ICOSLG

欢迎关注凯莱英药闻 2024年11月20日，Vyriad宣布与诺华达成战略合作，以发现和开发体内嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法。根据协议条款，诺华专注于将Vyriad识别和开发的体内 CAR-T 细胞疗法推进临床，Vyriad 将获得选择项目的预付款、里程碑付款和分级版税。 无独有偶，另外一家临床阶段公司Alloy Therapeutics（“Alloy”）宣布，公司与武田达成战略合作与许可协议，共同开发诱导多能干细胞 (iPSC) 衍生的 CAR-T细胞平台 (iCAR-T) 和 CAR-NK 平台 (iCAR-NK)，用于实体和血液肿瘤。 两家MNC在同一天针对CAR-T细胞疗法达成相关合作，接下来我们将对相关合作逐一剖析，以期窥见企业的未来规划…… 关于Vyriad Vyriad 是一家临床阶段的生物技术公司，利用工程病毒、病毒载体和病毒包膜糖蛋白开发下一代靶向基因疗法，将基因直接递送至靶细胞。 在CAR-T疗法中，Vyriad的靶向慢病毒载体平台能够在自然环境中将 CAR 有效载荷递送到 T 细胞。通过Vyriad开发的慢病毒递送系统，可能靶向和传导静息 T 细胞，并在体内对其进行重新编程，使其成为患者的潜在治疗方法。 除此以外，该平台还被开发用于溶瘤病毒疗法、体内基因疗法和基因编辑产品。 关于Alloy Alloy Therapeutics是一家生物技术生态系统公司，其推出的AntiClastic™ ASO平台将主要序列的改进与核酸药物的新型空间构象相结合，由此产生的AntiClastic ASO候选物具有更好的效力，促进了对目标RNA的传递，最大限度地减少了与非预期RNA目标和炎症反应的相互作用，从而获得了卓越的治疗指数。这个平台广泛适用于通过靶向中枢神经系统（CNS）、肝脏、肌肉、眼球等部位表达的基因来治疗疾病。 除AntiClastic ASO外，公司正在扩展到其用于基因药物的开发，通过与Alloy的抗体发现服务合作，将其ATX-Gx™转基因人源化小鼠平台广泛提供给全球科学界，或用于合作伙伴各自的实验室。 基于本次与武田达成的协议，Alloy 将利用其独特商业模式的协同效应进一步推进 iCAR-T/NK 平台的开发，同时让生物技术和制药合作伙伴能够更广泛地使用该技术，以开发包括实体瘤在内的癌症治疗方法。 关于诺华在细胞疗法的布局 诺华作为最早推出CAR-T产品的药企，在2020年大幅扩展了其CAR-T产能。然而，此后Kymriah的销售额未能进一步增长，诺华的大批产能也处于闲置状态。 2023 年 4 月，传奇和杨森与诺华签订为期三年的生产合同，根据协议，诺华将生产西达基奥仑赛（cilta-cel）以供中国以外的临床试验用药。2024年3月，传奇生物与诺华制药签订的CMO协议也从临床生产扩大至了商业化，有效期长达5年。预计诺华制药将在2024Q3开始临床生产，并于2025Q1开始商业化生产。 2023年11月，传奇生物技术爱尔兰公司与诺华签订了独家全球许可协议，授予诺华在全球范围内开发、制造和商业化LB2102和其他选择性靶向DLL3潜在CAR-T疗法的权利。诺华公司于2024年1月支付1亿美元的预付款，还同意在实现特定的临床、监管和商业里程碑后支付高达10.1亿美元的里程碑付款，以及净销售额的分级分成。该产品的独特设计将与诺华公司的下一代CAR-T细胞疗法生产平台相结合，有望在未来为小细胞肺癌患者带来变革性的获益。 据不完全统计，公司布局的细胞疗法共20余种，类型涵盖CAR-T、TCR-T、干细胞疗法等。 