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Activated T cells that carry a certain marker protein on their surface are controlled by natural killer (NK) cells, another cell type of the immune system. In this way, the body presumably curbs destructive immune reactions. Researchers have now discovered that NK cells can impair the effect of cancer therapies with immune checkpoint inhibitors (ICI) in this way. They could also be responsible for the rapid decline of therapeutic CAR-T cells. Interventions in this mechanism could potentially improve the efficacy of these cellular cancer immunotherapies. Activated T cells that carry a certain marker protein on their surface are controlled by natural killer (NK) cells, another cell type of the immune system. In this way, the body presumably curbs destructive immune reactions. Researchers from the German Cancer Research Center (DKFZ) and the University Medical Center Mannheim (UMM) now discovered that NK cells can impair the effect of cancer therapies with immune checkpoint inhibitors (ICI) in this way. They could also be responsible for the rapid decline of therapeutic CAR-T cells. Interventions in this mechanism could potentially improve the efficacy of these cellular cancer immunotherapies. The T cells of the immune system are the main players in the defense against viral infections and tumor cells. On the other hand, they attack the body's own healthy tissue in autoimmune reactions, which can even be fatal. The body must therefore keep a tight control on T cell activity. A large number of molecules and messenger are involved in the highly complex regulation of T cell activity. Only recently have researchers discovered that another group of immune cells contibutes to the control of T cell activity. Natural killer cells (NK cells) are part of the innate immunity, i.e. the rapid response force that quickly detects and eliminates infected or malignant cells. "Studies have shown that NK cells can also kill activated T cells and thus limit their proliferation," says Michael Platten, Head of Department at the DKFZ and Director of the Neurological University Clinic Mannheim. "However, until now we did not know which feature characterizes T cells as a target for the NK cell." When screening activated T cells from healthy donors, Platten's team identified the protein B7H6 as a recognition molecule for NK cell attacks in a new study. Activated T cells from the blood of patients with autoimmune diseases, cancer or viral infections expose large amounts of B7H6 on their surface. Co-culture experiments in the culture dish showed that NK cells recognize the activated T cells by their B7H6 expression. In contrast, T cells whose B7H6 gene was destroyed with the CRISPR-Cas were protected from the lethal attack of the NK cells. "The elimination of T cells by NK cells is triggered by an intrinsic mechanism of the T cells. The activated T cells temporarily identify themselves as targets for NK-induced cell lysis," explains Michael Kilian, first author of the publication, and adds: "This may limit excessive activation and expansion of T cells as a control mechanism to curb destructive immune responses." Immune checkpoint inhibitor therapies are neutralized by NK cells "We now know a number of so-called checkpoint molecules that reduce or enhance the activation of T cells and thus modulate the course of immune reactions. B7H6 can now be classified as a further inhibitory immune checkpoint on T cells," explains study leader Platten. Some widespread cancer therapies with drugs from the checkpoint inhibitor (ICI) group are targeting certain inhibitory checkpoint molecules. They activate the immune system against the tumor by releasing the immune brakes. Could the B7H6-mediated elimination of tumor-reactive T cells possibly counteract the effect of ICI cancer immunotherapy? The researchers tested this using tissue samples from patients with esophageal cancer who had received ICI therapy. Those patients who had not responded to ICI had a higher number of NK cells in the tumor tissue and actually had a shorter progression-free survival time. Cellular immunotherapy more effective in the absence of NK cells Cellular immunotherapies are becoming increasingly important in cancer medicine. For example, some forms of blood cancer are now often treated with so-called CAR-T cells, which are equipped with customized receptors against the cancer. However, the success of therapy is often limited as the number of therapeutic cells in the patient's body declines rapidly. The therapeutic CAR-T cells also carry B7H6 on the cell surface. Could NK cells be responsible for the rapid decline in their numbers after the start of therapy? Experiments with a humanized mouse model suggest this: if NK cells were added during CAR-T cell treatment of leukaemia, the number of therapeutic cells decreased, while the tumour load increased. "NK control of T cells has the potential to interfere with various forms of cancer immunotherapy. By specifically intervening in this process, it may be possible to modulate T cell immune responses in the future," explains Michael Platten, head of the current study. With the help of the CRISPR-Cas gene scissors, the researchers now want to protect CAR-T cells from elimination by NK cells in a clinical trial together with the Department of Haematology and Oncology at Heidelberg University Hospital and thus improve the effectiveness of cellular immunotherapy.

