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虽然国内 ADC 行业起步较晚,但近年来国内ADC药企发展速度迅猛,据有关数据,国产 ADC 新药共 五百多个,进入临床的国产 ADC 有一百多个,相较于全球数量,均占比百分之四十多,我国已成为全球 ADC 药物研发的核心成员之一。
ADC靶点方面,国产 ADC 新药覆盖了 89 个靶点,其中近40个靶点已有产品进入临床。
已上市的15款ADC药物对应11个靶点,分别为CD33、CD30、HER2、CD22、CD79b、Nectin-4、BCMA、EGFR、CD19、Tissue Factor和FRα。
在研ADC药物中,较为热门的靶点包括HER2、EGFR、CLDN18.2、TROP2、c-Met、CD19、PSMA、Muc1、BCMA和PDL1等。
HER2
HER2,又称为人子受体2或ERBB2,是酪氨酸激酶的跨膜受体,属于表皮生长因子受体家族,该家族成员还包括HER1、HER3和HER4。
正常情况下,HER2在多种组织中低表达,主要作用是促进细胞增殖和抑制细胞凋亡。当HER2过表达时,则可能导致细胞不受控制的生长和肿瘤的形成。
HER2在多种癌症中高表达,如乳腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌等。
目前全球有3个HER2靶向ADC药物获批上市,包括:T-DM1(恩美曲妥珠单抗)、T-DXd(德曲妥珠单抗)和RC48(维迪西妥单抗)。
表:部分HER2 ADC药物
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早期成功上市的ADC药物靶点,主要针对血液瘤,如CD22、CD30、CD33、CD79b、BCMA。
CD33
CD33,为唾液酸结合Ig样凝集素家族成员,是一种表达在白血病细胞表面的糖蛋白。在急性髓系白血病(AML)患者中高表达,CD33是白血病治疗研究的热点之一。
CD33重组蛋白制备,通过基因工程技术,将CD33基因克隆到表达载体中,通过大肠杆菌等宿主细胞的表达和纯化过程,获取高纯度的CD33重组蛋白。
靶点:CD33
药物名称:Mylotarg®(gemtuzumab ozogamicin,吉妥单抗)
适应症:急性粒细胞白血病(AML)
研发公司:辉瑞
构成:人源化抗CD33单克隆抗体、卡奇霉素、可切割连接子
CD30
CD30是肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRSF)的成员,即TNFRSF8,是I型跨膜蛋白。
维布妥昔单抗(Brentuximab vedotin,BV)是全球首个CD30靶向抗体药物偶联物(ADC),BV是由靶向CD30的单克隆抗体、抗有丝分裂药物单甲基奥瑞他汀E(MMAE),通过一种蛋白酶敏感的交联剂偶联而成。
作用机制:BV在血液中保持稳定,但经内吞进入表达CD30的细胞后,释放MMAE到细胞质中,MMAE与微管蛋白结合,破坏细胞内的微管蛋白,诱导细胞周期的阻滞,导致肿瘤细胞凋亡。
CD22
靶点CD22的作用机制 CD22是一种分子量为135kD的细胞表面跨膜唾液糖蛋白,属于免疫球蛋白超家族。
CD22在活化B淋巴细胞的细胞表面表达上调,并存在于前体B细胞(pro-B和pre-B淋巴细胞)的细胞质中。
当抗原提呈细胞(APC)表达的唾液酸(Sialic acid)与CD22结合时,免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIMs)的酪氨酸残基被磷酸化。
磷酸化的ITIMs连接到Src同源2域的磷酸酶-1和-2(SHP-1和SHP-2)和Src同源2域的肌醇磷酸酶-1(SHIP-1),诱导B细胞受体(BCR)介导的信号转导下调。
CD22靶向ADC:奥加伊妥珠单抗(Inotuzumab Ozogamicin)
构成
抗体:重组人源化免疫球蛋白G亚型4(IgG4)kappa抗体伊珠单抗,
可特异性识别人CD22;
有效载荷:N-乙酰-γ-刺孢霉素,
可导致双链DNA断裂;
