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吉利德在肿瘤领域屡摔跟头，不是败在了“押宝”眼光太差，而是输给了研发产出不确定性，以及缺乏系统的肿瘤资产消化能力。这一点，给所有的药企都敲响了一记警钟。 撰文|Erin 润屿 编辑|顿河 当辉瑞、GSK相继在最近放言要“重塑肿瘤地位”之时，众人不禁又想起了近期屡在抗肿瘤产品研发上失利的吉利德。 13年前，吉利德卷土重来以“买买买”之姿，踏步进军肿瘤领域，但13年过去，其抗肿瘤领域收入不仅不甚理想，且斥巨资并购而来的核心产品Trop2 ADC（Trodelvy）、以及CD47单抗Magrolimab，在临床上几度失利，尤其是Magrolimab，吉利德几乎已经全线“放弃”。 作为曾经靠35年33次并购豪赌，“开挂”成为抗病毒界霸主的吉利德，为何在肿瘤领域接二连三翻了车？是并购眼光不行，还是另有其因？ 屡受“打击”的吉利德 最近这段时间，吉利德一边因艾滋病（HIV）预防药物lenacapavir可100%预防HIV的效果，震惊业内外；但另一边，吉利德仍愁于回答一个令投资者灰心的问题：抗肿瘤布局，到底怎么“补救”？ 2024年的吉利德，很难在肿瘤业务布局上乐观起来，肿瘤领域收入占比没有得到明显改善的同时，收购所得的关键抗肿瘤产品临床试验，更是接连失利。 5月底，刚刚宣布因TROPiCS-04研究未达主要终点，吉利德Trodelvy再次折戟于尿路上皮癌，更令人惋惜的是，TROPiCS-04研究的目的是为了获得完全批准，这次失败则意味着吉利德的Trodelvy治疗尿路上皮癌适应证将面临撤市风险。不仅如此，今年1月，Trodelvy针对非小细胞肺癌的III期临床，也失败了。 屋漏偏逢连夜雨。在前不久举行的2024年欧洲血液学协会（EHA）会议上，吉利德公布了Magrolimab的III期研究数据，不仅有效性未得到证明，安全性风险更是居高不下。 在吉利德4月底公布的Q1财报中显示，Magrolimab相关的实体瘤、血液瘤等6项临床试验已经被打上“Removed from pipeline”标签，曾让吉利德斥资49亿美元收入麾下的CD47单抗Magrolimab，终被雪藏。 两款产品关键临床的折戟，让吉利德的股价在今年以来持续下跌，半年时间跌了将近20%，市值也相应蒸发了将近200亿美元。 值得注意的是，Trodelvy和Magrolimab是吉利德为构建多样化肿瘤学投资组合，花巨资押注的关键筹码，分别通过210亿美元收购Immunomedics和49亿美元收购Forty Seven所得。即这两个产品背后的两笔收购，花了吉利德近260亿美元。值得一提的是，2023年全年，吉利德的产品销售总额为269亿美元。 然而，这两笔收购如今看来并未给吉利德带来任何提振，甚至还有收不完的烂摊子。stock-analysis数据显示，自2020年以来，吉利德的商誉一直在持续减值，资产负债率却常年超过66%。 当然，不能忽略的是，药物研发本身就是一项高风险、高投入的活动，尤其是CD47这一靶点“难啃”是业内共识，多少企业在这一赛道跌倒，并非稀奇之事。由外部并购得来的研发管线，还可能面临更多的不确定性因素，如技术难度和市场接受度等等，这些因素都可能影响到研发项目的顺利推进。 但除了新药研发产出的不确定性，还有没有其他的原因？ 曾经的并购经验不灵了？ 是收购资产本身前景就不太好，吉利德眼光不行吗？ 并不。事实上，这两款产品自立项来就备受关注。尤其是作为全球首款Trop ADC产品的Trodelvy，该产品从Linker和抗体两大ADC的核心要素上来看都在当时处于全球领先的位置，吉利德CEO Daniel O’Day也曾多次在公开发言中暗示，Trodelvy在吉利德抗肿瘤布局中的前锋地位。 那到底是什么问题？ 要分析深层次原因，必须从两个背景切入：一是吉利德曾经在抗病毒领域成为王者的经验，另一个是吉利德在近年来关于抗肿瘤领域的整体布局策略。 数年前，吉利德其实因前瞻性的精准收并购，颇受业界看好，这深刻体现在吉利德关于抗病毒领域的基本盘系统建设上。 1999年，吉利德收购NeXstar pharma，获得了AmBisome和DaunoXome两大脂质体产品。2002年，吉利德收购了Triangle公司，获得了抗艾滋病药物恩曲他滨，在此基础上推出了首个鸡尾酒抗病毒疗法——Truvada。基于此，吉利德陆续推出“鸡尾酒”抗病毒疗法二代、三代等一系列组合产品，直接奠定了吉利德在抗艾滋病领域的霸主地位。 另一边，通过以112亿美元的高价收购Pharmasset，得到了丙肝治愈“神药”组合，陆续为吉利德带来了巨大的现金流，短短几年“回本且赚翻”的故事成为了一段经典。 