PersonGen BioTherapeutics (Suzhou) Co., Ltd.

从6000万美元的首轮融资到如今9000万美元的C轮融资，Attovia Therapeutics（以下简称Attovia）一直在打破自己的融资上限。作为一家临床阶段的生物治疗公司，Attovia专注于搭建免疫介导疾病和肿瘤学领域的生物治疗管线。在C轮融资中，Deep Track Capital、Vida Ventures、Sanofi Ventures等一众明星机构纷纷入局，押注Attovia的未来发展。目前，Attovia已经完成了3轮融资，累计融资2.55亿美元。更值得关注的是，短短两年时间，Attovia便实现了从获得技术授权到推进多个项目进入临床阶段的跨越。这样的发展速度，在竞争激烈的医药研发领域并不多见。这家年轻的Biotech公司究竟凭借什么，一次次吸引资本的目光？01再鼎医药团队领衔，通过授权获得纳米抗体平台1989年，比利时科学家在骆驼的血液中发现一种特殊的单域抗体片段，它由天然缺失轻链的重链抗体（HcAb）衍生而来，仅含重链抗体的可变区（VHH），分子质量约15kDa，仅为传统抗体的1/10，是目前已知可结合抗原的最小单位，因而被命名为纳米抗体。其三维结构紧凑，CDR3区域长且柔韧，可深入抗原裂隙，实现高亲和力与特异性结合。随着生物技术的发展，纳米抗体的优势愈发凸显，成为医药研发热点。它体积小，在动物体内和组织中穿透力强，甚至能穿透血脑屏障抵达肿瘤内部；抗原结合能力广泛，便于通过基因改造针对不同病原；仅含一个结构域，稳定性更高，在体内留存时间长，对温度、pH等环境变化适应性强，药效持久。因此，作为更具优势的新型抗体药物形式，纳米抗体的潜力备受关注。目前，纳米抗体行业的研发与商业化整体处于早期状态。自2018年全球首个纳米抗体Caplacizumab在欧盟获批上市，纳米抗体正在探索应用于治疗从病毒感染到癌症等多种疾病，为创新药研发企业的发展布局不断蓄能。在此契机下，Alamar Biosciences和Frazier Life Sciences联合成立Attovia，通过全球独家授权的方式获得了纳米抗体ATTOBODY技术平台的知识产权。Attovia正基于该平台专注开发免疫介导疾病与肿瘤的管线。Attovia管理团队与中国药企颇有渊源，实力雄厚。首席执行官傅涛、首席科学官Petter Veiby、早期发现和转化医学部门副总裁David Bellovin均来自创新型生物制药公司再鼎医药。团队长期深耕生物研发领域，曾深度参与再鼎医药关于肿瘤、自免及神经系统疾病等多个领域创新药物的全球研发与商业化进程，具备丰富的行业经验与专业技术积累。自2023年成立，Attovia就锚定免疫介导疾病和肿瘤领域，首轮6000万美元融资用于ATTOBODY平台技术优化与早期项目规划。2024年，1.05亿美元B轮融资推动重点管线ATTO-1310和ATTO-002进入临床筹备阶段，同时公司扩充研发团队。2025年，9000万美元C轮融资助力下，ATTO-1310进入临床Ⅰ期，ATTO-3712也计划于下半年启动Ⅰ期临床研究。02双表位结合模式赋能，专有纳米抗体的五大优势Attovia的核心技术是ATTOBODY平台，利用纳米抗体相对分子质量小、稳定性高、组织穿透性好、易于基因工程改造等特性，将两个针对同一抗原不同表位的纳米抗体进行连接，形成双表位的结构。其设计是通过专有空间定位技术连接两个结合臂，形成独特的分子结构。这种技术的核心目标是通过优化两个结合臂的空间排列，使其以最佳构象与抗原、受体等目标分子结合，从而增强药物的靶向性和生物活性。具体来看，ATTOBODY的结合臂采用VHH结构域，通过专有连接技术将两个VHH纳米抗体按特定方向排列，实现对目标分子上两个不同表位的同时结合，形成双表位结合模式。