Ubamatamab

前言 粘蛋白（MUC）家族是一组高度糖基化的大分子，在哺乳动物上皮细胞中大量表达。粘蛋白有助于粘液屏障的形成，因此对感染具有保护作用。有趣的是，一些MUC蛋白在癌细胞中异常表达，并参与肿瘤的发生和发展，包括细胞生长、增殖、凋亡抑制、化疗耐药、代谢重编程和免疫逃避。 由于其独特的生物学和结构特征，MUC蛋白被认为是某些癌症的重要生物标志物，以及非常具有前景的治疗靶点。 粘蛋白的结构和分类 粘蛋白分为两类：分泌粘蛋白和跨膜粘蛋白。分泌性粘蛋白包括凝胶形成粘蛋白和非凝胶形成粘蛋白，包括MUC2、MUC5AC、MUC5B、MUC6、MUC7、MUC8、MUC9（OVGP1）和MUC19。跨膜粘蛋白还包括一个跨膜结构域和一个细胞内结构域，包括MUC1、MUC3A、MUC3B、MUC4、MUC12、MUC13、MUC14（内皮粘蛋白）、MUC15、MUC16、MUC17、MUC20、MUC21和MUC22。 跨膜粘蛋白是单次跨膜的I型膜蛋白，其N端胞外区域包括串联重复序列（TR）结构域、SEA（海胆精子蛋白-肠激酶-聚集蛋白）结构域和/或EGF（表皮生长因子）样结构域。TR结构域包含数量可变的重复氨基酸序列，富含丝氨酸、苏氨酸和脯氨酸（S/T/P）。这些S/T/P残基是O-连接N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）加成的位点，以启动进一步的N-连接糖基化链反应。TR结构域由于其高度糖基化的结构而成为这些分子的物理和化学特征的基础，例如润滑或免疫保护。 SEA结构域有一个高度保守的裂解位点，位于细胞膜外侧附近。跨膜粘蛋白的蛋白水解裂解将它们分成一个N端亚单位（包含TR结构域）和C端亚单位（包含跨膜和细胞质结构域）。这两个亚单位可以形成一个非共价且稳定的复合物。EGF样结构域与一些生长因子序列同源，并与ErbB受体等生长因子受体相互作用。 MUC1是第一个被识别的粘蛋白，也称为EMA（肿瘤相关上皮膜抗原）或CD227，是一种大的糖基化蛋白质，根据糖基化状态，其预期分子量在120到500 kDa之间。MUC1中的可变数量串联重复序列（VNTR）域由20个氨基酸（PAPGSTAPPAHGVTSAPDTR）的20–125个重复序列组成。MUC1还包含110个氨基酸长度的SEA、短跨膜区和74个氨基酸的胞内区。其胞内结构域具有几个短的（4~9个氨基酸）蛋白质结合基序，促进其与GSK3β（糖原合成酶激酶3β）、β-连环蛋白、GRB2（生长因子受体结合蛋白2）、SRC和ESR1（雌激素受体1）的相互作用。此外，它还拥有一个p53结合区，这是一个相对较长的37个氨基酸序列。 MUC16（CA125）是最大的跨膜粘蛋白，由于已知MUC16在卵巢癌细胞表面过表达并分裂/脱落到血液中，因此它是卵巢癌的一种公认的血清生物标记物。MUC16包含约14000个氨基酸，分子量在1.5到5 MDa之间。MUC16包含三个主要结构域：N端结构域（MUC16-N）、串联重复结构域（MUC16-TR）和C端结构域（MUC16-C）。其N-末端结构域在一个约12000个氨基酸长的富含苏氨酸区域内包含多个富含丝氨酸的区域，该区域仅为O-糖基化。TR结构域包含156个氨基酸的12~60个重复序列，具有散布的SEA结构域，其中包含O-连接和N-连接的糖基化位点。MUC16的C端结构域包括一个胞外结构域、短跨膜区和一个32个氨基酸的胞内结构域。 