持续加码抗炎、抗肿瘤领域，吉利德能否打造第二增长曲线?

2023-06-05

并购上市批准细胞疗法高管变更

近日，吉利德宣布，任命罗氏前高管Cindy Perettie担任旗下子公司Kite Pharma的执行副总裁，负责细胞治疗业务。Cindy Perettie也将成为吉利德高级领导团队的成员，该任命自5月30日起生效。作为曾经担任罗氏诊断的分子诊断业务负责人、罗氏旗下Foundation Medicine的CEO，Cindy Perettie在肿瘤和医疗领域拥有超过20年的职业经验。此次加入吉利德，这一任命刚好契合了吉利德最新的发展策略：聚焦新疗法，重点推进炎症以及抗肿瘤领域业务。昔日抗病毒传奇亟需打造第二增长曲线1987年，一家名叫Oligogen的公司在美国创立，这便是吉利德的前身。成立之初，吉利德便将研发重点瞄准为抗病毒新药，其中涉及艾滋病（HIV）、乙肝（HBV）、丙肝（HCV）等领域。1996年6月，首个用于治疗艾滋病患者的巨细胞病毒视网膜炎的药物Vistide（西多福韦）上市，这是一种开环核苷酸类似物，能够抑制DNA多聚酶的作用并阻断DNA合成，具备广谱抗病毒感染能力。Vistide上市不到半年，销售额就达到850万美元。不过此时，吉利德仍处于亏损状态。2001年，吉利德开发的首个抗HIV药物替诺福韦获FDA批准上市；2002年，替诺福韦销售额达2.3亿美金，助力吉利德扭亏为盈，成为其发展壮大的重要支柱。2003年，吉利德通过收购获得的抗HIV药物恩曲他滨获FDA批准上市，进一步巩固了吉利德在艾滋病领域的地位。随后，吉利德陆续推出了“鸡尾酒”抗病毒疗法，使得吉利德几乎横扫整个艾滋病相关的市场。2011年，吉利德收购了丙肝药物研发企业Pharmasset，获得了丙肝药物索非布韦，也就是俗称的“吉一代”，于2013年底获FDA批准上市，上市当年，其销售额就突破100亿美元。在此基础上，吉利德又相继推出了“吉二代”、 “吉三代”、“吉四代”丙肝药物，覆盖了所有6种基因型的丙肝病毒，它们都能迅速阻断靶标病毒，最终使得丙肝成为一种可以治愈的疾病。随着“吉系列”取得巨大成功，一举奠定了吉利德的Big Pharma地位，吉利德也因此成为全球TOP10药企之一。而丙肝患者的高治愈率也直接导致了患者和新感染者数量的下跌，市场对直接抗病毒药物的需求量急剧减少。2016年，吉利德三款丙肝药物的销售额为148亿美元，到了2018年，这一数字降为35亿美元。吉利德的股价也跌到近乎腰斩。为了应对抗病毒市场的萎缩，吉利德开始着手打造“第二增长曲线”。布局抗肿瘤赛道任重而道远吉利德的抗肿瘤领域产品主要来自于广泛的合作。2017年，吉利德以119亿美元收购细胞疗法公司Kite Pharma后，紧接着在同年12月，又以5.67亿美元收购Kite的合作伙伴Cell Design LabsCell（CDL）公司所有流通股份，获得该公司的两个CAR-T相关平台。通过收购Kite，吉利德获得了CAR-T细胞疗法Yescarta、Tecartus及其管线。2022年，Yescarta和Tecartus分别实现了11.6亿美元和2.99亿美元的销售额，均实现70%的同比增长。2018年，吉利德与Kite的合作伙伴Gadeta签订协议，共同合作开发γδTCR技术平台，同时逐步获得Gadeta的股份。2022年5月，吉利德与Dragonfly达成合作开发NK细胞疗法，一个靶向5T4的临床阶段的免疫疗法项目，首付款3亿美元，里程碑付款6亿多美元。在细胞疗法布局后，吉利德开始瞄准抗体偶联药物（ADC）领域。2020年，吉利德以210亿美元收购ADC开发商Immunomedics，获得First-in-class Trop-2靶向ADC药物Trodelvy Trop-2靶向ADC药物Trodelvy。虽然Trodelvy在关键适应症HR+/HER2-乳腺癌 HER2-乳腺癌上已获批，但其临床表现仍无法满足市场预期。在接受过重度预处理的HR+/HER2-乳腺癌 HER2-乳腺癌患者中，Trodelvy在“延长无恶化生存期”这一关键指标上，肿瘤无进展的时间仅比化疗组中位数改善了1.5个月。而加拿大皇家银行资本市场调查的肿瘤学家中，有92%的医生表示，他们希望看到有至少两个月的改善。另外，在乳腺癌领域，尤其面对DS-8201 DS-8201的潜在竞争，Trodelvy的市场不确定性愈发凸显。除了细胞疗法和ADC，吉利德也在布局单、双抗领域。2020年3月，吉利德以49亿美元收购Forty Seven公司，获得潜在First-in-class CD47单抗Magrolimab，其通过与CD47蛋白结合，削弱了“别吃我”信号，让巨噬细胞能够“吞吃”癌细胞。抗CD47抗体的作用机制不过在2022年上半年，由于可疑意外严重不良反应在各研究组间存在明显的不平衡，FDA对Magrolimab+阿扎胞苷的联合研究进行部分临床暂停。