这一设计使其可针对难成药靶点，具有可调节的半衰期：ATTOBODY技术概述   来自：Attovia官网超高亲和力：传统抗体往往是单表位结合，亲和力相对较弱。ATTOBODY利用双表位结合模式，产生picomole（pmol）级别的亲和力，极大地增强了与靶点结合的紧密程度，且解离速率慢，能长时间与靶点结合，增强药物疗效。精准特异性：通过与目标分子上的两个表位相互作用，能精准识别目标，可区分传统方法难以区分的相似分子，如G蛋白偶联受体、离子通道或肿瘤特异性变体等，减少对非目标组织的影响，提高治疗的精准性和安全性。高效内化：相较于传统抗体或纳米抗体，其双表位结合模式可促进目标分子更高效地被细胞内化，使它成为抗体偶联药物（ADC）或放射核素偶联药物（RDC）的理想递送选择，能更有效地将治疗物质递送至细胞内部，发挥更强的治疗作用。快速组织渗透：分子体积小，单个纳米抗体约15kDa，双表位纳米抗体约30kDa，比传统抗体（150kDa）更小，可快速穿透组织，在疾病部位迅速发挥作用，实现更快、更深入的治疗效果，尤其适用于治疗一些需要药物快速到达病变部位的疾病，如炎症性皮肤病等。模块化结构：ATTOBODY具有模块化结构优势，可通过灵活组合不同模块构建多特异性生物制品。例如，通过多种形式组合，该结构能够实现对多个不同靶点或同一靶点不同区域的同时靶向，达成更精准、高效的治疗效果。此外，通过与不同半衰期延长片段融合，可将药物的给药间隔延长至两到三个月，显著减少患者给药次数，提高用药依从性。基于此，ATTOBODY平台通过双表位结合模式，显著加速药物开发过程，不仅能提供丰富多样的候选药物，扩大可靶向的疾病范围，还能降低研发风险，助力推出具有领先潜力的治疗药物。03双核心管线即将进入临床阶段，瞄准“明星靶点”IL-31目前，依托ATTOBODY技术平台，Attovia已成功开发5条管线，部分项目已进入临床阶段。其中，IL-31是公司研发的核心靶点。Attovia围绕该靶点布局了ATTO-1310和ATTO-3712两条重点管线，这两款产品均有望成为治疗各种免疫介导疾病的潜在BIC（best-in-class）药物。其主打在研产品ATTO-1310为一款长半衰期抗IL-31单抗，主要用于治疗慢性瘙痒。在慢性瘙痒患者体内，IL-31往往处于异常高表达状态，持续刺激神经末梢产生瘙痒感。该药物的作用机制正在于精准靶向IL-31细胞因子，通过与IL-31特异性结合，阻断IL-31与其受体的相互作用，进而抑制下游瘙痒相关信号通路的激活。目前Attovia已宣布首位患者在ATTO-1310治疗慢性瘙痒的人体首次临床Ⅰ期试验中完成给药。另一款在研产品ATTO-3712是长半衰期IL-13/IL-31双抗，它同时作用于IL-13和IL-31两个关键细胞因子。在特应性皮炎和慢性自发性荨麻疹等疾病中，IL-13和IL-31都参与了炎症反应和免疫失衡的过程。IL-13可促进炎症细胞浸润、诱导上皮细胞产生炎症介质，IL-31则与瘙痒症状密切相关。ATTO-3712通过同时阻断这两个细胞因子的信号传导，更全面地调节免疫反应，减轻炎症、缓解瘙痒症状。目前该药物处于IND申请阶段，计划于2025年下半年开展Ⅰ期临床研究。Attovia现有管线布局   来自：Attovia官网值得关注的是，IL-31靶点竞争日趋激烈。其中，由Galderma研发的Nemluvio（nemolizumab-ilto，奈莫利珠单抗）已获批上市，为第1款获批用以抑制IL-31信号的单抗。Nemluvio在美获批适应症包括成人结节性痒疹、中重度特应性皮炎等。除此之外，多款靶向药物正处于研发阶段：强生的双特异性抗体NM26靶向IL-31和IL-4Rα，即将进入临床II期；再鼎医药的IL-13/IL-31双抗ZL-1503同时靶向炎症和致痒信号通路，预计于2025年递交IND申请。