B7-H3：B7家族研究最多靶点，在研药物类型多样，首款药物惨遭FDA拒批

2023-06-27

免疫疗法抗体药物偶联物优先审批细胞疗法ASCO会议

关键词B7-H3；研究进展；131I-OmburtamabB7家族是最早被证实在T细胞活化中起关键作用的共信号分子，在肿瘤细胞中广泛表达，与肿瘤进展关联密切。无论是单独治疗还是与其他疗法结合，B7家族被看作是“免疫治疗最有希望的靶点”。已知B7家族成员包括10个成员:B7-H1(PD-L1/CD274)B7-DC(PD-L2/CD273)B7-H2(ICOSL)B7-H3(CD276)B7-H4(B7S1/B7x/Vtcn1)B7-H5(VISTA/GI24/Dies/PD-1H)B7-H6(NCR3LG1)B7-H7(HHLA2)B7.1(CD80)B7.2(CD86)关于B7-H3B7-H3是一种I型跨膜蛋白，属于B7免疫共刺激和共抑制家族成员，在膀胱癌、前列腺癌和黑色素瘤等多种实体瘤中过表达，但在正常组织中表达有限。B7-H3早期主要被证明作为共刺激受体，促进CD4+和CD8+T细胞的增殖，诱导细胞毒性T细胞，并在T细胞受体信号传导的情况下选择性地刺激IFN-γ而产生免疫刺激功能。但随着研究的深入，更多证据表明B7-H3在免疫细胞中主要发挥共抑制作用，有利于肿瘤细胞逃避免疫监视。因此，B7-H3的过度表达与肿瘤患者的不良预后以及体外模型中肿瘤的侵袭和转移潜力有关。B7-H3靶向药物研究进展目前，全球针对B7-H3靶点已研发出多款药物，详见下表。在研B7-H3靶向药药物类型多样，涉及单克隆抗体、双特异性抗体、抗体偶联药物（ADC）和嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）等。研发进度上，131I-Omburtamab进展较快，已申报上市，其他大多处于临床前，其次是1期临床和2期临床。适应症上，在研B7-H3靶向药主要被开发用于治疗实体瘤，包括中枢神经系统肿瘤。全球部分在研B7-H3靶向药资料来源：药渡数据具体品种上，近年来多款药物取得新进展：131I-Omburtamab131I-Omburtamab是一种放射性核素碘131标记的B7-H3靶向单克隆抗体，最初由纪念斯隆-凯特琳癌症中心开发，后独家授权给Y-mAbs。2022年6月，131I-Omburtamab治疗儿童中枢神经系统/软脑膜转移的神经母细胞瘤的BLA获FDA优先审查。遗憾的是，2022年12月，131I-Omburtamab惨遭FDA拒批。FDA建议Y-mAbs与FDA会面，充分探讨控制良好的试验设计，以提供有效性和风险获益的实质证据。HS-20093HS-20093是翰森制药进展最快的ADC，目前已进入2期临床。2023 ASCO上公布的HS-20093 HS-20093治疗晚期实体瘤的多中心、开放标签1期临床试验结果显示：无论基线B7-H3表达水平如何，在40例可评估治疗反应的患者中，在接受HS-20093 HS-20093从4.0 mg/kg到12.0 mg/kg剂量治疗的患者中，观察到14例部分缓解（PR），疾病控制率为85.0%。EnoblituzumabEnoblituzumab是一种针对B7-H3的Fc区生成的单克隆抗体，可通过与其FcR结合激活杀伤T细胞，对许多异种移植瘤表现出强效ADCC。遗憾的是，由于Enoblituzumab 在治疗头颈部鳞状细胞癌的2期临床试验中，出现7名患者死亡，2022年12月MacroGenics 宣布终止该试验。值得一提的是，这并不是MacroGenics 首次在B7-H3领域受挫，2020年公司停止了B7-H3/CD3 靶向双特异性抗体的开发。DS-7300DS-7300是一种B7-H3靶向ADC，通过可切割的四肽连接子，将拓扑异构酶I抑制剂（DXd）连接到人源化抗B7-H3单克隆抗体上。2022 ESMO上公布的DS-7300 DS-7300治疗晚期实体瘤，包括小细胞肺癌（SCLC）、去势抵抗性前列腺癌（CRPC）、食管鳞癌（ESCC）和鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）的1/2期研究结果显示：DS-7300 DS-7300经确认的整体ORR为28%。但对于SCLC患者，经确认的ORR为53%，中位起效时间为1.2个月。对mCRPC患者，经确认的ORR为28%。对ESCC患者，经确认的ORR为18%。对sqNSCLC患者，经确认的ORR为40%。TAA06TAA06是博生吉首款用于治疗实体瘤的CAR-T产品，其前期体内外药效学研究和安全性评价均取得了优异的数据，2022年3月先后被FDA授予孤儿药认定和罕见病认定。