杀入双抗江湖的创新转型药企：恒瑞、石药、中国生物制药

2023-08-28

临床申请临床3期临床2期申请上市财报

现阶段，杀入双抗江湖的「角色」逐渐丰富多元。以康方生物、康宁杰瑞制药和信达生物为代表的新兴创新药企，已经凭借强劲的研发实力，率先在双抗领域打造了丰富的管线。另一边，恒瑞医药、石药集团和中国生物制药等传统药企界的头号玩家，正携着雄厚的财力，借助双抗实现创新转型。如今随着 2023 年上半年「成绩单」的公布，这些头号玩家在双抗领域的进展如何？又是凭借哪些「法宝」与新兴创新药企抗衡呢？恒瑞医药：两款双抗平台，SHR-1701 临近商业化阶段市场一直在盼着「医药一哥」恒瑞医药王者归来。2023 年上半年，恒瑞交出了靓丽的「成绩单」：实现总营收 111.68 亿元，同比增长 9.19%，归母净利润 23.08 亿元，同比增长 8.91%，业绩重回上升轨道。这主要得益于创新药产品的拉动，上半年创新药收入高达 49.62 亿元（含税），占总营收的比重从 2022 年的 38.15% 提升至 44.43%。截至目前，恒瑞医药已有 15 款创新药获批上市（13 款自研、2 款合作），另有超过 80 款自主创新产品正在临床开发，280 多项临床试验在国内外开展。就双抗而言，目前恒瑞已建立了双抗、三抗等多特异性抗体生产平台，可实现更多样化的药物功能，以及双抗构建平台、双抗 - T 细胞疗法平台。恒瑞的双抗平台截图来自：恒瑞医药 2023 中报HOT-Ig 为恒瑞自研的双抗平台技术，可用于组装不对称的异源双抗或同源双抗，快速开发高度多样化的多特异性抗体分子。目前，已有 1 个新 format 双抗分子处于临床研究阶段，1 个分子正在 IND 开发，有望短期内完成 IND 申报。研发管线方面，PD-L1/TGFβ 双抗 SHR-1701 正在快速推进多项临床 Ⅲ 期研究，新一代 TIGIT/PVRIG 融合蛋白已顺利开展临床研究，还有 10 多个 First-in-class/Best-in-class 双/多特异性抗体在研。恒瑞医药已公布靶点的双抗项目截图来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/）其中，SHR-1701 是恒瑞自研的靶向 PD-L1 和 TGF-β 双靶点的双抗，已在中国开展多项实体瘤临床试验，包括非鳞状非小细胞肺癌、宫颈癌、胃癌等多个大适应症的 III 期临床试验，目前国内外尚无同类产品获批上市，正大天晴、友芝友生物等同类产品仍处于临床早期阶段。据 Insight 数据库显示，国内共 19 款临床阶段 PD-L1/TGFβ 双靶点新药。国内 PD-L1/TGF-β 双靶点新药进度分布截图来自：Insight 数据库网页版据 Insight 数据库显示，SHR-1701 目前暂未公布 III 期临床数据，不过已有 2 条 II 期临床试验结果（不含 I/II 期）收录，分别针对食管鳞癌和非小细胞肺癌。其中针对非小细胞肺癌的 II 期临床结果以 LBA 的形式在 2022 ESMO 发布：截图来自：Insight 数据库网页版中国生物制药：收购 F-star 强势入局在双抗领域的布局上，财大气粗的中国生物制药采取了收购的方式：子公司 invoX 于 2022 年 6 月宣布拟以 1.61 亿美元收购在纳斯达克上市的英国药企 F-star。不过，这起收购案从宣布到 2023 年 3 月最终完成收购，历时 9 个月，中途可谓一波三折，但中国生物制药从未放弃，体现了其实现创新转型、杀入国际化研发队列的决心。invoX 对 F-star 的收购历程资料来源：公司公告，F-star公告，中信证券研究部近年来，中生制药面临着集采和疫情的双重压力，创新转型势在必得。这里不做赘述。中生制药于 2021 年 3 月成立海外子公司 invoX 的目的，正是让其负责中国地区以外的研发和业务开发活动，专注于对肿瘤和呼吸系统等领域的 FIC/BIC 技术平台公司进行收购。F-star 是双抗领域的明星企业，具有十余年双抗研发经验，拥有 66 名科学研究人员、获得超过 500 项专利，曾凭借强劲的技术平台和多款优质双抗管线，与强生、GSK、阿斯利康、武田等许多 MNC 巨头达成合作。截至 2023 年 4 月，F-star 已收到预付款和里程碑付款 2.51 亿美元，已有交易的潜在里程碑付款达 22 亿美元。2023 年 7 月，F-star 与武田订立了第三份战略合作及许可协议，共同研究及开发针对未披露的免疫肿瘤学靶点的新型 Fcab 结构域，武田将利用 F-star 专有的全人 Fcab™ 及四价 mAb² ™ 平台，研究及开发用于癌症患者的新一代多特异性免疫疗法，潜在交易金额最高可达 10 亿美元。目前，依托 Fcab 和 mAb2 技术平台，F-star 正在开发 3 款具有 BIC/FIC 潜力的优质双抗管线，包括 FS118（LAG-3/PD-L1 双抗）、FS222（CD137/PD-L1 双抗）和 FS120（OX40/CD137 双抗），未来还有望开拓多抗、双抗-偶联药物等新兴热门领域。其中，FS222 在 PD-L1 低表达癌种中展现了治疗潜力。另外，在 Ⅰ 期临床试验中，FS118 耐受性良好，没有出现与治疗相关的严重不良事件，也没有剂量限制毒性。