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癌症
靶点:
MUC1
和
MUC16
2022-11-09
·
BiG生物创新社
抗体
疫苗
免疫疗法
抗体药物偶联物
细胞疗法
12月21-22日,上海大咖带队,新秀集结!以创新利刃,破内卷之局粘蛋白(MUC)家族是一组高度糖基化的大分子,在哺乳动物上皮细胞中大量表达。粘蛋白有助于粘液屏障的形成,因此对
感染
具有保护作用。有趣的是,一些MUC蛋白在癌细胞中异常表达,并参与
肿瘤
的发生和发展,包括细胞生长、增殖、凋亡抑制、化疗耐药、代谢重编程和免疫逃避。由于其独特的生物学和结构特征,MUC蛋白被认为是某些
癌症
的重要生物标志物,以及非常具有前景的治疗靶点。01粘蛋白的结构和分类粘蛋白分为两类:分泌粘蛋白和跨膜粘蛋白。分泌性粘蛋白包括凝胶形成粘蛋白和非凝胶形成粘蛋白,包括
MUC2
、
MUC5AC
、
MUC5B
、
MUC6
、
MUC7
、
MUC8
、
MUC9
(
OVGP1)
和
MUC19
。跨膜粘蛋白还包括一个跨膜结构域和一个细胞内结构域,包括
MUC1
、
MUC3A
、
MUC3B
、
MUC4
、
MUC12
、
MUC13
、
MUC14
(内皮粘蛋白)、
MUC15
、
MUC16
、
MUC17
、
MUC20
、
MUC21
和
MUC22
。跨膜粘蛋白是单次跨膜的I型膜蛋白,其N端胞外区域包括串联重复序列(TR)结构域、SEA(海胆精子蛋白-肠激酶-聚集蛋白)结构域和/或
EGF
(表皮生长因子)样结构域。TR结构域包含数量可变的重复氨基酸序列,富含丝氨酸、苏氨酸和脯氨酸(S/T/P)。这些S/T/P残基是O-连接N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)加成的位点,以启动进一步的N-连接糖基化链反应。TR结构域由于其高度糖基化的结构而成为这些分子的物理和化学特征的基础,例如润滑或免疫保护。SEA结构域有一个高度保守的裂解位点,位于细胞膜外侧附近。跨膜粘蛋白的蛋白水解裂解将它们分成一个N端亚单位(包含TR结构域)和C端亚单位(包含跨膜和细胞质结构域)。这两个亚单位可以形成一个非共价且稳定的复合物。EGF样结构域与一些生长因子序列同源,并与
ErbB受体
等生长因子受体相互作用。
MUC1
是第一个被识别的粘蛋白,也称为EMA(肿瘤相关上皮膜抗原)或
CD227
,是一种大的糖基化蛋白质,根据糖基化状态,其预期分子量在120到500 kDa之间。MUC1中的可变数量串联重复序列(VNTR)域由20个氨基酸(PAPGSTAPPAHGVTSAPDTR)的20–125个重复序列组成。MUC1还包含110个氨基酸长度的SEA、短跨膜区和74个氨基酸的胞内区。其胞内结构域具有几个短的(4~9个氨基酸)蛋白质结合基序,促进其与GSK3β(糖原合成酶激酶3β)、
β-连环蛋白
、GRB2(生长因子受体结合蛋白2)、
SRC
和ESR1(雌激素受体1)的相互作用。此外,它还拥有一个
p53
结合区,这是一个相对较长的37个氨基酸序列。
MUC16(CA125)
是最大的跨膜粘蛋白,由于已知
MUC16
在
卵巢癌
细胞表面过表达并分裂/脱落到血液中,因此它是
卵巢癌
的一种公认的血清生物标记物。MUC16包含约14000个氨基酸,分子量在1.5到5 MDa之间。MUC16包含三个主要结构域:N端结构域(MUC16-N)、串联重复结构域(MUC16-TR)和C端结构域(MUC16-C)。其N-末端结构域在一个约12000个氨基酸长的富含苏氨酸区域内包含多个富含丝氨酸的区域,该区域仅为O-糖基化。TR结构域包含156个氨基酸的12~60个重复序列,具有散布的SEA结构域,其中包含O-连接和N-连接的糖基化位点。MUC16的C端结构域包括一个胞外结构域、短跨膜区和一个32个氨基酸的胞内结构域。02跨膜粘蛋白在
肿瘤
发生中的作用
肿瘤
发生是一个复杂的过程,涉及细胞内外的各种事件,许多报道表明,跨膜粘蛋白可能在