几笔收购组成了吉利德抗病毒领域的基本盘，最宝贵的收购经验在于，吉利德形成了系统性的建设与迭代，既收获了底层技术，又形成了规模。对应研发效率非常高效。但促成成功的前提是，吉利德成立之初，本身就是干这一行的，在抗病毒上耕耘了十余年，已有较成熟的底层逻辑。 然而，在抗病毒领域收购“舒适区”待惯了的吉利德，本以为靠并购上的“富贵险中求”，就能有所收获。然而，这家公司忽略了一大核心问题，抗肿瘤与抗病毒是两个完全不同的领域。 抗病毒老路难复制 吉利德在肿瘤领域真正竖起雄心壮志其实是在2019年，彼时，默沙东的PD-1 K药已经展露未来药王的潜力，全球制药界都对抗肿瘤市场的爆发充满信心。 于是，吉利德进行了两步走，一方面，引进业内大佬；一方面重拾老路，大肆收购。 首先，吉利德聘请了曾任罗氏制药首席执行官的Daniel O’Day担任CEO，于2019年3月上任。Daniel O’Day曾在罗氏就职超30余年。而在Daniel O’Day就任后，吉利德也任命了新的领导班子，核心成员中，首席医疗官、研发副总裁、药品开发与制造副总裁都曾就职于罗氏/基因泰克。 罗氏/基因泰克的抗肿瘤药物研发的硬核能力众所周知，曾经三驾马车就是最好的证明。吉利德的在抗肿瘤药物领域的野心，从管理层更迭上就已经昭然若揭。 另一方面，斥巨资并购。2020年，以210亿美元收购ADC技术先驱Immunomedics；同在2020年，又通过49亿美元收购Forty Seven。仅仅在2020年吉利德就花了将近300亿美元，密集收购/BD肿瘤领域的潜力新星。 来源：Biopharmadive 从路径上看，吉利德的抗肿瘤布局无疑是想要复制在抗病毒药物上的“老路”——以几家核心公司奠定基础，再通过此后的小型并购和BD交易补齐短板。 然而，不可忽视的关键是，吉利德本身就在抗病毒上耕耘了十余年，形成了不仅是人才团队，更是抗病毒药物的底层逻辑。并且，吉利德在彼时还用了数年时间将三家公司的团队、技术进行了整合。 但在抗肿瘤上，吉利德仅仅通过“管理层换血+并购先驱”，其实是远远不够的。既然Immunomedics被看作是整个抗肿瘤业务的基础，首要任务必然是将其充分内化，然而，吉利德未留出时间，也未重视底层逻辑的重要性。 管理层最宝贵的财富是来自罗氏/基因泰克的经验，并购带来的则是技术与产品。看似天时地利人和皆具，但并购最大的问题是，并购必然伴随人员出走、文化流失。但来自罗氏/基因泰克的管理团队，如何将经验赋能到独立运营三十余年的Immunomedics身上，短时间内其实难以实现。 更何况，在收购Immunomedics前后，吉利德还做了多笔抗肿瘤领域布局，无论是消化Immunomedics的产品与在研管线，还是管理层与Immunomedics团队之间的磨合，都未留出充分时间。 最终的结果就是，Trodelvy在几个大适应证上先后折戟。 另外，2020年3月，“财大气粗”的吉利德溢价多倍以49亿美元总额将Forty Seven收入麾下。Magrolimab在当年还被FDA授予了突破性疗法。然而，吉利德拿下Magrolimab后，不仅快速推进到了III期临床研究，还大手笔的将Magrolimab的开发拓展到多个领域。如此激进的开发策略也为其此后临床失利埋下隐患。 不过，也可以看到吉利德2017年也是斥资百亿美元收购等专注于细胞疗法的Kite，似乎仍然在CAR-T领域屹立不倒，Yescarta还成为了全球首个突破10亿美元大关的CAR-T产品，另一款CAR-T产品Tecartus也连续多年保持双位数增长。同时，两个产品还持续向一线疗法进击。 但吉利德收购Kite，与Immunomedics、Forty Seven等最大的不同是，Kite至今仍以子公司的形式“独立”运营，并未涉及到与吉利德本身的深入磨合问题。 未来Kite能否为吉利德赚回百亿美元的收购成本，或许只是时间问题。 但吉利德将如何继续消化对Immunomedics、Forty Seven的收购，已经是眼下的急迫难关。 回复“逆商”，了解电子期刊详情 精彩推荐 CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题 | 出海 启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册 创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药｜亚虹医药 跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元