目前，正在开展检查点抑制剂复发头颈癌患者的 Ⅱ 期概念验证，以及针对非小细胞肺癌（NSCLC）和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的 CPI 初治 Ⅱ 期研究。F-star 关键资产的临床开发计划资料来源：公司投资者日演示材料可以说，此次收购不仅让中生制药将多个优质双抗管线收入囊中，布局了极具潜力的双抗技术平台，还借势在国际市场打响了名头，实现了多赢局面。目前，中生制药布局的创新药也逐渐步入业绩收获期。截至 2023 年 6 月，公司创新药管线内共有 57 款产品，未来三年（2023-2025）内有望推出超过 10 款创新药产品。石药集团：KN026 渐入佳境8 月 23 日，石药集团公布了 2023 年上半年「成绩单」：实现总营收 160.8 亿元，同比增长 3%，归母净利润为 29.67 亿元，与上年同期基本持平。其中，成药业务收入 129.34 亿元，同比增长 5.2%。上半年，石药加大投入研发费用至 23.04 亿元，同比增长 22.3%，约占成药业务收入的 17.8%。而且，布局了超过 110 项创新药研发管线，其中处于临床研究阶段的有 51 项。在大分子药物方面，石药重点开发多功能化的蛋白及抗体药物，如双抗、三抗、新型 ADC。目前布局的双抗在研药物均聚焦肿瘤领域，其中 KN026 为石药和康宁杰瑞共同开发的项目。石药集团参与研发的双抗项目截图来自：Insight 数据库网页版石药于 2021 年 8 月斥资最高 10 亿元的预付款及里程碑付款与康宁杰瑞引达成合作，获得 KN026 作为单药及联合 PD-L1/CTLA-4 双抗 KN046 治疗乳腺癌、胃癌的中国权益，以及共同开发 KN026 其他适应症，包括 KN026 单药及联合用药。KN026 管线研发情况截图来自：康宁杰瑞官网KN026 是基于康宁杰瑞的 Fc 异二聚体平台技术（CRIB）开发的 HER2 双抗，有着优于曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联用的效果，并且对 HER2 中低表达肿瘤 HER2 中低表达肿瘤和曲妥珠单抗抗性细胞株也有抑制作用。在乳腺癌适应症方面，石药与康宁杰瑞于 7 月底共同宣布：KN026 联合注射用多西他赛（白蛋白结合型）HB1801 一线治疗 HER2 阳性复发转移性乳腺癌 HER2 阳性复发转移性乳腺癌的 Ⅲ 期临床研究完成首例患者给药。其中，HB1801 为石药自主研发的注射用多西他赛（白蛋白结合型），目前尚未在任何国家批准上市。该项研究旨在比较 KN026 联合 HB1801 与曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗及多西他赛一线治疗 HER2 阳性复发性或转移性乳腺癌 HER2 阳性复发性或转移性乳腺癌的疗效及安全性。根据 II 期临床结果显示：mPFS/24 个月 OS 率达 25.4 个月/91.2%，明显高于当前标准疗法的 16.5 个月/79.5%（非头对头比较）。胃癌适应症方面，根据临床研究结果显示，KN026 胃癌单药疗效优于上一代 HER2 ADC 且安全性优于 Enhertu，正在推进胃癌二线 III 期临床。而且，KN026 联合化疗治疗 HER2 阳性胃癌 HER2 阳性胃癌二线已处于 III 期临床。KN026 胃癌疗效对比截图来自：康宁杰瑞官网联合用药方面，KN026 联合 KN046（PD-L1/CTLA-4 双抗）用于治疗乳腺癌或胃腺癌/胃食管结合部腺癌（GC/GEJ）GC/GEJ）以外的局部晚期不可切除或转移性 HER2 阳性实体瘤 HER2 阳性实体瘤的 Ⅱ 期临床结果显示：在入组的 26 例乳腺癌和胃癌之外的 HER2 阳性局部晚期不可切除或转移性实体瘤 HER2 阳性局部晚期不可切除或转移性实体瘤患者中，ORR 为 53.8%，DOR 为 6.8 个月，PFS 为 5.6 个月，12 个月生存率为 80.4%。除双抗外，石药还研发了双特异性融合蛋白 JMT601。这是全球首个进入临床阶段的具有协同靶向结合效应的双特异性 SIRPα 融合蛋白，于 2021 年 3 月获批开展用于治疗非霍奇金氏淋巴瘤（NHL）的临床试验，并于 2022 年 1 月获得美国 FDA 授予的快速通道资格，用于治疗成人复发或难治弥漫大 B 细胞淋巴瘤。目前，该药正在中国和美国开展 Ⅰ 期临床试验。尾声总体来看，恒瑞医药、中国生物制药和石药集团这三家杀入双抗领域的创新转型药企，都凭借各自的战略定位和研发策略布局了一些双抗管线。尽管在管线丰富度方面，尚不及康方生物、信达生物等新兴创新药企，但也有部分在研产品即将迎来商业化收获期。可以预见，在不久的将来，这三家创新转型药企还将加速追赶 Biotech 的脚步，不断丰富双抗管线，实现并驾齐驱，与之抗衡。参考资料：1. 各公司财报、公告，Insight 数据库2.《中国生物制药-1177.HK-投资价值分析报告：厚积薄发，创新驱动行稳致远》，中信证券3.《恒瑞医药-600276-转型创新拐点将至，龙头开启成长新征程》，方正证券封面来源：站酷海洛 plus免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：加一PR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！