肿瘤
发生和进展中发挥多种作用。促进癌细胞增殖癌细胞的基本特征之一是由异常生长信号通路维持的无限增殖潜能。致癌突变或受体酪氨酸激酶(RTK)的过度表达赋予生长因子信号的组成性激活。
MUC1
的细胞质结构域具有多个蛋白质结合基序和磷酸化位点,已知RTK与
MUC1
直接相互作用可以产生致癌信号。
ErbB
是一个RTK家族,
MUC1
与所有
ErbB
家族受体相互作用,相互传递致癌信号。此外,
MUC1
还与
成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)
结合,
FGFR3
是
肿瘤
发生中的另一个关键RTK。在
FGF1
配体刺激下,
FGFR3
与
MUC1
相互作用并磷酸化
MUC1
细胞质结构域的YEKV基序。抗凋亡作用
癌症
的另一个重要标志是抗凋亡细胞死亡。癌细胞通过各种机制逃避应激诱导的凋亡,
MUC1
具有促进这种生存的保护作用。首先,
MUC1
通过DNA复制机制或抗癌药物的作用减弱DNA损伤引起的遗传毒性应激。
MUC1
通过与
p53
调节域和
p53
反应元件的直接关联来调节
p53
依赖性基因转录。另一方面,
MUC1
通过转录多药耐药(MDR)基因直接利用药物外排系统,据报道,该基因可保护
肺癌
和
胰腺癌
细胞免受化疗的影响。MUC1可以减弱线粒体凋亡因子,如细胞色素c或Bcl-xL,保护癌细胞免受
阿糖胞苷
、
吉西他滨
和
顺铂
等抗癌基因毒素的侵害。此外,
MUC1
还通过清除氧化应激为癌细胞提供生存优势,
MUC1
去磷酸化并激活
FOXO3a
,
FOXO3a
激活诱导其核定位和随后的ROS清除基因转录激活。
MUC16
也被认为在癌细胞中起着抗凋亡的作用。MUC16 c端结构域的异位表达诱导
卵巢癌
细胞对
顺铂
产生耐药性,该作用是通过抑制
p53
介导的。尽管其结合蛋白和耐药表型的确切分子机制尚不清楚,但
MUC16
的胞内结构域被认为具有与
MUC1
相当的信号作用。能量代谢重编程各种
癌症
组织中粘蛋白表达的改变被认为是能量代谢重编程的调节因素。一项早期研究中证明MUC1可以增加
胰腺癌
患者的糖代谢水平。在
原位胰腺癌
小鼠模型中,
MUC1
过表达也与葡萄糖摄取增加以及
HIF-1α
、
GLUT1
和
LDHA
蛋白表达相关。脂质代谢的改变也与
癌症
的进展有关。一项研究提出了一个包含38个基因的子集,命名为MLMS(MUC1诱导的脂质代谢信号),由与MUC1转化的3Y1细胞中脂质代谢相关的差异表达基因组成。在
tamoxifen
治疗的
乳腺癌
患者中,MLMS过度表达与不良预后相关,表明脂质代谢改变可能导致
tamoxifen
耐药。EMT与转移最近,一系列研究支持了粘蛋白在
乳腺癌
和
胰腺癌
EMT中的作用。对
MUC1
过表达细胞和敲除小鼠模型的分析表明,
胰腺癌
中
MUC1
强烈影响EMT过程。例如,当MUC1胞内结构域中的所有酪氨酸残基被苯丙氨酸取代时,EMT被阻断。该MUC1突变体不能与β-连环蛋白结合,因此无法转移到细胞核以促进EMT基因的转录。
MUC16
也是
胰腺癌
中EMT的介质,其敲除导致癌细胞在体外迁移减少,在体内转移减少。事实上,最近描述的
MUC16
和
FAK
之间的相互作用被认为是
胰腺癌
转移的一种机制。逃避免疫监视由于在正常上皮细胞中表达的粘蛋白在抵抗细菌感染的粘膜免疫中具有重要作用,
癌症
相关粘蛋白被认为可以调节
肿瘤
免疫。粘蛋白参与多种策略以逃避宿主免疫,包括(1)阻断免疫细胞和癌细胞之间的相互作用,(2)通过共刺激或共抑制分子调节免疫细胞信号,以及(3)调节促炎细胞因子的产生。由于其胞外区域的巨大糖基化结构,粘蛋白对细胞间的相互作用具有抑制作用。TCGA样本的免疫细胞浸润分析表明粘蛋白mRNA表达与
肿瘤
细胞毒性淋巴细胞浸润之间存在强烈的负相关。此外,癌细胞表面过度表达的MUC1和MUC4为癌细胞和细胞毒性淋巴细胞之间的结合提供了空间障碍,导致癌细胞裂解减少。癌细胞上的糖基化MUC1直接与免疫细胞(包括巨噬细胞)上表达的选择素或siglec家族蛋白结合,并抑制其功能。此外,