▎药明康德内容团队编辑癌症是威胁人类健康的主要疾病之一，也是创新药研发领域的主要方向。根据IQVIA 2023全球研发趋势报告，在全球在研疗法中，抗肿瘤疗法占比在2022年已达到38%，在过去5年的复合年均增长率（CAGR）为10.5%。在中国，近年来也有越来越多的抗肿瘤新药开始进入临床阶段。根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网“临床试验默示许可”专栏，2023年首次在中国获批临床试验的1类新药中，有300多款为抗肿瘤1类新药，占比超过50%。本文中就让我们看看这些在研的抗肿瘤1类新药都有哪些？它们都有望解决目前肿瘤治疗领域的哪些难题？（扫描下方二维码，可获取2023年首次在中国获批临床的抗肿瘤1类新药PDF文件） 实体瘤疗法占比超50% 从获批临床的适应症来看，2023年首次获批临床的抗肿瘤1类新药拟开发的适应症涵盖了多种实体瘤和血液系统恶性肿瘤。其中，针对“实体瘤”适应症开发的新药占比超50%。其适应症涵盖了HER2表达的实体瘤、CD73表达实体瘤、MAPK信号通路异常的晚期实体肿瘤、CLDN18.2阳性实体瘤、KRAS突变实体瘤、HPV18+实体瘤、GPC3阳性实体瘤、FAP阳性实体瘤、NTRK或ROS1基因融合的实体瘤、表达B7-H6的实体瘤等等。除此之外，还有其他新药拟开发治疗非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、前列腺癌、脑胶质瘤等实体瘤适应症。此外，还有几十款新药针对适应症为各种类型的血液系统肿瘤，包括非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、B细胞恶性肿瘤、急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征等。小分子新药占比近40%，多种分子类型百花齐放从药物类型来看，2023年首次在中国获批临床的抗肿瘤1类新药涵盖了小分子药物、抗体药物、抗体偶联药物（ADC）、细胞疗法、核酸药物、放射性药物、活菌药物、溶瘤病毒药物等多种分子类型。  2023年首次在中国获批临床的抗肿瘤1类新药-分子类型分布 小分子药物的许多优势使得其在治疗上有着无可取代的地位，且仍然是当下新药开发的主要类型。我们统计的300多款抗肿瘤1类新药中包含了120余款小分子新药，占比接近40%。这些新药涵盖了许多靶点，如EZH2、SHP2、FGFR、BCL-2、PI3Kδ、CDK7、CDK9、CDK4、PD-1/PD-L1、BTK、TLR8、KRAS、HIF-2α等等。值得一提的是，多家公司有2款及以上的小分子抗肿瘤1类新药获批临床，包括：贝达药业的转录增强因子TEAD小分子抑制剂、HIF-2α抑制剂、CD73核苷酶抑制剂；百济神州的新一代BCL-2抑制剂、HPK1抑制剂；和誉医药的FGFR抑制剂、新一代EGFR Exon20ins抑制剂、CD73抑制剂；恒瑞医药的调控多种癌基因表达的小分子新药、AR抑制剂、CDK4抑制剂；加科思的GUE抑制剂、PARP7抑制剂；辉瑞（Pfizer）的SHP2抑制剂、EZH2抑制剂、KAT6A表观遗传修饰剂；石药集团的ATM抑制剂、SOS1抑制剂；同源康医药的CDK7抑制剂、小分子EGFR/HER2抑制剂、CDK2/4/6抑制剂；泽璟制药的TLR8激动剂、泛KRAS突变抑制剂等等。在小分子药物中，蛋白降解疗法因可以靶向以前被认为“不可成药”的靶点，而成为近年来备受关注的新药开发类型。2023年，十多款蛋白降解疗法也在中国进入临床研究阶段，包括靶向蛋白降解嵌合体、分子胶药物等。