虽然后续解除了部分临床暂停，但该领域的创新前景依旧不甚明朗。2022年10月，吉利德和MacroGenics宣布达成肿瘤学合作，以开发后者的MGD024以及另外2个双特异性抗体研究项目。MGD024是一种在研的采用MacroGenics专有DART平台开发的CD123xCD3双特异性抗体，拟用于某些血液癌症的潜在治疗，包括急性髓性白血病（AML）和骨髓增生异常综合症（MDS）。在结构上，MGD024融入了一种下一代CD3变体成分，能够最小化细胞因子释放综合征（CRS）；此外，MGD024还融入了Fc结构域，可延长半衰期允许间歇给药。MGD024目前仍处于早期临床阶段。MGD024简介在免疫激动剂领域，2022年8月，吉利德出价4.05亿美元并购英国的非上市公司MiroBio以获得其免疫激动剂疗法。此次收购将为吉利德提供MiroBio的专有发现平台和整个免疫抑制受体激动剂组合。MiroBio的核心在研产品MB272是免疫抑制受体B和T淋巴细胞衰减剂（BTLA）的选择性激动剂，目前已进入I期临床试验阶段。2022年4月，吉利德曾对自身肿瘤领域进行规划，目标是2030年之前，吉利德要成为癌症治疗领域的主要参与者；到2030年底，将有20多种适应症获得批准；2030年将有1/3的收入来自肿瘤产品。目前来看，距离实现这一目标仍充满很大的不确定性。进军抗炎领域寻找新的增长点今年5月份以来，吉利德不断拓宽炎症领域的布局。5月9日，吉利德宣布收购私营生物技术公司XinThera的所有流通股，得到了肿瘤学PARP1小分子抑制剂和炎症/免疫学MK2小分子抑制剂的早期管线资产。5月15日，吉利德又将此前与Arcus达成的肿瘤学研究合作扩大至炎症领域。在HRD肿瘤模型中，XinThera的PARP1小分子抑制剂表现出了选择性抗肿瘤活性，能在皮摩尔浓度下，选择性抑制PARP1的酶活性，同时不影响PARP2，降低了第一代PARP抑制剂所具有的血液毒性。另外，PARP1抑制剂 PARP1抑制剂能与多种DNA损伤剂联合使用，包括化疗和靶向药物等，如吉利德的Trop2 ADC药物Trodelvy Trop2 ADC药物Trodelvy。XinThera目前有两项MK2小分子抑制剂正在进行IND准备工作，目标是在2023年上半年开始I期临床。MK2通路对于多种炎症性疾病（包括炎症性肠病、类风湿性关节炎等）具有重要调节作用，靶向P38-MK2途径直接抑制多种治疗相关的细胞因子，如TNF，IL-6，IL-17和IL-1β，所有这些都受到JAK抑制剂的间接影响。因此吉利德考虑将MK2抑制剂与公司现有的JAK抑制剂联用，加强其在抗炎方面的地位。吉利德目前共布局4款JAK抑制剂，其中由吉利德和Galapagos联合开发的非戈替尼（Filgotinib）最受关注，目前已获批溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎的治疗。不过，在JAK抑制剂中，非戈替尼并不具备太多优势。市场已被乌帕替尼等占领。除此之外，炎症领域的竞争十分激烈。不仅有药王修美乐的一种仿制药即将上市；还有TNF、IL-23、BTK等众多热门靶点的围追堵截。吉利德能在抗炎领域分得多少蛋糕，仍是个未知数。作为艾滋病、肝病领域的王者，吉利德目前的尴尬之处在于，尚没有成熟的重磅药物获批，而后续管线同样有不少竞品，在肿瘤学和抗炎领域的转型征途似乎不如预期的平坦。这也给我们提了个醒，与创新药带来的利益相比，我们要更重视新药开发无处不在的风险。最终吉利德能否在抗炎、抗肿瘤领域打造业绩的第二增长曲线，或许只能让时间来给出答案。参考来源1.Gilead, after setbacks, aims to pull a third of its revenue from oncology business by 2030；Fierce Pharma.2.Jaiswal et al., (2009). CD47 is up-regulated on circulating hematopoietic stem cells and leukemia cells to avoid phagocytosis. Cell, doi: 10.1016/j.cell.2009.05.046.3.Gilead and MacroGenics Announce Oncology Collaboration to Develop Bispecific Antibodies.4.Gilead strengthens early pipeline in oncology and inflammation through the acquisition of XinThera.END👇关注药渡数据媒体矩阵