04国内纳米抗体形成初步产业链纳米抗体市场已成为生命科学相关领域的主要市场之一。从市场规模来看，根据贝哲斯咨询数据，2024—2029年全球纳米抗体的市场将以24.2%的复合年均增长率高速增长，预计到2029年规模将增至12.3亿美元。这一蓬勃发展的市场态势，也为Attovia这类专注于纳米抗体技术的企业提供了广阔的发展空间。全球纳米抗体市场规模   数据来源：贝哲斯咨询由于纳米技术的不断进步，全球纳米抗体市场行业的需求正在激增。在诊断领域，纳米抗体被广泛应用于免疫测定、生物传感器及分子成像技术，可精准识别肿瘤特异性抗原或感染性疾病标志物，实现癌症、艾滋病等复杂疾病的早期精准诊断；在治疗领域，纳米抗体有效穿透组织和细胞的能力使它们成为将治疗有效载荷直接输送到患病部位、最大限度地减少全身副作用并提高治疗效果的理想选择。据美国市场研究机构Wise Guy Reports数据，2024年，全球纳米抗体市场在区域市场北美、欧洲、亚太地区、南美、中东和非洲的收入预计为22亿美元，预计到2032年将达到92亿美元，复合年增长率为19.58%。海外市场方面，赛诺菲旗下原Ablynx公司，作为纳米抗体先驱，2018年推出全球首款纳米抗体药物Caplacizumab，用于治疗获得性血小板减少紫癜，此后基于其NANOBODY技术平台，多款纳米抗体药物处于临床Ⅰ期。LAVA Therapeutics则专注γ-δT细胞募集双抗开发，其Gammabody平台独具特色，基于此研发的靶向EGFR实体瘤的LAVA-1223虽处临床前，但已吸引Seagen达成合作授权。国内纳米抗体领域同样发展迅猛。康宁杰瑞、信达生物、博生吉、友芝友、爱思迈生物、普米斯、科望医药、普瑞金、晶准生物、洛启生物、班科生物等企业积极投身纳米抗体药物研发；金斯瑞生物、义翘神州、泰克生物、卡梅德生物、百英生物、南京传奇生物、耀海生物等企业则更多聚焦于纳米抗体的研发服务、生产工艺开发或试剂供应。像康宁杰瑞自主研发的恩沃利单抗（商品名：恩维达），是一种由纳米抗体和Fc段组成的单特异性抗体，为全球首个获批上市的皮下注射PD-(L)1抗体。根据康宁杰瑞财报，2023年—2024年，恩沃利单抗分别给康宁杰瑞带来1.96亿、1.59亿人民币的收入，彰显出纳米抗体药物的市场潜力。总体而言，国内纳米抗体产业已形成从研发到应用的初步产业链，作为一股抗生领域的新生力量，纳米抗体无论从成本还是本身的开发价值上都值得期待。如果您想对接文章中提到的项目，或您的项目想被动脉网报道，或者发布融资新闻，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。文中如果涉及企业信息和数据，均由受访者向分析师提供并确认。动脉网，未来医疗服务平台

同写意年度巨献！！T20+大会特设“细胞药物大阅兵”分会，目前已确认体内CAR-T方向报告：• A novel lentiviral based platform for in vivo CAR-T generation 孙敏敏：易慕峰医药创始人、董事长兼CEO• In vivo CAR-T therapy powered by novel CLAMP technology for T cell-Targeted mRNA delivery刘雅容：沙砾生物创始人/CEO2025年，一场关于“体内编程”的细胞治疗革命，正在酝酿。过去十年，CAR-T疗法改写了血液肿瘤治疗史，但其百万高价、漫长制备周期和复杂供应链，始终是悬在商业化头顶的达摩克利斯之剑。如今，一股新势力正试图改变这些难题——体内CAR-T（in vivo CAR-T），通过基因递送技术直接在患者体内“改造”T细胞，无需体外分离、扩增和回输，将治疗流程从数周压缩至数天，成本也有望大幅下降。今年3月，阿斯利康豪掷70亿元收购体内细胞疗法公司EsoBiotec，彻底点燃行业热情。