这些药物来自海思科、贝达药业、福沃药业、珃诺生物、国匡医药、分迪药业、标新生物、格博生物、齐鲁制药、海创药业等等，拟开发用于治疗不同类型的实体瘤和血液肿瘤。数据来源：CDE、各公司新闻稿。本表为不完全统计，如有遗漏，欢迎补充除了小分子药物，2023年首次获批临床的抗肿瘤1类新药中还有超80款抗体疗法，包括单抗、双抗、三抗等。其中，单抗类产品的靶点涵盖了CD38、CD73、CD70、CD47、TNFR2、NKG2A、OX40、Claudin18.2、LIF、PVRIG、B7H7、Siglec-15、TIM-3等等；双抗类产品的靶点涵盖PD-1/CTLA-4、PD-L1/CD40、PD-1/CD73、SIRPα/PD-L1、CD3/ROR1、MUC16/CD3、LAG-3/TIGIT、CEA/CD3、EpCAM/CD3、STEAP1/CD3、HER2/CD47、GPRC5D/CD3等等。此外，来自赛诺菲（Sanofi）、贝达药业、惠和生物、拓创生物、道尔生物、天广实、泽璟制药等公司的约10款三特异性抗体产品获批临床，包括了HER2/CD3/CD28三特异性T细胞接合剂、靶向CD123/NKp46/CD16的三抗、CD3/GPRC5D/BCMA三抗等等。在抗体偶联药物（ADC）方面，2023年有约40款ADC产品首次在中国获批临床，这些产品的靶点涵盖了Claudin18.2、FRα、Nectin-4、HER2、HER3、CDH3、Trop-2、CD33、CD70、EGFR-cMET、FAP、PD-L1、AXL、DLL3等。值得一提的是，多家公司在中国有2款及以上的ADC产品获批临床，包括：复宏汉霖靶向EGFR的ADC、靶向PD-L1的ADC；普方生物靶向FRα的ADC、靶向CD70的ADC；映恩生物靶向HER3的ADC以及另一款基于拓扑异构酶-1抑制剂的ADC；阿斯利康（AstraZeneca）靶向EGFR-cMET的ADC、靶向FRα的ADC等等。细胞疗法方面，2023年有约40款细胞治疗药物在中国获得临床试验默示许可，其中包含了CAR-T细胞疗法、CAR-NK细胞疗法、TCR-T细胞疗法、TIL疗法、恒定自然杀伤T细胞（iNKT）疗法、DC疫苗产品等等。其中，CAR-T疗法的数量占比最多，有近20款。这些产品来自亘喜生物、凯地医疗、康佰裕生物、合源生物、森朗生物、信达生物、恒润达生、原启生物、精准生物、科棋药业等，靶点涵盖了BCMA和CD19双靶点、CD22和CD19双靶点、NKG2DL、MSLN、GPRC5D、CD70、CD7、GPC3等。数据来源：CDE、各公司新闻稿。本表为不完全统计，如有遗漏，欢迎补充放射性药物可以利用同一配体分别开发针对特定靶点的诊断和治疗产品，具有独特的“诊疗一体化”优势，因此近年来备受行业看好。2023年也有接近10款放射性1类新药在中国获批临床，分别来自Telix公司、远大医药、恒瑞医药、晶核生物、蓝纳成生物等，其靶点涵盖SSTR、PSMA、FAP，正在被开发用于治疗胶质母细胞瘤、神经内分泌肿瘤、PSMA阳性前列腺癌、FAP阳性晚期实体瘤等等。 除了上述产品，2023年首次获批临床的抗肿瘤1类新药中还包含了许多其他分子类型，例如mRNA药物、DNA核酸药物、活菌药物、溶瘤病毒/重组腺病毒药物等等。限于篇幅，本文不再一一介绍。希望这些新药后续临床研究顺利进行，早日造福患者！如果您想了解更多信息，请扫描下方二维码，您将获得药明康德内容团队整理的《2023年首次在中国获批临床的抗肿瘤1类新药》完整PDF文件。参考资料：[1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网.From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c[2]各公司官方网站及新闻稿本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