Linker-payload:可酸解的连接子,
由4-(4'4-乙酰苯氧基)-丁酸(AcBut)和3-甲基-3-巯基丁烷酰肼(被称为二甲酰肼,将N-乙酰-γ-刺孢霉素与伊珠单抗共价结合)组成。
CD79b
CD79是一种异源二聚体分子,包含CD79a和CD79b两条肽链,可作为B细胞受体(BCR)的组成部分参与信号转导,在多种淋巴瘤细胞及正常B细胞(除浆细胞)表面均有表达。
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CD79b靶向ADC药物作用过程
靶向CD79b的维泊妥珠单抗(Polatuzumab Vedotin,下文简称Pola)
连接子为MC-vc-PAB,它属于能最大化杀伤效力的可裂解型连接体,且在血液循环中仍具有良好的稳定性,这样就能让单抗上搭载的强效细胞毒性微管破坏剂MMAE有效干扰细胞分裂、诱导癌细胞凋亡。
研究验证,Pola的单抗载体选择以CD79b作为结合位点,比靶向CD79a更加高效。
BCMA
BCMA作为肿瘤坏死因子受体超家族的一员,由三个主要结构域组成:胞外段(氨基酸1-54,在8-21、24-37和28-41位置通过二硫键连接)、跨膜区(氨基酸55-77)和胞内段(氨基酸78-184)。
BCMA在多发性骨髓瘤的不同阶段表达水平相似,是在整个疾病过程中都有效的治疗靶点。
Blenrep(belantamab mafodotin,GSK2857916)是一种人源化单克隆靶向BCMA ADC药物,抗体与微管抑制剂单甲基auristatin F(MMAF),通过抗蛋白酶的马来酰亚胺基连接物偶联。图片
Blenrep采用多方面的作用机制靶向BCMA,这是一种细胞表面蛋白,在浆细胞存活中起重要作用,并在多发性骨髓瘤细胞上表达。
药物与BCMA受体结合后会干扰BAFF和APRIL信号,从而诱导ADCC,而细胞毒性成分能通过阻断微管聚合抑制细胞分裂,使肿瘤细胞停止于G/M期并诱导caspase-3依赖的细胞凋亡。
Nectin-4
Nectin-4(Nectin cell adhesion molecule 4)是Nectin和Nectin样家族的细胞粘附分子。Nectin-4是一种I型膜蛋白,二聚体Nectin-4的胞外区域由Ig V型和IgC型三个Ig域组成。
金属蛋白酶TACE/ ADAM-17可将胞外域降解,产生可溶性的Nectin-4。Nectin-4通过激活PI3K/Akt途径,促进肿瘤细胞增殖、分化、迁移、侵袭等。
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Nectin-4分子结构
Nectin-4 ADC药物Enfortumab vedotin(商品名:Padcev®)由安斯泰来与Seagen联合开发。
构成:靶向Nectin-4 的单抗enfortumab与微管破坏剂MMAE,通过可切割的二肽连接子连接而成的ADC药物。
其抗癌作用机制在于,当它与肿瘤细胞表面的Nectin-4 结合后,经肿瘤细胞的内吞作用进入细胞内,二肽连接子被细胞内的蛋白水解酶裂解后,就可以释放毒素MMAE,从而实现定向杀死肿瘤。
EGFR
表皮生长因子受体(EGFR)是一种跨膜糖蛋白、酪氨酸蛋白激酶ERBB受体家族的成员,该家族还包括EGFR(HER1)、HER2(ERBB2)、HER3(ERBB3)、HER4(ERBB4)。
EGFR基因位于人第7号染色体的短臂p12-13上,含有28个外显子,是分子量为170k Da的酪氨酸激酶受体。
EGFR是一个含有1186个氨基酸的跨膜糖基化蛋白,主要三个部分组成:胞外结构域(N端),穿膜结构域(疏水的α螺旋结构)和胞内结构域(C端)。
胞内结构域含有542个氨基酸,三个亚结构域组成:近膜端结构域(约含有50个氨基酸)、酪氨酸激酶结构域(含有250个氨基酸)和C 末端尾部(含有229个氨基酸),C末端尾部包含5个自磷酸化基序。
胞外结构域包含622个氨基酸,四个亚结构域组成:I结构域(氨基酸1-133位)、II结构域(氨基酸134-312位)、III结构域(氨基酸313-445位)和IV结构域(氨基酸446-621位)。
TROP2