Capstan、Umoja、Interius等海外biotech竞相推进管线，云顶新耀、科济药业等国内玩家亦加速布局。据不完全统计，全球已有超20个体内CAR-T项目处于临床前或临床早期，靶向CD19、BCMA，且不止血液瘤，还向实体瘤、自免疫病延伸。尽管这一前沿技术的前路注定还有诸多坎坷与挑战，如何精准递送CAR基因？如何避免脱靶风险……但是，这代表着肿瘤治疗发展的重要方向，甚至不仅仅是技术优化，而是对整个治疗模式的颠覆。TONACEA01更快、更好、更便宜体内CAR-T之所以被视为一种颠覆性前沿技术，是因为其有能力通过技术创新，从根本上解决现有CAR-T疗法的痛点。目前，全球范围内及中国已上市12款CAR-T疗法，无一例外均是ex vivo CAR-T，也就是需要将自体T细胞在体外经过基因工程改造和扩增培养后，再回输到患者体内的细胞疗法。虽然传统CAR-T疗法早已在肿瘤治疗效果上取得了颠覆性突破，但其整体生产过程复杂、周期漫长且成本昂贵，一定程度限制了其商业化进程和患者的可及性。对比之下，体内CAR-T跳过了体外基因改造和扩增步骤，直接在患者体内生成和激活CAR-T细胞，无论是在生产周期、安全性还是可及性方面，都有优势，更快、更好、更便宜。具体来说，体内CAR-T疗法省去了体外细胞培养和基因改造的复杂步骤，通过病毒载体、纳米载体等递送系统，把CAR基因直接递送到患者体内的T细胞中，实现在体内进行基因改造。相比传统CAR-T的个性化、私人订制特性，类似现货型的体内CAR-T疗法，大大简化了生产及治疗流程。体内CAR-T疗法不仅流程简化，疗效也有望更好，副作用更少。因为它是在患者体内直接进行基因改造，能更好地模拟体内的生理环境，让改造后的T细胞能更好地适应并攻击肿瘤细胞。同时，体内CAR-T避免了体外生产过程中可能出现的细胞污染和变异风险，患者也不需要接受化疗方案进行清淋，保持完整的免疫系统。高昂的治疗费用一直是限制CAR-T疗法广泛应用的“拦路虎”。传统的CAR-T疗法需要高度专业化的技术和设备，制备过程复杂又耗时，导致治疗费用居高不下。而体内CAR-T疗法通过简化治疗流程和优化制备工艺，有望显著降低治疗成本。巨大的技术发展潜力，吸引着越来越多的科学家和企业投身于体内CAR-T的研究和开发。据不完全统计，全球有超过20款管线处于临床前或临床早期，Interius、Umoja、EsoBiotec处于第一梯队，国内也已有多家公司布局体内CAR-T，包括济因生物、远泰生物、先博生物、博生吉、云顶新耀等。跨国大药企也在布局体内CAR-T疗法，此前赛诺菲曾披露公司有三个体内CAR-T项目处于临床前开发阶段，2024年1月宣布与Umoja就开发体内CAR-T疗法达成潜在总额14.4亿美元的合作，安斯泰来在2月宣布与Kelonia达成合作以开发体内CAR-T。显然，2024年是体内CAR疗法大跨越的一年。进入2025年，向来看重CAR-T的阿斯利康又添了一把火。TONACEA02技术的军备竞赛由于体内递送CAR需要满足一定的标准，包括精确的T细胞靶向、高效的基因编辑和低毒性。因此，体内CAR-T的爆发，本质是一场递送技术的军备竞赛。目前的技术路线主要分为两类，病毒载体和纳米载体。前者是利用经过改造的、能够特异性感染T细胞的慢病毒载体递送CAR基因；后者则是利用脂质纳米颗粒（LNP）LNP包裹mRNA或DNA，并通过特定配体靶向递送至T细胞。其中，慢病毒载体在已获批的传统CAR-T疗法中积累了较多CMC以及临床经验，也成为当前体内CAR-T开发的热门选择，进度最快。Interius、Umoja、EsoBiotec等全球第一梯队选手，均为慢病毒玩家。2024年1月，Umoja宣布与艾伯维达成两项独家选择权和许可协议，交易总额超14亿美元。其中之一是为艾伯维提供了独家选择权，以许可Umoja的靶向CD19的体内CAR-T候选药物UB-VV111；其二是艾伯维提供多达四种额外CAR-T候选药物的选择权。