▎药明康德内容团队编辑中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，近两周以来，有十多款1类新药首次在中国获得临床试验默示许可。通过梳理发现，这些新药包括靶向FRα的ADC、小分子CD73抑制剂、B7-H6/CD3双抗、AR蛋白降解靶向联合体、小分子GLP-1受体激动剂、基因治疗药物、溶瘤病毒产品等等。本文将挑选其中部分新药作介绍，仅供读者参阅（排名不分先后）。截图来源：CDE官网阿斯利康（AstraZeneca）：AZD5335作用机制：靶向FRα的ADC适应症：晚期实体瘤公开资料显示，AZD5335是一种由叶酸受体α（FRα）靶向抗体与阿斯利康专有的拓扑异构酶1抑制剂（TOP1i）有效载荷连接而成的抗体偶联药物（ADC），正在海外开展1/2期临床研究。该产品主要作用机制是将TOP1i有效载荷送入表达FRα的癌细胞，导致DNA损伤和细胞凋亡。此外，TOP1i有效载荷可介导旁观者效应，这对于靶向阳性表达不均匀的肿瘤非常重要。该药本次在中国获批临床，拟开发治疗晚期实体瘤。和誉医药：ABSK051注射液作用机制：小分子CD73抑制剂适应症：晚期实体瘤根据和誉医药新闻稿，ABSK051注射液为新一代小分子CD73抑制剂，对CD73酶活性有较强的抑制作用。CD73介导的腺苷通路是肿瘤微环境中先天性免疫和适应性免疫的关键调节剂。体外和体内药理学数据表明，ABSK051对CD73具有较强的效力和选择性，具有较强的抗肿瘤作用。该药本次获批的是一项首次人体（FIH）、多中心、开放性、1期临床试验，包括单药治疗剂量递增部分和联合治疗剂量递增部分，针对适应症为晚期实体瘤。海创药业：HP518片作用机制：AR蛋白降解靶向联合体适应症：转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）根据海创药业新闻稿，HP518片是一款雄激素受体（AR）蛋白降解靶向联合体药物，拟用于治疗转移性mCRPC。已有临床前研究结果显示，HP518对耐药的AR突变体及野生型AR蛋白均具有高降解活性，并对AR依赖的前列腺癌细胞具有较好的抑癌活性，有望克服前列腺癌治疗中由突变引起的耐药问题，可为该群体患者提供新的治疗手段。石药集团：SYS6011作用机制：单抗药物适应症：实体瘤根据石药集团新闻稿，SYS6011是一款单克隆抗体药物，可与肿瘤细胞及肿瘤浸润的免疫细胞表面的特异性受体结合，通过解除肿瘤微环境的免疫抑制，达到杀伤肿瘤细胞的作用。该产品按照治疗用生物制品1类申报，获批临床的适应症为实体瘤。临床前研究显示，SYS6011对多种癌症均显示较好的抗肿瘤作用，具有潜力在后续临床试验中展现出良好的治疗效果。图片来源：123RF通化东宝：THDBH110胶囊作用机制：小分子GLP-1受体激动剂适应症：2型糖尿病根据通化东宝新闻稿，THDBH110胶囊为口服非肽类、小分子GLP-1受体激动剂，拟开发用于单药或联合其他药物用于2型糖尿病患者的血糖控制。临床前研究结果显示，THDBH110的生物利用度高，表现出较好的降糖性能。相比于注射液剂型，小分子药物在给药方式和剂量方面更具有便利性和易用性。THDBH110将在降糖方面为2型糖尿病患者提供新的选择，同时能够有效提升患者用药便利性与依从性。