6月20日，美国生物制药公司吉利德公告称，其艾滋病预防药物lenacapavir在女性艾滋病暴露前预防第三期临床试验中实现100%有效。其中，2134名女性使用该药物后，无一感染艾滋病。这是有史以来首个零感染的3期HIV预防试验。 Lenacapavir三期临床试验 据介绍，PURPOSE 1是一项3期、双盲、随机研究，正在评估皮下注射、每年给药两次的lenacapavir和每日口服的达可挥（恩曲他滨200mg/丙酚替诺福韦25mg，F/TAF）用于暴露前预防（PrEP）的安全性和有效性，研究对象为来自南非25个地方和乌干达3个地方超过5300名16-25岁顺性别女性和青春期女孩。对这些药物进行平行试验，一组为接受每年给药两次的lenacapavir，另一组为每日口服达可挥。此外，第三组为每日口服舒发泰（恩曲他滨200mg/富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg）。受试者按2:2:1的比例被随机分配到lenacapavir、达可挥和舒发泰组。 在lenacapavir组的2134名女性中，没有发生一例HIV感染（发病率为0.00每100人年）。而Descovy组的发病率为每100人年2.02例，Truvada组为1.69例。 也就是说，每年2针的情况下，lenacapavir能够实现艾滋病0感染。 吉利德方面称，PURPOSE 1试验达到了其关键疗效终点，显示出每年给药两次的lenacapavir相较于每日口服舒发泰和HIV背景发病率的优越性。 吉利德表示，预计将在2024年底或2025年初从PURPOSE项目的另一关键试验PURPOSE 2中获得结果，该试验评估每年给药两次的lenacapavir作为PrEP在与男性发生性行为的顺性别男性，以及跨性别男性、跨性别女性，还有与出生时生理性别为男性者发生性关系的非二元性别者中的疗效，试验开展地点包括阿根廷、巴西、墨西哥、秘鲁、南非、泰国和美国。 半年注射一次，有助于提高依从性和持久性 据吉利德官网新闻稿，南非开普敦大学德斯蒙德·图图艾滋病毒中心主任、国际艾滋病协会前主席琳达—盖尔·贝克表示，每年注射两次lenacapavir，有助于提高PrEP药物的依从性和持久性，有助于解决某些人在服用或储存口服PrEP药物时，可能面临的歧视。 “衣壳抑制剂的作用机制是从多个层面抑制病毒的生命周期，阻止艾滋病毒成熟，防止其从细胞中释放、扩散。”广东省深圳市第三人民医院院长卢洪洲6月22日告诉人民日报健康客户端记者，现在的艾滋病毒暴露前预防用药多数也可以做到接近100%的保护率，但大多需要坚持每日用药，从依从性的角度来说，一年两针的暴露前预防取得的进展是突破性的。 据报道，来自加拿大皇家银行资本市场的行业分析师指出，市场研究表明，未感染的HIV高风险人群，对每年两次皮下注射药物的接受度很高，预计用于PrEP的lenacapavir（针剂）未来几年的销售额将超17亿美元。 真实世界效果未知 “从目前的临床试验结果看，这款药的疗效很好。”国内一所三甲医院感染科的主任医师陈彬告诉《中国新闻周刊》。不过，陈彬也表示，这一数据不能代表未来真实世界的效果，真实世界数据和临床试验数据不同，临床试验入组的受试者一定是满足筛选条件之后，才能被纳入分析，比如身体比较健康的、免疫功能相对较好的人。因此，当药物推向更广泛的真实世界之后，预防HIV的效果未必能达到100％。 然而价格问题同样是业内讨论的焦点。Lenacapavir和Descovy目前在美国的年用药费用均达到数万美元。2023年，Descovy的年营收为20亿美元。对此吉利德表示，鉴于目前这一里程碑式的数据，以及公司对艾滋病防控的持续承诺，公司将进一步对高发病率、资源有限国家（主要为中、低收入国家）的药物可及性问题发表公开声明。 陈彬认为，未来如果Lenacapavir能上市，价格可能是影响药物可及性及患者依从性的主要因素。 撰文 | 阿拉斯加宝 编辑 | 阿拉斯加宝 ●司美格鲁肽「减肥适应症」在中国获批！体重平均减轻16.8kg，但需注意阳痿风险...... ● 震撼！大三甲上海同济院长被查，或成标志性案件！半年来至少22位三甲书记、院长落马！中纪委6月三次点名医药腐败：一刻不停推进反腐 ●震惊！多家医院出现一级甲等医疗事故！医生惊出冷汗：只要患者死亡，必判医方赔偿！倒推过错，带着上帝视角去挑错，如何保持客观？ 版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。 点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！