关于武田在细胞疗法的布局 许多大药企都已经布局CAR-T疗法，面对竞争，武田希望能弯道超车，与诱导多能干细胞处于世界领先地位的京都大学合作，利用京都大学领先的诱导多能干细胞（IPS）技术衍生的iCAR-T后来居上。iCAR-T 具有开发“现成”细胞疗法的潜力，可提供一流的性能和增强的效力，且与自体细胞疗法相比，制造成本显著降低。 据不完全统计，目前武田在细胞疗法布局20余款药物，针对CAR-T的研究多处于临床早期。 关于CAR-T疗法的最新进展 CAR-T 细胞是经过基因改造的T 细胞，在细胞表面表达合成受体，通过识别特定肿瘤抗原来检测和消灭癌细胞。CAR-T 细胞由胞外单链抗体片段、跨膜结构域和胞内T 细胞信号结构域组成。普通的T 细胞通过T 细胞受体（TCR）进行抗原识别，其依赖于抗原呈递细胞以MHC 抗原肽复合物形式呈递的抗原。TCR 与MHC 抗原肽复合物结合诱导细胞内级联反应：磷酸化的TCR 招募细胞内第二信使提供第一信号，T 细胞表面的共刺激分子（CD28、CD27、CD134、CD137 或ICOS）和APC 上的各个受体（CD80、CD86、CD137L 或 ICOSL）结合起来提供第二个信号。 与 T 细胞不同，CAR-T 细胞无需人类主要组织相容性复合体 (MHC) 分子即可识别癌细胞表面的抗原。因此，CAR-T 细胞比天然 T 细胞能够区分更广泛的靶标。从结构设计角度，CAR-T已经发展了五代。 第一代 CAR-T 细胞于 20 世纪80 年代末和 90 年代初开发，这些CAR-T 细胞含有单链可变片段(scFv)，对癌细胞上表达的特定抗原具有特异性。然而，第一代CAR-T 细胞难以增殖，不具备在体内持续存在的能力，且细胞因子释放也不足。因此，第一代CAR-T 细胞仅对某些类型的癌症具有有限的疗效，并且对靶抗原表达水平低的患者无效。 第二代CAR-T 细胞是对第一代CAR-T细胞的改进有两个结构域：胞外抗原识别结构域和胞内信号结构域。胞外结构域由单链可变片段（scFv）组成，它对癌细胞表面表达的特定抗原具有特异性。胞内结构域由一个共刺激结构域和转导激活信号的CD3ζ 结构域组成。共刺激域可实现协同刺激分子和细胞内信号的双重活化，使T 细胞持续增殖并释放细胞因子，提高T 细胞的抗肿瘤能力。第二代CAR-T 细胞在治疗血液恶性肿瘤方面表现出较第一代CAR-T 细胞更优异的临床效果。 第三代CAR-T 细胞通过设计两个或多个共刺激结构域，进一步增强CAR-T细胞的激活和增殖，从而提高抗肿瘤活性和持久性。这种设计已被证明可以增强细胞因子的产生并提高CAR-T 细胞的存活和增殖。然而，在一些早期临床中，与第二代CAR-T 细胞相比，第三代CAR-T 细胞的实际疗效并没有表现出明显的差异。 第四代CAR-T 增加了包含转基因蛋白的活化T 细胞核因子 (NFAT)应答元件，其分泌的治疗分子可以具有多种功能，例如增加T 细胞增殖、增强T 细胞持久性、克服免疫抑制或靶向肿瘤特异性抗原。 第五代CAR-T 则正在尝试多种新技术，以解决前几代CAR-T 的瓶颈。比如，设计双靶向CAR，从而提升CAR-T 的特异性和疗效，及降低耐药风险；或通过将额外的膜受体和 T 细胞接合剂（例如JAK-STAT 信号域）整合到内域中，提供额外的信号传导，从而改善T 细胞活化、增殖和持久性；或添加逻辑门控系统，提升CAR-T 细胞的特异性、控制其活性，或克服与传统CAR 相关的局限性；而另一些尝试则添加了包括自杀基因在内的开关，以便在出现严重不良反应或不再需要治疗时清除CAR-T。 自2017 年以来，美国食品药品监督管理局已批准六种CAR-T 细胞疗法用于治疗血液瘤。