半年后，Umoja宣布FDA已批准UB-VV111的IND，用于治疗血液恶性肿瘤。2024年6月11日，发表在Blood 杂志上的研究显示，在未进行化疗清淋的情况下，将VivoVec颗粒（VivoVec particles, VVP）注射到非人类灵长类动物体内后，导致了CD20 CAR-T细胞的大量产生，B细胞完全耗尽持续时间超过10周。这些数据支持VivoVec平台的进一步临床开发。VivoVec与RACR/CAR是Umoja有两大技术平台。前者是一种生成VivoCAR T细胞的体内工程平台，使用一种独特的慢病毒载体包膜来促进T细胞的体内转导。VivoCAR T细胞是通过淋巴系统在体内生成的抗癌细胞，通过RACR/CAR系统进行基因重组。其技术平台已经进行了临床前的验证。结果显示T细胞共刺激分子可以增强VivoVec粒子与T细胞结合、活化与转导，促使生成更多CAR-T细胞并增强体内抗肿瘤活性，MDF设计还可以可大幅降低给药剂量，提高安全性。近期，在CAR-T领域势头正盛的传奇生物，也在最新的财报电话会议中透露其体内CAR-T的布局，同样为慢病毒路线。根据公司介绍，这是一个已布局两年的平台，使用分子工程纳米病毒，可以特异性识别患者体内的免疫细胞（T细胞）；同时也设计病毒以减少对正常组织的通用或非特异性转导，预计今年6月和7月会有第一例患者服用，并在今年年底获得初步临床结果。慢病毒载体之外，基于LNP载体的体内CAR-T也在加速发展。相比之下，理论上纳米载体的递送安全性更优。这主要是因为其CAR表达具有瞬时性且通常不转导至目的细胞基因组中。早在2017年，就有研究团队报告了基于纳米颗粒载体可以驱动小鼠B细胞耗竭，而后基于mRNA新冠疫苗的成功，极大提高了LNP系统的知名度，包括Capstan、Orbital在内的biotech公司也抓住了体内CAR-T的机会。Ensoma开发了一种病毒样颗粒Engenious™平台，可以递送高达35千碱基对的包装DNA基因材料，是AAV载体上限的七倍以上。Capstan利用mRNA-LNP平台，在心脏病小鼠模型中成功制造了体内CD5特异性CAR T细胞。Capstan使用靶向CD5离子化脂质纳米粒子（CD5/LNP）包裹针对成纤维细胞激活蛋白的CAR mRNA分子,在LNP注射后48小时，一个新的CAR-T细胞亚群出现了，占总T细胞群的20%。去年3月，Capstan完成了1.75亿美元的B轮融资，投资者阵容豪华，包括强生、BMS、礼来、拜耳、诺华、辉瑞等大药企。显然，业内对其技术寄予厚望。Capstan表示，装载mRNA的LNP的一大优势是其可调性。这类疗法只是让T细胞暂时表达B细胞杀伤CAR，因此，剂量调整和重复用药可以最大限度地提高疗效同时最小化长期安全问题。此外，LNP比慢病毒载体更容易生产制造，在成本和复杂性方面，相比整个病毒，生产LNP和mRNA要容易得多。当然，一切还有待临床的验证。TONACEA03在挑战中前进尽管技术前景可期，过去两年，体内CAR-T研发也取得了一些实质性进展，然而，作为一种前沿技术，体内CAR-T仍面临诸多挑战。比如，如何确保足够数量的目标细胞被成功改造？如何避免脱靶效应？体内直接进行基因编辑/表达，长期安全性、免疫原性、潜在的基因毒性等，也都需要严密监控和评估。作为一种新型体内基因疗法，其在临床中的疗效及安全性问题，备受重视。正如前文所说，体内CAR-T疗法的一个主要问题是如何有效地将CAR转基因递送到体内的目标T细胞中。病毒载体可以促进细胞摄取和核穿透，然而，直接向患者注入携带CAR构建物的病毒载体，其靶向能力有限；这种方法也带来了脱靶风险，其他细胞类型可能被转染。脱靶风险，也是监管机构重点关注的。