 适应症：非小细胞肺癌 百利药业在研的EGFR×HER3双特异性ADC产品注射用BL-B01D1两项适应症被CDE纳入突破性治疗品种，分别为：既往经抗PD-1/PD-L1单抗治疗且经含铂化疗治疗失败的局部晚期或转移性EGFR野生型非小细胞肺癌患者、经EGFR-TKI治疗失败的EGFR敏感突变的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌患者。 今年7月，《柳叶刀-肿瘤学》(The Lancet Oncology）公布了BL-B01D1用于局部晚期或转移性实体瘤患者的首次人体1期研究的结果。144名患者在所有Q3W剂量水平中入组，其中包括了89名NSCLC患者。研究结果显示，BL-B01D1在大量预处理的转移性/局部晚期实体瘤中表现出令人鼓舞的疗效，特别是在EGFRm NSCLC患者中，患者的ORR为61.8%，DCR为91.2%。而在EGFRwt NSCLC患者中，患者的ORR为40.5%，DCR为95.2%。 此外，BL-B01D1针对既往经PD-1/PD-L1单抗联合含铂化疗治疗失败的复发性或转移性食管鳞癌适应症也被拟纳入突破性治疗品种，目前正在公示中。刚刚结束的2024年ESMO大会公布了BL-B01D1针对食管鳞癌适应症的有效性及安全性数据。其中，ORR为33.8%（已经确认的为29.7%），DCR为70.3%，mPFS为4.1个月，mOS为6.6个月。 除了上述产品，维立志博抗PD-L1/4-1BB双抗注射用LBL-024针对晚期肺外神经内分泌癌适应症、加科思KRAS抑制剂JAB-21822片针对KRAS G12C突变阳性结直肠癌适应症、恒瑞医药改良型新药HR19042胶囊针对活动性自身免疫性肝炎适应症、迪哲医药新一代EGFR-TKI新药DZD9008片针对非小细胞肺癌适应症也被CDE拟纳入突破性治疗品种，目前尚在公示中。 期待这些在研新药后续临床研究顺利进行，早日为更多的患者带来新的治疗选择。 参考资料： [1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved Oct 04，2024, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c [2]各公司官网及公开资料 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。