前四种是抗CD19 CAR，后两种CAR-T 细胞产品针对B-细胞成熟抗原（ BCMA ） 。 目前，已获批的CAR-T 疗法皆为高度定制化的疗法，流程复杂，制备周期长，成本高昂。尽管相比传统疗法，CAR-T 疗效显著，但高昂的费用和漫长的等待时间是限制CAR-T 推广的主要因素。针对生产成本，定制化生产难以产生规模化效应，而工艺的优化对成本控制的优化有限，开发通用型CAR-T 仍然是最可行的解决途径。 CAR-T 的临床优势明显，未来有望将迎来快速增长，至2030 年，全球CAR-T 市场规模预计达至218 亿美元，2024 年至2030 年的复合年增长率为22.1%。预计中国CAR-T 市场规模将增长至2030 年的人民币289 亿元，2022年至2030 年的复合年增长率为45.0%。 参考资料 1、各公司官网 2、第一上海证券、国元国际 3、多肽圈、干细胞之家 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

*仅供医学专业人士阅读参考 科学研究总会在不经意之间，给科学家带来意外之喜。 近日，由美国西达赛奈医学中心David M. Underhill和Kai Li领衔的研究团队，在顶级期刊《自然》上发表一项出人意料的研究成果。 他们在研究免疫系统抗真菌免疫的过程中，意外发现免疫检查点PD-L1竟然还有不为人知的新功能——帮助巨噬细胞识别真菌，并调动抗真菌免疫。 要知道，在癌症免疫治疗的语境中，肿瘤细胞表面的配体PD-L1通过与受体PD-1结合抑制抗肿瘤免疫。即使对于健康的组织细胞而言，它们也是通过PD-L1/PD-1抑制免疫系统活性，防止免疫系统伤害健康组织细胞。 然而，Underhill团队的这一发现，让我们发现了PD-L1的另一面，它不仅是个可以发挥免疫抑制作用的配体，还是个可以调动抗真菌免疫的受体。这一发现对于免疫治疗和抗真菌感染都有深远的影响。 ▲ 论文首页截图 David M. Underhill是研究吞噬细胞对抗微生物感染机制的专家，在研究的初始，他们团队的研究目的是寻找巨噬细胞识别酵母菌的受体。简单来说，就是搞清楚巨噬细胞是如何识别酵母菌，并传递相关信号的。 由于巨噬细胞在吞噬微生物的时候，细胞膜会内化，形成一个包裹微生物的小囊泡，也就是吞噬体；因此，Underhill团队认为，只要对吞噬体中特异性富集的蛋白进行表征，就能找到巨噬细胞识别酵母菌并激活先天免疫反应的受体。 为此，他们开发了一种全新的吞噬体蛋白表征技术——PhagoPL。 ▲ 技术流程图 Underhill团队在检验PhagoPL技术的可行性之后，对巨噬细胞吞噬不同微生物形成的吞噬体富集蛋白进行表征，发现应对不同病原微生物（酵母菌、大肠杆菌或金黄色葡萄球菌）的吞噬体富集的蛋白也不相同。不难看出，噬菌体的吞噬过程真的是微生物特异性的。 出乎研究人员预料的是，他们在分析吞噬体中富集蛋白的时候，竟然发现了PD-L1的身影。它在含有酵母菌的吞噬体中特异性富集，而吞噬细菌的吞噬体中则没有这一现象。免疫荧光显微镜观察的结果还显示，吞噬体中的PD-L1围绕在酵母颗粒的周围，呈环状。 ▲ PD-L1围着酵母菌 这一意外发现立刻吸引了Underhill团队的注意，毕竟在免疫治疗时代，PD-L1的大名真可谓无人不知无人不晓。 摆在Underhill团队面前的问题是，PD-L1在吞噬酵母的吞噬体中富集究竟是为了什么。 他们首先从巨噬细胞吞噬体中淘出被吞的酵母菌，然后测试PD-L1、PD-L2、CD86和ICOSL等B7家族受体与酵母的结合情况。结果发现，部分酵母菌可以与PD-L1和PD-L2结合，而不与其他受体结合。有趣的是，PD-L1不能与完整的活酵母菌结合。