纳米载体平台相比病毒载体，相关的风险和生产成本较低，似乎更适合于体内靶向T细胞，但还需要额外的研究来提高这些纳米粒子在生物环境中的稳定性和生物相容性，以防止它们在到达并靶向T细胞之前，在体内被降解和产生潜在的不良反应。当然，其载体制备的工艺复杂性更高；有限的转染效率，如基于mRNA的瞬时CAR-T，疗效的持久性仍需要验证。与此同时，体内CAR-T的免疫原性也需要考虑，由于体内CAR-T疗法无需且不能清淋，因此保留了患者功能齐全的免疫系统，但这也可能导致对载体的“排斥”。与传统CAR-T相比，体内CAR-T的临床试验设计更复杂，不仅需要递送技术更进一步提升，监管政策尚需进一步完善，来实现创新与风险控制的平衡。当然，无论如何，随着技术的发展，一场细胞治疗领域的深刻变革正在悄悄酝酿。这代表着细胞治疗发展的一大重要方向，并且，体内CAR-T不仅有望改进现有肿瘤适应症的治疗，还有潜力开拓更多战场，实体瘤、自免。有研究显示，体外CAR-T通过杀死B细胞可以诱导免疫重置并可能治愈狼疮。Interius优先推进一款CD19靶向体内CAR–T在2025年开展治疗自免疾病的临床研究；Umoja及其合作伙伴驯鹿生物计划在中国的自身免疫性疾病患者中开始测试一种靶向CD22的候选体内CAR-T；Umoja也计划探索UB-VV200与UB-TT170联用，应用于卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、三阴性乳腺癌和非小细胞肺癌等多种病症。尽管技术仍在早期验证阶段，后续挑战重重，但近两年的爆发已经表明，这场变革不再停留于纸面。

氨基观察-创新药组原创出品作者 | 武月2025年，一场关于“体内编程”的细胞治疗革命，正在酝酿。过去十年，CAR-T疗法改写了血液肿瘤治疗史，但其百万高价、漫长制备周期和复杂供应链，始终是悬在商业化头顶的达摩克利斯之剑。如今，一股新势力正试图改变这些难题——体内CAR-T（in vivo CAR-T），通过基因递送技术直接在患者体内“改造”T细胞，无需体外分离、扩增和回输，将治疗流程从数周压缩至数天，成本也有望大幅下降。今年3月，阿斯利康豪掷70亿元收购体内细胞疗法公司EsoBiotec，彻底点燃行业热情。Capstan、Umoja、Interius等海外biotech竞相推进管线，云顶新耀、科济药业等国内玩家亦加速布局。据不完全统计，全球已有超20个体内CAR-T项目处于临床前或临床早期，靶向CD19、BCMA，且不止血液瘤，还向实体瘤、自免疫病延伸。尽管这一前沿技术的前路注定还有诸多坎坷与挑战，如何精准递送CAR基因？如何避免脱靶风险……但是，这代表着肿瘤治疗发展的重要方向，甚至不仅仅是技术优化，而是对整个治疗模式的颠覆。/ 01 /更快、更好、更便宜体内CAR-T之所以被视为一种颠覆性前沿技术，是因为其有能力通过技术创新，从根本上解决现有CAR-T疗法的痛点。目前，全球范围内及中国已上市12款CAR-T疗法，无一例外均是ex vivo CAR-T，也就是需要将自体T细胞在体外经过基因工程改造和扩增培养后，再回输到患者体内的细胞疗法。虽然传统CAR-T疗法早已在肿瘤治疗效果上取得了颠覆性突破，但其整体生产过程复杂、周期漫长且成本昂贵，一定程度限制了其商业化进程和患者的可及性。对比之下，体内CAR-T跳过了体外基因改造和扩增步骤，直接在患者体内生成和激活CAR-T细胞，无论是在生产周期、安全性还是可及性方面，都有优势，更快、更好、更便宜。具体来说，体内CAR-T疗法省去了体外细胞培养和基因改造的复杂步骤，通过病毒载体、纳米载体等递送系统，把CAR基因直接递送到患者体内的T细胞中，实现在体内进行基因改造。相比传统CAR-T的个性化、私人订制特性，类似现货型的体内CAR-T疗法，大大简化了生产及治疗流程。体内CAR-T疗法不仅流程简化，疗效也有望更好，副作用更少。