MUC1
通过与T细胞上的细胞间粘附分子1(ICAM-1)结合并抑制其功能而发挥免疫检查点分子的作用。03MUC靶向的
肿瘤
治疗许多研究表明,粘蛋白是
癌症
治疗的有希望的靶点。由于其在
肿瘤
信号转导途径中的作用,跨膜粘蛋白的信号通路可能在抗
肿瘤
治疗研究中具有特殊的潜力。膜结合粘蛋白的胞外结构域也可以作为抗体介导治疗的良好靶点,如中和抗体、CAR-T、BsAb和ADC。某些粘蛋白的
癌症
特异性表达也表明了开发基于粘蛋白抗原的
癌症
疫苗的可能性。
MUC1
的靶向治疗
MUC1
的多种候选治疗药物正在开发中,用于多种
癌症
类型,包括
实体瘤
和
血液瘤
。
GO-203
是MUC1二聚化的细胞穿透肽抑制剂,其直接结合到MUC1胞内结构域的CQCRK区域。
GO-203
通过阻断多种
肿瘤
类型中的
AKT
途径而具有抗
肿瘤
效力。
GO-203
还显示出与化疗耐药
癌细胞或难治癌症
类型的标准化疗相结合的潜力。选择性RNA适配体结合
MUC1
胞外结构域是靶向
MUC1
的另一种策略。将抗
肿瘤
微RNA导入MUC1过度表达的癌细胞,这些搭载miRNA-29b的杂交纳米粒通过下调
DNMT3B
在
肺癌
小鼠模型中显示抗
肿瘤
作用。此外,使用双有效载荷策略,geistein-mi
RNA
-29b双共轭杂化纳米颗粒通过靶向
AKT
、
PI3K
、
DNMT3B
和
MCL-1
在小鼠
肺癌
模型中显示出比单一有效载荷纳米颗粒更大的效力。基于抗体的治疗方法,如ADC、BiTE和CAR-T以及中和治疗性抗体都在积极开发中。BM7-PE和
M-1231
是目前临床试验中MUC1 ADC的主要候选药物。BM7-PE是由抗MUC1抗体BM7与假单胞菌外毒素A(PE)偶联的ADC。在一项临床前研究中,BM7-PE在
乳腺癌
裸鼠模型中显示出抗转移作用并促进长期存活。BM7-PE目前正在进行
转移性结直肠癌
的1/2期临床试验(NCT04550897)。
M-1231
是一种针对
EGFR
和
MUC1
的双特异性抗体的ADC,目前正在进行各种
转移性实体瘤
的1期临床试验。
Pab-001
是针对
OT-MUC1
(肿瘤栓系MUC1)的第一类治疗性抗体。
Pab-001
-MMAE ADC在各种临床前环境中对TNBC和其他
癌症
显示出有希望的结果。
DS-3939
DS
-3939是一种
PankoMab GEX(gatipotuzumab)ADC
,靶向
肿瘤
特异性粘蛋白碳水化合物-蛋白质表位(TA-MUC1),目前正在同时开发使用
PankoMab
的双特异性抗体。PM-
CD3
-GEX是一种BiTE,它将抗
肿瘤
CD3
+T细胞招募到表达MUC1的癌细胞。PM-IL15-GEX将
IL-15
与
PankoMab
GEX结合起来,同时刺激抗
肿瘤
NK或T细胞。
PM-PDL-GEX
是一种针对
MUC1
、
PD-L1
和FcγR的三功能抗体。目前也正在开发几种针对
MUC1
抗原的CAR-T疗法。由
Tmunity Therapeutics
开发的Tn-MUC1-CAR是领先的MUC1-CAR-T细胞疗法,目前正在进行1期临床试验(NCT04025216)。由于Tn(GalNAcα1-O-Ser/Thr)是
癌症
组织中最常见的异常糖类,因此
MUC1
的Tn糖类(
Tn-MUC1
)是CAR治疗的一个有希望的靶点。
Tn-MUC1 CAR-T
MUC1
CAR-T已显示出针对
T细胞淋巴瘤
和
胰腺肿瘤
的靶向抗
肿瘤
效力。
Leucid Bio
开发的
MUC-1
pCAR是一个平行CAR平台,分别引入两个具有不同抗原结合域和共刺激域的嵌合抗原受体(WO2020183158)。这种双重受体的组合有望使T细胞对
MUC1阳性肿瘤
MUC1
阳性肿瘤具有更高的特异性,并且比标准CAR-T更有效。