这说明，PD-L1与酵母菌的结合依赖于吞噬体。 于是Underhill团队用细胞壁降解酶处理活酵母，结果发现处理后的酵母就可以与PD-L1结合。此外，PD-L1也可以与酵母裂解液中的物质结合，不过用蛋白酶处理之后，PD-L1就不再与裂解液结合了。这说明，PD-L1结合的是被酵母菌细胞壁掩盖的一种蛋白。 值得注意的是，研究人员还制备了多种真菌的裂解液，发现PD-L1均可与其中的物质相结合。 ▲ PD-L1能与多种真菌裂解液物质结合 随后，Underhill团队利用酵母展示技术和流式细胞术，证实PD-L1其实是与真菌的核糖体蛋白Rpl20b结合，而且Rpl20b作为PD-L1的配体，与PD-L1的结合界面跟PD-1与PD-L1作用界面相似。 在研究的最后，研究人员研究了吞噬体中PD-L1与真菌Rpl20b相互作用的影响。他们发现，二者的结合会促进巨噬细胞的抗真菌反应，例如会促进细胞因子IL-10的产生等。 总的来说，David M. Underhill和Kai Li团队的这项研究表明，PD-L1在抗真菌感染中也发挥着重要的作用。不过PD-L1究竟如何影响宿主的抗真菌免疫反应，还需要更深入的研究。此外，这一发现对抗肿瘤免疫治疗有何影响，也需要进一步的探索。 无论如何，在将来的抗真菌感染和癌症免疫疗法的开发过程中，PD-L1的这项新功能都将产生不可忽视的影响。 参考文献： [1].Li K, Chatterjee A, Qian C, et al. Profiling phagosome proteins identifies PD-L1 as a fungal-binding receptor. Nature. Published online June 5, 2024. doi:10.1038/s41586-024-07499-6 本文作者丨BioTalker

引言 RNA甲基化是一种常见的转录后修饰，在研究领域中引起了广泛关注。它通过调节RNA剪接、翻译、运输和稳定性，对多种生物功能进行调控。值得注意的是，研究表明，RNA甲基化对肿瘤免疫具有显著影响。主要的RNA甲基化类型包括N6-甲基腺嘌呤(m6A)、5-甲基胞嘧啶(m5C)、N1-甲基腺嘌呤(m1A)、N7-甲基鸟嘌呤(m7G)和3-甲基胞嘧啶(m3C)。RNA甲基化参与了肿瘤微环境(TME)的调控。通过影响RNA翻译和稳定性，RNA甲基化通过“写入者”、“擦除者”和“读取者”调节免疫细胞和免疫因子的失调。因此，RNA甲基化在调节肿瘤免疫和介导多种生物行为（包括增殖、侵袭、转移等）中起着关键作用。 6月20日Molecular Cancer发表的综述“The role of RNA methylation in tumor immunity and its potential in immunotherapy”，讨论了几种RNA甲基化的机制和功能，全面概述了它们在肿瘤微环境和免疫细胞中的生物作用和基本机制。通过探讨这些RNA修饰如何介导肿瘤免疫逃逸，还分析了它们在免疫治疗中的潜在应用，为RNA甲基化新靶点的识别和提高癌症免疫治疗效果提供新的见解和策略。 RNA修饰通过对RNA碱基和核糖的化学变化，显著影响基因表达。到目前为止，研究人员已经在各种RNA类别（包括原核生物和真核生物）中鉴定出了超过170种化学修饰。其中，RNA甲基化占所有RNA修饰的60%以上，在转录后基因调控中起着重要作用。主要的RNA甲基化形式包括N1-甲基腺嘌呤(m1A)、N6-甲基腺嘌呤(m6A)、5-甲基胞嘧啶(m5C)、N7-甲基鸟嘌呤(m7G)和3-甲基胞嘧啶(m3C)，这表明它在塑造基因调控的复杂景观中具有广泛存在和重要意义。