人滋养细胞表面抗原2(TROP2)又称为肿瘤相关钙信号传感器2(TACSTD2)和表皮糖蛋白1(EGP-1),主要过表达于各种人类上皮癌(比如乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌)中,但在正常组织中表达量很低。
目前处于已上临床的ADC项目数仅次于HER2,TROP2 ADC管线布局的药企包括:第一三共株式会社(Dato-DXd)、上海诗健生物(STI-3258)、恒瑞医药(SHRA1921)、成都百利多特生物(BL-M02D1)、杭州多禧生物(DAC-002)等。
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CLDN18.2
Claudin18.2(又称CLDN18.2)属于Claudins蛋白家族,是一种胃特异性的紧密连接蛋白。CLDN18.2在多种恶性肿瘤发生、发展过程中表达异常。CLDN18.2 是一种高特异性的细胞表面分子,正常细胞中仅在有分化的胃黏膜上皮细胞表达,而在胃癌、胰腺癌、食管癌等瘤种上高表达。
紧密连接蛋白claudin18.2 (CLDN18.2)是紧密连接蛋白家族成员claudin18的一种亚型,维持 TJ的各种功能,保持细胞内环境的稳定。
CLDN18.1和CLDN18.2都由261个氨基酸组成,有四个跨膜结构域和两个胞外环(ECL1,ECL2),其NH2和COOH端均位于细胞内。CLDN18.1和CLDN18.2仅在ECL1大约50个氨基酸的序列中有7个氨基酸残基差异。图片
图:Claudin 蛋白质结构
CLDN18.2靶向ADC 药物
主要适应症:胃癌、胃食管交界处癌以及胰腺癌。
2.4 B7-H3
B7-H3是一种1型跨膜蛋白,是重要的免疫检查点成员之一。B7-H3在非免疫细胞上(包括滑膜细胞、成骨细胞、内皮细胞等)组成型表达,在免疫细胞(DCs、单核细胞、B细胞等)表面诱导表达,同时有多项研究表明B7H3在黑色素瘤、白血病、乳腺癌、前列腺癌等多种肿瘤细胞过表达。
目前,临床阶段B7-H3 ADC项目数约10个,阶段主要以临床II期为主。布局B7-H3 ADC临床管线的药企包括:MacroGenics(MGC-018)、翰森制药(HS-20093)、第一三共(Lfinatamab deruxtecan)、百奥泰(BAT8009)、映恩生物(DB-1311)、迈威生物(7MW3711)等。
ROR1
ROR1是一种I型跨膜蛋白,属于受体酪氨酸激酶样孤儿受体(ROR)家族。在儿童和成人阶段,ROR1几乎在所有正常组织中的表达都很低或不表达。
相反,ROR1在多种癌症中表达,包括血液学癌症,如慢性淋巴细胞白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)和实体瘤。
FRα
FRα,也称为叶酸受体α或叶酸受体1(FOLR1),是富含半胱氨酸的糖脂锚定蛋白,对叶酸及/或其衍生物具有高结合亲和力,参与肿瘤的浸润、转移、进展,成为肿瘤治疗有吸引力的靶点。
Elahere,是目前全球首款且唯一获批的FRα靶向ADC药物,适应症:对含铂疗法耐药的经治晚期卵巢癌患者。
已上临床的FRα ADC药物包括:Sutro Biopharma的STRO-002、同宜医药的CBP-1008、百时施贵宝的MORAb-202、阿斯利康的AZD5335、普方生物的PRO1184等。
靶点对抗体-药物结合物(ADC)开发有着决定性作用,可通过靶点、抗体优先法,以及不可知论法辅助ADC药物靶点选取。
靶点、抗体优先法主要是基于包括表达模式、内吞特性、抗体生成(关注该靶点抗体的分离)等因素来选择靶点。基于对靶点的先验知识,有更高的说服力,将抗体内化之前,需做大量准备工作。不可知论方法先分离出能够与肿瘤细胞结合并内化的抗体,然后进行靶点追溯识别。该方法能很快产生用来直接检验假说的试剂,更倾向于支持高表达的表面抗原。
除了上述靶点,还有CEACAM5、CDH17、MUC1、DLL3等众多新兴靶点也在进行相应的ADC药物研发。
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