跨膜粘蛋白在肿瘤发生中的作用 肿瘤发生是一个复杂的过程，涉及细胞内外的各种事件，许多报道表明，跨膜粘蛋白可能在肿瘤发生和进展中发挥多种作用。 促进癌细胞增殖 癌细胞的基本特征之一是由异常生长信号通路维持的无限增殖潜能。致癌突变或受体酪氨酸激酶（RTK）的过度表达赋予生长因子信号的组成性激活。MUC1的细胞质结构域具有多个蛋白质结合基序和磷酸化位点，已知RTK与MUC1直接相互作用可以产生致癌信号。 ErbB是一个RTK家族，MUC1与所有ErbB家族受体相互作用，相互传递致癌信号。此外，MUC1还与成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）结合，FGFR3是肿瘤发生中的另一个关键RTK。在FGF1配体刺激下，FGFR3与MUC1相互作用并磷酸化MUC1细胞质结构域的YEKV基序。 抗凋亡作用 癌症的另一个重要标志是抗凋亡细胞死亡。癌细胞通过各种机制逃避应激诱导的凋亡，MUC1具有促进这种生存的保护作用。首先，MUC1通过DNA复制机制或抗癌药物的作用减弱DNA损伤引起的遗传毒性应激。MUC1通过与p53调节域和p53反应元件的直接关联来调节p53依赖性基因转录。另一方面，MUC1通过转录多药耐药（MDR）基因直接利用药物外排系统，据报道，该基因可保护肺癌和胰腺癌细胞免受化疗的影响。 MUC1可以减弱线粒体凋亡因子，如细胞色素c或Bcl-xL，保护癌细胞免受阿糖胞苷、吉西他滨和顺铂等抗癌基因毒素的侵害。此外，MUC1还通过清除氧化应激为癌细胞提供生存优势，MUC1去磷酸化并激活FOXO3a，FOXO3a激活诱导其核定位和随后的ROS清除基因转录激活。 MUC16也被认为在癌细胞中起着抗凋亡的作用。MUC16 c端结构域的异位表达诱导卵巢癌细胞对顺铂产生耐药性，该作用是通过抑制p53介导的。尽管其结合蛋白和耐药表型的确切分子机制尚不清楚，但MUC16的胞内结构域被认为具有与MUC1相当的信号作用。 能量代谢重编程 各种癌症组织中粘蛋白表达的改变被认为是能量代谢重编程的调节因素。一项早期研究中证明MUC1可以增加胰腺癌患者的糖代谢水平。在原位胰腺癌小鼠模型中，MUC1过表达也与葡萄糖摄取增加以及HIF-1α、GLUT1和LDHA蛋白表达相关。 脂质代谢的改变也与癌症的进展有关。一项研究提出了一个包含38个基因的子集，命名为MLMS（MUC1诱导的脂质代谢信号），由与MUC1转化的3Y1细胞中脂质代谢相关的差异表达基因组成。在tamoxifen治疗的乳腺癌患者中，MLMS过度表达与不良预后相关，表明脂质代谢改变可能导致tamoxifen耐药。 EMT与转移 最近，一系列研究支持了粘蛋白在乳腺癌和胰腺癌EMT中的作用。对MUC1过表达细胞和敲除小鼠模型的分析表明，胰腺癌中MUC1强烈影响EMT过程。例如，当MUC1胞内结构域中的所有酪氨酸残基被苯丙氨酸取代时，EMT被阻断。该MUC1突变体不能与β-连环蛋白结合，因此无法转移到细胞核以促进EMT基因的转录。 MUC16也是胰腺癌中EMT的介质，其敲除导致癌细胞在体外迁移减少，在体内转移减少。事实上，最近描述的MUC16和FAK之间的相互作用被认为是胰腺癌转移的一种机制。 逃避免疫监视 由于在正常上皮细胞中表达的粘蛋白在抵抗细菌感染的粘膜免疫中具有重要作用，癌症相关粘蛋白被认为可以调节肿瘤免疫。粘蛋白参与多种策略以逃避宿主免疫，包括（1）阻断免疫细胞和癌细胞之间的相互作用，（2）通过共刺激或共抑制分子调节免疫细胞信号，以及（3）调节促炎细胞因子的产生。