RNA甲基化由三类蛋白质介导：“写入者”催化甲基基团的添加；“读取者”识别这些修饰；“擦除者”去除这些修饰，每种蛋白质通过独特的机制发挥作用。这些蛋白质调节多种RNA类型和信号通路，包括mRNA、tRNA、长链非编码RNA(lncRNA)、小RNA(sRNA)等。 作为一个动态且可逆的过程，RNA甲基化调节着关键的生物过程，如剪接、翻译、运输和RNA稳定性。大量研究表明，RNA甲基化在多种癌症的发生和进展中起着至关重要的作用，包括乳腺癌、肺癌、结直肠癌(CRC)、肝细胞癌(HCC)、胃癌(GC)、食道癌(EC)、前列腺癌(PCa)、膀胱癌、卵巢癌、急性髓性白血病(AML)、胰腺癌等，凸显了它在恶性肿瘤中的关键作用。 近年来，许多研究强调了RNA甲基化与各种免疫过程之间的密切关联，特别是在肿瘤免疫背景下。此外，调控蛋白的异常表达与致癌活动和增强的转移特性有关。RNA甲基化还在维持肿瘤微环境(TME)的稳态和代谢重编程中起着关键作用，影响免疫细胞的功能。TME由包括免疫细胞、基质细胞、细胞外基质、血管和其他可溶性因子在内的复杂多细胞基质组成。RNA甲基化通过影响癌基因和转移能力，破坏TME的和谐，损害免疫细胞功能，从而促进肿瘤免疫逃逸。例如，m6A写入者METTL3已知维持高水平的糖酵解，并在HCC中诱导代谢重编程。这种酶还影响巨噬细胞极化、树突状细胞的活化、效应T细胞的分化和增殖以及免疫检查点的表达。这些相互作用展示了RNA甲基化如何将TME和免疫细胞与肿瘤免疫逃逸的机制联系起来。目前，研究人员正在探索可能抑制METTL3和其他RNA甲基化调节因子的潜在抑制剂，希望这些化合物能用于免疫治疗。 RNA甲基化是一种常见的转录后修饰(post-transcriptional modification)，在基因表达调控中扮演着关键角色。近年来，研究人员发现，RNA甲基化不仅在正常生理过程中重要，而且在肿瘤的发生和发展中也起到关键作用。尤其是它在调控肿瘤免疫和免疫逃逸方面的功能，引起了广泛关注。 RNA甲基化的类型与机制 目前已知的RNA甲基化类型超过170种，其中最主要的包括N6-甲基腺嘌呤(m6A)、5-甲基胞嘧啶(m5C)、N1-甲基腺嘌呤(m1A)、N7-甲基鸟嘌呤(m7G)和3-甲基胞嘧啶(m3C)。这些修饰通过特定的蛋白质进行调控： 写入者(Writers)：如METTL3和METTL14等，催化甲基基团的添加。 擦除者(Erasers)：如FTO和ALKBH5等，去除甲基基团。 读取者(Readors)：如YTHDF1和IGF2BP1等，识别并结合甲基化修饰，调控RNA的功能。 其中，m6A是最常见的RNA甲基化形式，广泛存在于mRNA、rRNA、tRNA、长链非编码RNA(lncRNA)和小RNA(sRNA)中。m6A甲基化调控着RNA的剪接、翻译、稳定性和运输等关键生物过程。 RNA甲基化的机制以及RNA甲基化如何调控RNA的命运和生物功能（Credit: Molecular Cancer） RNA甲基化的写入者(Writers)：m6A：METTL3和METTL14；m5C：NSUN2；m1A： TRMT10A；m7G：METTL1。 RNA甲基化的擦除者(Erasers)：m6A：FTO和ALKBH5。 RNA甲基化的读取者(Readors)：IGF2BP1/2/3、YTHDF1/2/3、YTHDC1/2/3、YBX1、ALYREF、CBC、eIF4E等蛋白质可以识别并结合RNA上的甲基化修饰。 RNA甲基化对RNA命运的调控：RNA甲基化可以调控mRNA的剪接、导出、稳定性、降解和翻译等生物功能。 