因为它是在患者体内直接进行基因改造，能更好地模拟体内的生理环境，让改造后的T细胞能更好地适应并攻击肿瘤细胞。同时，体内CAR-T避免了体外生产过程中可能出现的细胞污染和变异风险，患者也不需要接受化疗方案进行清淋，保持完整的免疫系统。高昂的治疗费用一直是限制CAR-T疗法广泛应用的“拦路虎”。传统的CAR-T疗法需要高度专业化的技术和设备，制备过程复杂又耗时，导致治疗费用居高不下。而体内CAR-T疗法通过简化治疗流程和优化制备工艺，有望显著降低治疗成本。巨大的技术发展潜力，吸引着越来越多的科学家和企业投身于体内CAR-T的研究和开发。据不完全统计，全球有超过20款管线处于临床前或临床早期，Interius、Umoja、EsoBiotec处于第一梯队，国内也已有多家公司布局体内CAR-T，包括济因生物、远泰生物、先博生物、博生吉、云顶新耀等。跨国大药企也在布局体内CAR-T疗法，此前赛诺菲曾披露公司有三个体内CAR-T项目处于临床前开发阶段，2024年1月宣布与Umoja就开发体内CAR-T疗法达成潜在总额14.4亿美元的合作，安斯泰来在2月宣布与Kelonia达成合作以开发体内CAR-T。显然，2024年是体内CAR疗法大跨越的一年。进入2025年，向来看重CAR-T的阿斯利康又添了一把火。/ 02 /技术的军备竞赛由于体内递送CAR需要满足一定的标准，包括精确的T细胞靶向、高效的基因编辑和低毒性。因此，体内CAR-T的爆发，本质是一场递送技术的军备竞赛。目前的技术路线主要分为两类，病毒载体和纳米载体。前者是利用经过改造的、能够特异性感染T细胞的慢病毒载体递送CAR基因；后者则是利用脂质纳米颗粒（LNP）LNP包裹mRNA或DNA，并通过特定配体靶向递送至T细胞。其中，慢病毒载体在已获批的传统CAR-T疗法中积累了较多CMC以及临床经验，也成为当前体内CAR-T开发的热门选择，进度最快。Interius、Umoja、EsoBiotec等全球第一梯队选手，均为慢病毒玩家。2024年1月，Umoja宣布与艾伯维达成两项独家选择权和许可协议，交易总额超14亿美元。其中之一是为艾伯维提供了独家选择权，以许可Umoja的靶向CD19的体内CAR-T候选药物UB-VV111；其二是艾伯维提供多达四种额外CAR-T候选药物的选择权。半年后，Umoja宣布FDA已批准UB-VV111的IND，用于治疗血液恶性肿瘤。2024年6月11日，发表在Blood 杂志上的研究显示，在未进行化疗清淋的情况下，将VivoVec颗粒（VivoVec particles, VVP）注射到非人类灵长类动物体内后，导致了CD20 CAR-T细胞的大量产生，B细胞完全耗尽持续时间超过10周。这些数据支持VivoVec平台的进一步临床开发。VivoVec与RACR/CAR是Umoja有两大技术平台。前者是一种生成VivoCAR T细胞的体内工程平台，使用一种独特的慢病毒载体包膜来促进T细胞的体内转导。VivoCAR T细胞是通过淋巴系统在体内生成的抗癌细胞，通过RACR/CAR系统进行基因重组。其技术平台已经进行了临床前的验证。结果显示T细胞共刺激分子可以增强VivoVec粒子与T细胞结合、活化与转导，促使生成更多CAR-T细胞并增强体内抗肿瘤活性，MDF设计还可以可大幅降低给药剂量，提高安全性。近期，在CAR-T领域势头正盛的传奇生物，也在最新的财报电话会议中透露其体内CAR-T的布局，同样为慢病毒路线。根据公司介绍，这是一个已布局两年的平台，使用分子工程纳米病毒，可以特异性识别患者体内的免疫细胞（T细胞）；同时也设计病毒以减少对正常组织的通用或非特异性转导，预计今年6月和7月会有第一例患者服用，并在今年年底获得初步临床结果。慢病毒载体之外，基于LNP载体的体内CAR-T也在加速发展。相比之下，理论上纳米载体的递送安全性更优。这主要是因为其CAR表达具有瞬时性且通常不转导至目的细胞基因组中。