Minerva Biotechnologies Corp
开发的
huMNC2-CAR44
T细胞可对抗
实体癌
细胞上的
MUC1
裂解形式,
huMNC2-CAR44
正在进行
乳腺癌
、
卵巢癌
、
胰腺癌
和
肺癌
的1期临床试验(NCT04020575),这些
肿瘤
均是
MUC1高表达的肿瘤
MUC1
高表达的肿瘤类型。
ONKT-103
是ONKTherapeutics开发的
MUC1
靶向CAR-NK细胞疗法。
ONKT-103
通过引入
DR5
-TRAIL变体死亡受体信号通路,最大限度地发挥抗
肿瘤
活性,
ONKT-103
目前处于临床前阶段。
MUC16
和其他粘蛋白靶向治疗与
MUC1
一样,其他膜结合粘蛋白也被认为是抗癌治疗的潜在靶点。
Oregovomab(OvaRex)
是临床试验中研究的第一种单克隆抗体药物。
Oregovomab
以高亲和力结合MUC16的糖基化区域,并通过抗独特型抗体级联反应诱导间接免疫反应。
Oregovomab
与
卡铂
和
紫杉醇
(CP)联合治疗97例
III/IV期卵巢癌
患者的2期临床试验显示了非常有希望的结果。与CP对照组相比,CP加
oregovomab
组的无进展生存期(PFS)结果为41.8个月,而CP组为12.2个月(p=0.0027)。CP与
oregovomab
联合给药导致外周血中MUC16特异性IFN-γ+
CD8
+T淋巴细胞增加。然而,尽管与标准化疗的联合研究结果令人鼓舞,但
oregovomab
的单一疗法在2期和3期临床试验中并未显示出临床益处。
oregovomab
的另一个3期临床试验(NCT04498117)正在进行中。
Abagovomab
是针对抗MUC16抗体OC125产生的抗独特型抗体。
Abagovomab
诱导特异性免疫反应,进而激活针对表达MUC16的癌细胞的细胞毒性反应。作为一种用于维持治疗的卵巢癌疫苗,在1b/2期试验中,
abagovomab
在免疫应答和总生存期(OS)方面改善(23.5个月vs.4.9个月;p<0.001)。然而,一项涉及888名患者的多中心3期临床研究(NCT00418574)未能证实这些临床益处。
DMUC5754A
(
RG-7458,sofituzumab-vedotin
)是一种ADC,包含人源化抗MUC16抗体,与MMAE偶联。对铂类耐药
卵巢癌(OC)
和
不可切除胰腺癌(PC)
PC
)患者进行的1期研究显示,尽管
DMUC5754A
具有安全性,但OC患者的有效率仅为17%(5/29;1 CR;4 PRs),PC患者均未观察到CR或PR。
Regeneron
目前正在开发MUC16的BiTE,在小鼠和猴子模型中,
REGN4018
显示出MUC16依赖性抗
肿瘤
效力和良好的耐受性。
REGN4018
目前正在进行2期临床试验,单独或与
PD-1
抗体cemiplimab或
REGN5668
(
MUC16
/
CD28
BiTE)联合治疗
复发性卵巢癌
患者(NCT03564340、NCT04590326)。
JCAR-020
由Juno/Celgene/Bristol-MyersSquibb开发,是一种含有IL-12受体激动剂的MUC16CAR-T细胞疗法。
JCAR-020
目前正在进行一期临床试验(NCT02498912)。除了
MUC1
和
MUC16
外,其他跨膜粘蛋白也被评估为潜在的
癌症
靶点。
Amgen
正在开发一种针对
CD3
和
MUC17
的BiTE,用于治疗
胃癌
和
食管癌
,目前正在进行一期试验(WO2019133961A1,NCT04117958)。肿瘤疫苗除了以粘蛋白为靶点的被动免疫疗法,粘蛋白抗原疫苗也被积极尝试用于治疗各种
实体瘤
。CVac是用甘露糖基化MUC1蛋白诱导的自体单核细胞衍生DC。目前已经对这些细胞进行了两项2期临床研究:一项用于标准化疗后病情进展的晚期OC患者,另一项用于OC患者临床缓解后的维持治疗。
CVac DC疫苗
被发现具有足够的安全性,副作用最小,但与单独标准化疗相比,未能增加PFS。