关键蛋白：METTL3 (methyltransferase-like 3)，FTO (obesity-associated protein)，ALKBH5 (AlkB homolog 5)，TET1/2/3 (ten-eleven translocation proteins 1/2/3)，ALKBH1 (α-ketoglutarate-dependent dioxygenase ABH1) RNA甲基化在肿瘤中的作用 大量研究表明，RNA甲基化在多种癌症的发生和进展中起着至关重要的作用。例如，m6A写入者METTL3在肝细胞癌(HCC)中维持高水平的糖酵解，并诱导代谢重编程。这种酶还影响巨噬细胞的极化、树突状细胞的活化、效应T细胞的分化和增殖以及免疫检查点的表达。 METTL3在HCC中的作用：研究表明，METTL3通过上调葡萄糖转运蛋白(GLUT1)的表达，促进糖酵解进程，从而为肿瘤细胞的增殖提供必要的能量条件。此外，METTL3还通过调控HIF-1α的表达，促进缺氧条件下肿瘤细胞的存活和增殖。 NSUN2在食道癌中的作用：NSUN2通过稳定GRB2的表达，增强癌细胞的增殖和迁移能力。另有研究表明，NSUN2能够通过调控CDKN1A的表达，抑制脂肪生成，表明NSUN2在肿瘤代谢重编程中也起到重要作用。 肿瘤微环境(TME)的组成以及RNA甲基化如何通过缺氧、代谢重编程和酸性环境来促进肿瘤免疫逃逸（Credit: Molecular Cancer） 肿瘤微环境的组成：肿瘤微环境包括免疫细胞、基质细胞、细胞外基质、血管和其他可溶性因子。 RNA甲基化在肿瘤免疫逃逸中的作用：缺氧诱导因子(HIF)通过m6A、m5C、m1A和m7G RNA甲基化来调控免疫抑制性TME的形成，并促进肿瘤免疫逃逸。RNA甲基化调控生物代谢，包括葡萄糖代谢、脂质代谢和氨基酸代谢，导致免疫细胞功能障碍和酸性环境的形成，从而促进肿瘤发生、血管生成和肿瘤细胞增殖。这些变化进一步加重组织缺氧，促进肿瘤进展。 代谢重编程与肿瘤进展：葡萄糖代谢：通过m6A、m5C、m1A和m7G RNA甲基化调控葡萄糖代谢途径，促进肿瘤细胞的糖酵解；脂质代谢：RNA甲基化调控脂质代谢，影响脂肪酸的合成、降解和储存，促进肿瘤细胞的膜结构和能量生成；氨基酸代谢：RNA甲基化调控非必需氨基酸(NEAAs)和必需氨基酸(EAAs)的代谢，影响肿瘤细胞的生长和免疫逃逸。 相互作用与协同作用：缺氧、代谢重编程和酸性环境相互作用，共同促进肿瘤免疫逃逸；缺氧环境激活HIF，进一步调控RNA甲基化，促进肿瘤进展；代谢重编程导致酸性环境的形成，影响免疫细胞功能，加剧肿瘤免疫逃逸。 RNA甲基化与肿瘤免疫 RNA甲基化在肿瘤免疫调控中发挥着重要作用。它通过影响肿瘤微环境(TME)中的免疫细胞和免疫因子的失调，调节肿瘤免疫逃逸机制。主要机制包括： 调控免疫细胞功能：RNA甲基化通过调控免疫细胞如巨噬细胞、树突状细胞(DCs)、髓源性抑制细胞(MDSCs)和调节性T细胞(Tregs)的功能，影响肿瘤免疫逃逸。例如，m6A写入者METTL3促进巨噬细胞的M1极化，增强其抗肿瘤能力，而FTO则通过抑制NF-κB信号通路，抑制M1和M2巨噬细胞的极化。 调控TME稳态：RNA甲基化通过调控糖酵解、脂肪代谢和氨基酸代谢，影响TME的代谢重编程，进而影响肿瘤免疫。例如，METTL3通过上调GLUT1的表达，促进糖酵解进程，为肿瘤细胞的增殖提供条件。 调控免疫检查点：RNA甲基化通过调控免疫检查点如PD-1/PD-L1的表达，影响肿瘤免疫逃逸。研究表明，m6A读取者YTHDF1在DCs中上调MHC-II的表达，增强抗原呈递能力，从而增强免疫反应。 