由于其胞外区域的巨大糖基化结构，粘蛋白对细胞间的相互作用具有抑制作用。 TCGA样本的免疫细胞浸润分析表明粘蛋白mRNA表达与肿瘤细胞毒性淋巴细胞浸润之间存在强烈的负相关。此外，癌细胞表面过度表达的MUC1和MUC4为癌细胞和细胞毒性淋巴细胞之间的结合提供了空间障碍，导致癌细胞裂解减少。癌细胞上的糖基化MUC1直接与免疫细胞（包括巨噬细胞）上表达的选择素或siglec家族蛋白结合，并抑制其功能。此外，MUC1通过与T细胞上的细胞间粘附分子1（ICAM-1）结合并抑制其功能而发挥免疫检查点分子的作用。 MUC靶向的肿瘤治疗 许多研究表明，粘蛋白是癌症治疗的有希望的靶点。由于其在肿瘤信号转导途径中的作用，跨膜粘蛋白的信号通路可能在抗肿瘤治疗研究中具有特殊的潜力。膜结合粘蛋白的胞外结构域也可以作为抗体介导治疗的良好靶点，如中和抗体、CAR-T、BsAb和ADC。某些粘蛋白的癌症特异性表达也表明了开发基于粘蛋白抗原的癌症疫苗的可能性。 MUC1的靶向治疗 MUC1的多种候选治疗药物正在开发中，用于多种癌症类型，包括实体瘤和血液瘤。  GO-203是MUC1二聚化的细胞穿透肽抑制剂，其直接结合到MUC1胞内结构域的CQCRK区域。GO-203通过阻断多种肿瘤类型中的AKT途径而具有抗肿瘤效力。GO-203还显示出与化疗耐药癌细胞或难治癌症类型的标准化疗相结合的潜力。 选择性RNA适配体结合MUC1胞外结构域是靶向MUC1的另一种策略。将抗肿瘤微RNA导入MUC1过度表达的癌细胞，这些搭载miRNA-29b的杂交纳米粒通过下调DNMT3B在肺癌小鼠模型中显示抗肿瘤作用。此外，使用双有效载荷策略，geistein-miRNA-29b双共轭杂化纳米颗粒通过靶向AKT、PI3K、DNMT3B和MCL-1在小鼠肺癌模型中显示出比单一有效载荷纳米颗粒更大的效力。 基于抗体的治疗方法，如ADC、BiTE和CAR-T以及中和治疗性抗体都在积极开发中。BM7-PE和M-1231是目前临床试验中MUC1 ADC的主要候选药物。BM7-PE是由抗MUC1抗体BM7与假单胞菌外毒素A（PE）偶联的ADC。在一项临床前研究中，BM7-PE在乳腺癌裸鼠模型中显示出抗转移作用并促进长期存活。BM7-PE目前正在进行转移性结直肠癌的1/2期临床试验（NCT04550897）。M-1231是一种针对EGFR和MUC1的双特异性抗体的ADC，目前正在进行各种转移性实体瘤的1期临床试验。 Pab-001是针对OT-MUC1（肿瘤栓系MUC1）的第一类治疗性抗体。Pab-001-MMAE ADC在各种临床前环境中对TNBC和其他癌症显示出有希望的结果。DS-3939是一种PankoMab GEX（gatipotuzumab）ADC，靶向肿瘤特异性粘蛋白碳水化合物-蛋白质表位（TA-MUC1）,目前正在同时开发使用PankoMab的双特异性抗体。PM-CD3-GEX是一种BiTE，它将抗肿瘤CD3+T细胞招募到表达MUC1的癌细胞。PM-IL15-GEX将IL-15与PankoMab GEX结合起来，同时刺激抗肿瘤NK或T细胞。PM-PDL-GEX是一种针对MUC1、PD-L1和FcγR的三功能抗体。 目前也正在开发几种针对MUC1抗原的CAR-T疗法。由Tmunity Therapeutics开发的Tn-MUC1-CAR是领先的MUC1-CAR-T细胞疗法，目前正在进行1期临床试验（NCT04025216）。