早在2017年，就有研究团队报告了基于纳米颗粒载体可以驱动小鼠B细胞耗竭，而后基于mRNA新冠疫苗的成功，极大提高了LNP系统的知名度，包括Capstan、Orbital在内的biotech公司也抓住了体内CAR-T的机会。Ensoma开发了一种病毒样颗粒Engenious™平台，可以递送高达35千碱基对的包装DNA基因材料，是AAV载体上限的七倍以上。Capstan利用mRNA-LNP平台，在心脏病小鼠模型中成功制造了体内CD5特异性CAR T细胞。Capstan使用靶向CD5离子化脂质纳米粒子（CD5/LNP）包裹针对成纤维细胞激活蛋白的CAR mRNA分子,在LNP注射后48小时，一个新的CAR-T细胞亚群出现了，占总T细胞群的20%。去年3月，Capstan完成了1.75亿美元的B轮融资，投资者阵容豪华，包括强生、BMS、礼来、拜耳、诺华、辉瑞等大药企。显然，业内对其技术寄予厚望。Capstan表示，装载mRNA的LNP的一大优势是其可调性。这类疗法只是让T细胞暂时表达B细胞杀伤CAR，因此，剂量调整和重复用药可以最大限度地提高疗效同时最小化长期安全问题。此外，LNP比慢病毒载体更容易生产制造，在成本和复杂性方面，相比整个病毒，生产LNP和mRNA要容易得多。当然，一切还有待临床的验证。/ 03 /在挑战中前进尽管技术前景可期，过去两年，体内CAR-T研发也取得了一些实质性进展，然而，作为一种前沿技术，体内CAR-T仍面临诸多挑战。比如，如何确保足够数量的目标细胞被成功改造？如何避免脱靶效应？体内直接进行基因编辑/表达，长期安全性、免疫原性、潜在的基因毒性等，也都需要严密监控和评估。作为一种新型体内基因疗法，其在临床中的疗效及安全性问题，备受重视。正如前文所说，体内CAR-T疗法的一个主要问题是如何有效地将CAR转基因递送到体内的目标T细胞中。病毒载体可以促进细胞摄取和核穿透，然而，直接向患者注入携带CAR构建物的病毒载体，其靶向能力有限；这种方法也带来了脱靶风险，其他细胞类型可能被转染。脱靶风险，也是监管机构重点关注的。纳米载体平台相比病毒载体，相关的风险和生产成本较低，似乎更适合于体内靶向T细胞，但还需要额外的研究来提高这些纳米粒子在生物环境中的稳定性和生物相容性，以防止它们在到达并靶向T细胞之前，在体内被降解和产生潜在的不良反应。当然，其载体制备的工艺复杂性更高；有限的转染效率，如基于mRNA的瞬时CAR-T，疗效的持久性仍需要验证。与此同时，体内CAR-T的免疫原性也需要考虑，由于体内CAR-T疗法无需且不能清淋，因此保留了患者功能齐全的免疫系统，但这也可能导致对载体的“排斥”。与传统CAR-T相比，体内CAR-T的临床试验设计更复杂，不仅需要递送技术更进一步提升，监管政策尚需进一步完善，来实现创新与风险控制的平衡。当然，无论如何，随着技术的发展，一场细胞治疗领域的深刻变革正在悄悄酝酿。这代表着细胞治疗发展的一大重要方向，并且，体内CAR-T不仅有望改进现有肿瘤适应症的治疗，还有潜力开拓更多战场，实体瘤、自免。有研究显示，体外CAR-T通过杀死B细胞可以诱导免疫重置并可能治愈狼疮。Interius优先推进一款CD19靶向体内CAR–T在2025年开展治疗自免疾病的临床研究；Umoja及其合作伙伴驯鹿生物计划在中国的自身免疫性疾病患者中开始测试一种靶向CD22的候选体内CAR-T；Umoja也计划探索UB-VV200与UB-TT170联用，应用于卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、三阴性乳腺癌和非小细胞肺癌等多种病症。尽管技术仍在早期验证阶段，后续挑战重重，但近两年的爆发已经表明，这场变革不再停留于纸面。PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。