RNA甲基化如何参与肿瘤微环境(TME)的代谢重编程，包括葡萄糖代谢、脂质代谢和氨基酸代谢（Credit: Molecular Cancer） RNA甲基化在代谢重编程中的作用：RNA甲基化调控与糖酵解相关基因（如GLUT1、Gys2、HDGF）和信号通路（如PI3K-AKT、mTORC1、MAPK、Wnt-β catenin、Hedgehog、NF-κB、IL-6/JAK2/STAT3、cGAS/STING）的表达，通过这些调节因子（如METTL1、METTL3、METTL14、NOP2、NSUN2、FTO、ALKBH3、IGF2BP3、YTHDC1）增强Warburg效应。 葡萄糖代谢：m6A、m5C和m7G甲基化通过调控糖酵解相关基因和信号通路，促进葡萄糖代谢。例如，METTL3通过上调GLUT1的表达，增强糖酵解进程。 脂质代谢：m6A和m5C甲基化加速脂质积累。具体而言，m6A和m5C甲基化调控脂质代谢相关基因（如ACLY和SCD1）的表达，促进脂肪酸的合成和储存。 氨基酸代谢：m6A、m5C和m7G甲基化调控谷氨酰胺、精氨酸、蛋氨酸和赖氨酸的代谢。例如，BCAT1（支链氨基酸转氨酶1）在AML中通过重编程BCAA代谢促进癌症发生。 代谢重编程的影响：这些甲基化修饰影响肿瘤细胞的免疫原性、增殖、免疫逃逸以及肿瘤进展。例如，m6A读取者IGF2BP3通过稳定PRMT1 mRNA，调控蛋白精氨酸甲基转移酶1（PRMT1）的表达，从而影响肿瘤细胞的功能。 YTHDF1在DCs中的作用：通过敲除YTHDF1基因，研究人员发现DCs中的MHC-II表达显著增加，IL-12的分泌也有所增强，从而提升了适应性免疫反应。 METTL3在MDSCs中的作用：研究发现，敲除METTL3基因能够显著减少MDSCs的积累，从而增强CD8+ T细胞的活化和增殖。 FTO在肿瘤中的作用：FTO抑制剂能够通过抑制肿瘤细胞的糖酵解进程，逆转CD8+ T细胞的活化和效应状态。结合FTO抑制剂和抗PD-L1治疗，有望显著提高抗肿瘤免疫反应。 RNA甲基化如何在肿瘤微环境(TME)中调控免疫细胞的生物功能，包括免疫细胞的分化、发育、浸润、活化、增殖和凋亡（Credit: Molecular Cancer） 免疫细胞的分化和发育：RNA甲基化在免疫细胞的分化和发育中起重要作用。例如，m6A和m5C甲基化调控CD8+ T细胞的浸润和活化，并介导其功能障碍。 肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的极化：RNA甲基化促进肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)向M1型或M2型巨噬细胞的极化；TAMs的M1型巨噬细胞具有抗肿瘤作用，而M2型巨噬细胞则具有促肿瘤作用。 树突状细胞(DCs)、髓源性抑制细胞(MDSCs)和调节性T细胞(Tregs)的增殖和浸润：RNA甲基化调控树突状细胞(DCs)、髓源性抑制细胞(MDSCs)和调节性T细胞(Tregs)的增殖和浸润。例如，m6A甲基化通过调控DCs的抗原呈递能力，影响免疫反应。 T细胞的分化和发育：RNA甲基化在T细胞的分化和发育中起重要作用。m1A和m7G甲基化参与CD4+ T细胞和CD8+ T细胞的活化、浸润和增殖，但这些过程中m1A和m7G的具体调控机制尚需进一步研究。 RNA甲基化在肿瘤免疫反应和逃逸中的作用：RNA甲基化通过影响免疫细胞的分化、发育、浸润、活化、增殖和凋亡，调控肿瘤免疫反应和逃逸。例如，m6A和m5C甲基化通过抑制CD8+ T细胞的浸润和活化，介导其功能障碍，从而促进肿瘤免疫逃逸。 