由于Tn（GalNAcα1-O-Ser/Thr）是癌症组织中最常见的异常糖类，因此MUC1的Tn糖类（Tn-MUC1）是CAR治疗的一个有希望的靶点。Tn-MUC1 CAR-T已显示出针对T细胞淋巴瘤和胰腺肿瘤的靶向抗肿瘤效力。 Leucid Bio开发的MUC-1 pCAR是一个平行CAR平台，分别引入两个具有不同抗原结合域和共刺激域的嵌合抗原受体（WO2020183158）。这种双重受体的组合有望使T细胞对MUC1阳性肿瘤具有更高的特异性，并且比标准CAR-T更有效。 Minerva Biotechnologies Corp开发的huMNC2-CAR44 T细胞可对抗实体癌细胞上的MUC1裂解形式，huMNC2-CAR44正在进行乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和肺癌的1期临床试验（NCT04020575），这些肿瘤均是MUC1高表达的肿瘤类型。 ONKT-103是ONKTherapeutics开发的MUC1靶向CAR-NK细胞疗法。ONKT-103通过引入DR5-TRAIL变体死亡受体信号通路，最大限度地发挥抗肿瘤活性，ONKT-103目前处于临床前阶段。 MUC16和其他粘蛋白靶向治疗 与MUC1一样，其他膜结合粘蛋白也被认为是抗癌治疗的潜在靶点。 Oregovomab（OvaRex）是临床试验中研究的第一种单克隆抗体药物。Oregovomab以高亲和力结合MUC16的糖基化区域，并通过抗独特型抗体级联反应诱导间接免疫反应。Oregovomab与卡铂和紫杉醇（CP）联合治疗97例III/IV期卵巢癌患者的2期临床试验显示了非常有希望的结果。与CP对照组相比，CP加oregovomab组的无进展生存期（PFS）结果为41.8个月，而CP组为12.2个月（p=0.0027）。CP与oregovomab联合给药导致外周血中MUC16特异性IFN-γ+CD8+T淋巴细胞增加。然而，尽管与标准化疗的联合研究结果令人鼓舞，但oregovomab的单一疗法在2期和3期临床试验中并未显示出临床益处。oregovomab的另一个3期临床试验（NCT04498117）正在进行中。 Abagovomab是针对抗MUC16抗体OC125产生的抗独特型抗体。Abagovomab诱导特异性免疫反应，进而激活针对表达MUC16的癌细胞的细胞毒性反应。作为一种用于维持治疗的卵巢癌疫苗，在1b/2期试验中，abagovomab在免疫应答和总生存期（OS）方面改善（23.5个月vs.4.9个月；p<0.001）。然而，一项涉及888名患者的多中心3期临床研究（NCT00418574）未能证实这些临床益处。 DMUC5754A（RG-7458，sofituzumab-vedotin）是一种ADC，包含人源化抗MUC16抗体，与MMAE偶联。对铂类耐药卵巢癌（OC）和不可切除胰腺癌（PC）患者进行的1期研究显示，尽管DMUC5754A具有安全性，但OC患者的有效率仅为17%（5/29；1 CR；4 PRs），PC患者均未观察到CR或PR。 Regeneron目前正在开发MUC16的BiTE，在小鼠和猴子模型中，REGN4018显示出MUC16依赖性抗肿瘤效力和良好的耐受性。REGN4018目前正在进行2期临床试验，单独或与PD-1抗体cemiplimab或REGN5668（MUC16/CD28 BiTE）联合治疗复发性卵巢癌患者（NCT03564340、NCT04590326）。 