2022年4月，TAA06的IND申请获CDE正式受理，成为全球首个获得药监部门受理的B7-H3靶向的CAR-T细胞产品。2023年4月，TAA06注射液顺利完成1期临床试验的首例患者回输。BAT8009BAT8009是百奥泰开发的B7H3靶向的ADC，由重组人源化抗B7H3抗体与毒性小分子拓扑异构酶I抑制剂，通过自主研发的可剪切连接子连接而成。在体内外药理研究中，BAT8009表现出高效的抗肿瘤活性，是一款潜在的靶向B7H3的“best-in-class”ADC。2022年4月，BAT8009在国内获批临床，拟用于治疗实体肿瘤。MT-027MT-027是茂行生物自主研发的一款B7-H3靶向同种异体通用型CAR-T细胞治疗产品，适应症为复发性高级别脑胶质瘤，曾被FDA授予孤儿药资格认定。IBI334IBI334是一款EGFR/B7H3双抗，也是全球首款EGFR/B7H3靶向双抗。2023年3月在国内启动1期临床。Mirzotamab clezutoclaxMirzotamab clezutoclax（ABBV-155）是一款B7H3靶向ADC，结合BCL-XL抑制剂作为有效载荷。ABBV-155单独使用和联合紫杉醇或多西紫杉醇治疗复发和/或难治性实体瘤成人患者的1期临床试验数据显示：组合疗法中，2例出现DLT（4级中性粒细胞计数减少和3级淋巴细胞计数减少），97%的患者有不良事件（AEs）。最常见的AE（≥20%的患者）是疲劳（39%）、恶心（25%）、腹泻和关节痛（各22%）、呕吐和低血钾（各20%）。此外，一名使用单药的患者出现了致命的心脏骤停。7MW37117MW3711是一款基于新型抗体偶联技术平台IDDC™开发的B7-H3靶向ADC，由创新抗体分子、新型连接子以及新型 Payload（拓扑异构酶 I 抑制剂）构成，具有完全知识产权。相较国内外同类型药物，7MW3711具有结构稳定、组分均一、纯度高、易于产业化放大等特点，在多种动物肿瘤模型中均显示出更好的肿瘤杀伤作用。在食蟹猴等动物安全性评价模型中，7MW3711 的靶向相关毒性以及脱靶毒性均得到有效控制，显示其具有良好的药物安全性及药代特性。2023年5月，7MW3711用于晚期实体瘤的临床试验申请获CDE受理。ATG-027ATG-027是一种B7-H3/PD-L1靶向双抗，具有免疫检查点阻断、抗体依赖细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖细胞吞噬作用（ADCP）等关键免疫效应。已公布的研究结果显示：ATG-027与B7-H3和PD-L1表达细胞高亲和力结合，较抗PD-L1和抗B7H3亲本抗体具有更高的ADCC和ADCP活性。有趣的是，在混合淋巴细胞反应（MLR）实验中，ATG-027和B7-H3亲本抗体诱导了大量的IL-2和IFNγ的产生，表明了抗体的T细胞的活化功能。此外，ATG-027可有效阻断PD1/PD-L1相互作用。在体内研究中，ATG-027表现出优于单个亲本抗体的抗肿瘤活性，并诱导肿瘤缩小或完全消退。B7-H3靶向药物引发多项交易围绕上述药物，近年来药企间达成数项交易/合作：2019年7月，天境生物与MacroGenics签署一项独家合作及许可协议，获得在大中华区域主导Enoblituzumab临床开发及销售的权利，交易总金额达1.5亿美元；2020年12月，赛生药业与Y-mAbs达成独家无限期授权许可协议，获得那昔妥单抗和omburtamab两款产品在大中华地区（包括中国大陆、中国香港、中国澳门和中国台湾）的独家合作开发和商业化权利；2021年3月，武田斥资5.25亿美金将Maverick Therapeutics，将后者包括TAK-186（MVC-101）和TAK-280（MVC-280）在内的研发管线纳入囊中；2023年6，茂行生物与药明生基宣布达成战略合作协议，药明生基将为茂行生物的MT-027通用型CAR-T细胞产品在美国提供一体化测试、工艺开发、申报批生产及IND申报等全流程服务。总结作为免疫治疗最有希望的靶点，B7家族中的B7-H3进展相对较快，首款药物131I-Omburtamab曾于去年申报上市，虽最终惨遭FDA拒批。相较近年来兴起的B7-H4靶点，B7-H3靶点在研项目较多，涉及的药物类型比较多，主要被开发用于治疗晚期实体瘤。我国药企在B7-H3领域也广泛布局，如翰森制药、百奥泰、博生吉、信达生物、茂行生物等，其中翰森制药的HS-20093 HS-20093进展较快，处于2期临床。期待未来B7-H3领域早日有药物获批上市，造福广大肿瘤患者。END👇关注药渡数据媒体矩阵