RNA甲基化在免疫治疗中的潜力 随着对RNA甲基化在肿瘤免疫调控中作用的深入研究，研究人员开始探索其在免疫治疗中的应用潜力。通过靶向RNA甲基化调控蛋白，有望开发出新的免疫治疗策略，提高癌症治疗的效果。 靶向METTL3：研究发现，抑制METTL3的表达能够显著减少MDSCs的积累，从而增强CD8+ T细胞的活化和增殖。靶向METTL3的抑制剂有望成为一种新的免疫治疗手段。 靶向FTO：FTO作为一种去甲基酶，其抑制剂已被证明能够通过抑制肿瘤细胞的糖酵解进程，逆转CD8+ T细胞的活化和效应状态。结合FTO抑制剂和抗PD-L1治疗，有望显著提高抗肿瘤免疫反应。 靶向YTHDF1：抑制YTHDF1的表达能够增强树突状细胞的抗原呈递能力，从而增强免疫反应。研究表明，YTHDF1抑制剂有望提高癌症患者对免疫治疗的响应率。 RNA甲基化如何通过其调控因子调节免疫检查点的表达，并且在急性髓性白血病(AML)中，几种小分子抑制剂联合免疫检查点阻断疗法的应用（Credit: Molecular Cancer） 共抑制性受体-配体复合物：包括PD-1/PD-L1、CTLA-4/CD80、VISTA等。这些复合物通过与肿瘤细胞上的相应配体结合，向T细胞传递负性信号，从而抑制T细胞的抗肿瘤反应。 共刺激性受体-配体复合物：包括CD40/CD40L、ICOS/ICOSL等。这些复合物通过与肿瘤细胞上的相应配体结合，向T细胞传递正性信号，从而增强T细胞的抗肿瘤反应。 RNA甲基化调控免疫检查点的机制：m6A和m5C甲基化通过调控免疫检查点的表达、翻译和稳定性，影响其对免疫治疗的敏感性。例如，免疫检查点PD-1、CTLA-4、ICOS、VISTA和CD40L通过与肿瘤细胞上的相应配体结合，触发T细胞反应的负性或正性信号。 RNA甲基化的调控因子：参与调控免疫检查点的RNA甲基化调控因子包括METTL3、ALKBH5、FTO和METTL16等。这些调控因子通过调节m6A和m5C甲基化，影响免疫检查点的功能。 小分子抑制剂的应用：针对METTL3和FTO的几种小分子抑制剂，包括STM2457、Alk-04、FB23-2和Dac51等，可以抑制m6A甲基化过程，并应用于AML的治疗。这些小分子抑制剂联合免疫检查点阻断疗法，有望提高AML患者的治疗效果。 RNA甲基化在肿瘤免疫中的作用及其在免疫治疗中的潜力正逐渐被揭示。通过靶向RNA甲基化调控蛋白，有望开发出新的免疫治疗策略，提高癌症治疗的效果。未来的研究需要进一步探索RNA甲基化在肿瘤免疫中的具体机制，并开发更多的RNA甲基化调控剂，以期在临床上取得突破。 参考文献 Li Y, Jin H, Li Q, Shi L, Mao Y, Zhao L. The role of RNA methylation in tumor immunity and its potential in immunotherapy. Mol Cancer. 2024 Jun 20;23(1):130. doi: 10.1186/s12943-024-02041-8. PMID: 38902779; PMCID: PMC11188252. https://molecular-cancer-biomedcentral-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/10.1186/s12943-024-02041-8 责编|探索君 排版|探索君 转载请注明来源于【生物探索】 End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell 综述