ImMucin
是一种21肽疫苗,包含MUC1蛋白的信号肽结构域,与各种MHC I类和II类等位基因结合。
多发性骨髓瘤
ImMucin
与
GM-CSF
联合应用的1/2期研究表明,该疫苗具有安全耐受性,成功诱导了疫苗介导的细胞和体液免疫应答,11/15患者的临床疾病得到控制。
ONT-10
是一种脂质体治疗性疫苗,由来自MUC1的20-mer合成糖肽与季戊四醇脂质a(TLR4激动剂)的两个重复组成。
ONT-10
的临床前研究表明,在同基因B16-MUC1和MC38-MUC1模型中,诱导了对MUC1的细胞和体液免疫反应以及抗
肿瘤
作用。对28名
晚期实体癌
患者进行的1期研究表明,
ONT-10
安全且耐受性良好,但未观察到CR和PR。最近,在
晚期卵巢癌
和
乳腺癌
患者中进行了
ONT-10
与
varlilumab
(抗CD27激动性抗体)联合的1b期研究(NCT02270372)。
Emepepimut-S(L-BLP25)
是另一种针对
MUC1
的已开发肽疫苗。然而,在
非小细胞肺癌
患者的3期研究中,观察到OS没有显著差异。
ETBX-061
是一种靶向MUC1蛋白的治疗性腺病毒疫苗。考虑到
实体瘤
的异质性,
ETBX-061
已在临床试验中与其他疫苗或治疗药物进行联合研究。在一项针对
晚期癌症
患者的1期临床试验中研究了三重(CEA/MUC1/Brachyury)疫苗组合方案,该试验证实了抗原特异性T细胞的生成和疾病控制(60%SD和40%PD)。
TG4010
是一种改良的安卡拉痘苗(MVA),表达
MUC1
和
IL-2
。在
晚期非小细胞肺癌
的2b/3期试验中,
TG4010
加化疗与安慰剂加化疗相比,PFS有显著改善,但生存期获益微乎其微(5.9个月vs.5.1个月)。MicroVAC LLC正在开发一种ad-sig-hMUC1/ecdCD40L疫苗,其中
MUC1
与
CD40配体
(
CD40L
)的胞外结构域融合,以促进DC活化并促进T细胞和B细胞扩增。该疫苗的一项小型队列1期研究表明,它是安全的,并且具有令人鼓舞的抗
肿瘤
活性。小结跨膜粘蛋白在维持粘膜结构和生理稳态方面具有重要作用。粘蛋白是高度糖基化的蛋白质,在不同类型的
癌症
中过表达。人们一直在努力寻找新的治疗策略,以利用某些跨膜粘蛋白作为治疗靶点。许多以粘蛋白为靶点的治疗药物正在对几种
癌症
进行不同阶段的临床试验,这些药物包括基于抗体的疗法、小分子抑制剂、疫苗和细胞疗法。为了开发更有效的基于粘蛋白的治疗策略,需要更好地理解粘蛋白糖蛋白的脱落机制、异常糖基化、可能的剪接变体、致癌信号级联和相互作用的结合蛋白。参考文献:1.Mucin1 and Mucin16: Therapeutic Targets forCancer Therapy. Pharmaceuticals (Basel). 2021 Oct; 14(10): 1053.BiG近期活动11月18-19日,苏州BiG New Modality闭门会,创新正当时!扫码加入BiG生物创新社读者交流群,分享、交流纯粹的行业知识,非诚勿扰!BiGScientific Driven, Making Impact!创新生态丨医药论坛丨行业分析媒体公关丨BiG Webinar联系我们商务:Max 18662346610媒体:Kathy 17621909690
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机构
Regeneron Pharmaceuticals, Inc.
Minerva Biotechnologies Corp.
Leucid Bio Ltd.
[+2]
适应症
实体瘤
转移性实体瘤
T细胞淋巴瘤
[+15]
靶点
MUC1
MUC16
MUC2
[+47]
药物
阿糖胞苷
盐酸吉西他滨
顺铂
[+27]
标准版
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