JCAR-020由Juno/Celgene/Bristol-MyersSquibb开发，是一种含有IL-12受体激动剂的MUC16CAR-T细胞疗法。JCAR-020目前正在进行一期临床试验（NCT02498912）。 除了MUC1和MUC16外，其他跨膜粘蛋白也被评估为潜在的癌症靶点。Amgen正在开发一种针对CD3和MUC17的BiTE，用于治疗胃癌和食管癌，目前正在进行一期试验（WO2019133961A1，NCT04117958）。 肿瘤疫苗 除了以粘蛋白为靶点的被动免疫疗法，粘蛋白抗原疫苗也被积极尝试用于治疗各种实体瘤。 CVac是用甘露糖基化MUC1蛋白诱导的自体单核细胞衍生DC。目前已经对这些细胞进行了两项2期临床研究：一项用于标准化疗后病情进展的晚期OC患者，另一项用于OC患者临床缓解后的维持治疗。CVac DC疫苗被发现具有足够的安全性，副作用最小，但与单独标准化疗相比，未能增加PFS。 ImMucin是一种21肽疫苗，包含MUC1蛋白的信号肽结构域，与各种MHC I类和II类等位基因结合。多发性骨髓瘤ImMucin与GM-CSF联合应用的1/2期研究表明，该疫苗具有安全耐受性，成功诱导了疫苗介导的细胞和体液免疫应答，11/15患者的临床疾病得到控制。 ONT-10是一种脂质体治疗性疫苗，由来自MUC1的20-mer合成糖肽与季戊四醇脂质a（TLR4激动剂）的两个重复组成。ONT-10的临床前研究表明，在同基因B16-MUC1和MC38-MUC1模型中，诱导了对MUC1的细胞和体液免疫反应以及抗肿瘤作用。对28名晚期实体癌患者进行的1期研究表明，ONT-10安全且耐受性良好，但未观察到CR和PR。最近，在晚期卵巢癌和乳腺癌患者中进行了ONT-10与varlilumab（抗CD27激动性抗体）联合的1b期研究（NCT02270372）。 Emepepimut-S（L-BLP25）是另一种针对MUC1的已开发肽疫苗。然而，在非小细胞肺癌患者的3期研究中，观察到OS没有显著差异。 ETBX-061是一种靶向MUC1蛋白的治疗性腺病毒疫苗。考虑到实体瘤的异质性，ETBX-061已在临床试验中与其他疫苗或治疗药物进行联合研究。在一项针对晚期癌症患者的1期临床试验中研究了三重（CEA/MUC1/Brachyury）疫苗组合方案，该试验证实了抗原特异性T细胞的生成和疾病控制（60%SD和40%PD）。 TG4010是一种改良的安卡拉痘苗（MVA），表达MUC1和IL-2。在晚期非小细胞肺癌的2b/3期试验中，TG4010加化疗与安慰剂加化疗相比，PFS有显著改善，但生存期获益微乎其微（5.9个月vs.5.1个月）。 MicroVAC LLC正在开发一种ad-sig-hMUC1/ecdCD40L疫苗，其中MUC1与CD40配体（CD40L）的胞外结构域融合，以促进DC活化并促进T细胞和B细胞扩增。该疫苗的一项小型队列1期研究表明，它是安全的，并且具有令人鼓舞的抗肿瘤活性。 小结 跨膜粘蛋白在维持粘膜结构和生理稳态方面具有重要作用。粘蛋白是高度糖基化的蛋白质，在不同类型的癌症中过表达。人们一直在努力寻找新的治疗策略，以利用某些跨膜粘蛋白作为治疗靶点。许多以粘蛋白为靶点的治疗药物正在对几种癌症进行不同阶段的临床试验，这些药物包括基于抗体的疗法、小分子抑制剂、疫苗和细胞疗法。