鼎新基因：RRG001眼内注射液作用机制：基因治疗药物适应症：新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）根据鼎新基因新闻稿，RRG001眼内注射液是一款重组腺相关病毒（rAAV）基因治疗药物，通过视网膜下腔给药，将血管内皮生长因子受体（VEGFR）Fc融合蛋白基因导入nAMD患者眼底，让眼底细胞成为蛋白工厂，不断表达患者需要的VEGF受体Fc融合蛋白，避免了传统抗VEGF抗体药物需要频繁玻璃体注射给药的弊端，以期达到“一次给药、长期获益”的治疗效果。该药本次获批临床，即将开展针对nAMD受试者的1/2a期临床研究。方拓生物：FT-002注射液作用机制：基因治疗药物适应症：RPGR基因变异相关的X连锁视网膜色素变性（XLRP）根据方拓生物新闻稿，FT-002注射液是一种重组腺相关病毒载体基因治疗药物，利用rAAV携带目的基因，经眼内注射，使视网膜细胞可以表达有活性的RPGR蛋白，参与光感受器纤毛运输功能，挽救由于RPGR基因变异所导致的光感受器细胞缺失，改善患者的视功能或者延缓视力损伤进展。该药本次获批临床，拟开发治疗XLRP患者，这也是方拓生物成立3年来获得的第5个临床批件。图片来源：123RF复诺健生物：VG2062作用机制：溶瘤病毒产品适应症：晚期实体瘤根据复诺健生物新闻稿，VG2062（VG203）是该公司第二款新一代非减毒骨架溶瘤病毒产品，基于复诺健创新的转录与翻译双调控（TTDR）平台构建。该产品独特地利用了ICP27和ICP34.5的转录/翻译双调控（TTDR），把病毒的复制限制在肿瘤细胞中，显著地去除了1型单纯疱疹病毒（HSV-1）的神经毒性，同时比完全删除ICP34.5减毒溶瘤病毒具有更强的溶瘤活性。此外，该产品在基因改构过程中采用肿瘤特异性CXCR4启动子取代了病毒天然启动子，并在临床前研究中显示出针对多种CXCR4表达相关的癌症具有显著抗肿瘤活性，其中包含泌尿生殖系统癌症。该药本次获批临床，拟开发治疗晚期实体瘤。优领医药：ACE-86225106片作用机制：新一代选择性PARP1抑制剂适应症：晚期恶性实体肿瘤根据优领医药新闻稿，ACE-86225106片为新一代选择性PARP1抑制剂。与第一代PARP抑制剂相比，该产品针对PARP1选择性的大幅提高，使得安全性显著改善，且在体外和体内的活性及药代动力学特性较好。本次该产品获批的是针对晚期恶性实体肿瘤的1/2期临床研究。勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）：BI 765049 输注用粉末作用机制：B7-H6/CD3双特异性抗体适应症：表达B7-H6的晚期恶性实体瘤患者公开资料显示，BI 765049是一种新型IgG样双特异性T细胞接合剂，可同时结合肿瘤细胞上的B7-H6和T细胞上的CD3，导致细胞溶解突触形成和肿瘤溶解。临床前研究表明，BI 765049单药治疗在人源化CRC体内肿瘤模型中诱导剂量依赖性抗肿瘤活性，同时可导致T细胞深度浸润肿瘤组织，与细胞凋亡和肿瘤缩小相关。该药本次获批临床，拟用于治疗表达B7-H6的晚期恶性实体瘤患者。参考资料：[1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网.Retrieved Nov 10，2023, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c[2]各公司官网及公开资料本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。