为了开发更有效的基于粘蛋白的治疗策略，需要更好地理解粘蛋白糖蛋白的脱落机制、异常糖基化、可能的剪接变体、致癌信号级联和相互作用的结合蛋白。 参考文献： 1.Mucin1 and Mucin16: Therapeutic Targets forCancer Therapy. Pharmaceuticals (Basel). 2021 Oct; 14(10): 1053. 药渡媒体商务合作 媒体公关 | 新闻&会议发稿 张经理：18600036371（微信同号） 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇

关注并星标CPHI制药在线 在今年ASCO年会前，再生元公布了 EGFR /CD28双特异性抗体正在进行的临床 I/II 期研究早期数据，结果显示该药物对晚期实体瘤患者的治疗反应不尽如人意。 截至2023年10月13日，共有94名患者参与了研究。其中，仅有1名患者实现了完全缓解，2名患者表现出部分缓解，而9名患者病情保持稳定。值得注意的是，一名肝转移患者在研究截止日期之后达到了部分缓解。综合来看，总体缓解率为20%，而疾病控制率为80%。 在安全性方面，几乎所有患者都出现了治疗引起的不良事件，35%的参与者出现了3级或4级不良事件。90%的患者出现了被认为与研究药物相关的毒性，但这些副作用中只有7%为3级或4级。5%的患者因副作用退出研究。尚未出现与治疗相关的死亡病例。 除了EGFR/CD28，再生元还在研究多种 CD28 共刺激双特异性抗体，包括 PSMA/CD28、MUC16/CD28与 Libtayo 的组合或与相应的 CD3 双特异性抗体组合，在各种肿瘤中进行正在进行的 1 期试。 无独有偶，再生元此前曾被广泛看好的PSMA/CD28（REGN5678）双抗也在去年遭遇滑铁卢。REGN5678联合Libayo治疗研究组发生了两起免疫介导的患者死亡事件，因此暂停了该研究联合治疗组的患者招募。此前REGN5678正在开展单药或联合PD-1抑制剂Libayo治疗前列腺癌的I期临床试验。 作为CD28双抗的领跑者，再生元也在探索不同的治疗模式，包括与PD-1、CD3双抗的联用，然而目前两款CD28双抗进展均不顺利，似乎也预示着再生元的双抗之路并不平坦。 再生元双抗平台 所有再生元公司的双特异性抗体均设计为与天然性的人类抗体极为相似，并与两个不同的靶标结合。它们源自再生元公司专有的新一代技术--VelocImmune，并使用该公司的Veloci-Bi平台创建。这就可以创建没有接头或人工序列的双特异性抗体。此外，使用与人类抗体药物相似的方法，具有相似的药代动力学来制造再生元双特异性抗体。 目前，在正在进行的针对多种血液癌症和实体瘤的临床试验中，有多种Regeneron研究性双特异性抗体。这些双特征分为三类： 1. CD3双特异性抗体被设计为桥接T细胞和肿瘤细胞。在肿瘤部位，它们通过其CD3受体激活T细胞并促进T细胞杀死癌细胞。研究对象包括： ● CD20/CD3（Odronextamab）用于非霍奇金B细胞淋巴瘤； ● 用于多发性骨髓瘤的BCMA/CD3（Linvoseltamab）； ● MUC16/CD3（REGN4018）用于卵巢癌。 2. CD28共刺激双特异性抗体也被设计为桥接T细胞和肿瘤细胞。在肿瘤部位，它们通过其CD28受体共同刺激T细胞，并可能与PD-1抑制剂和/或CD3双特异性药物协同作用。研究对象包括： ● PSMA/CD28（REGN5678）与Libtayo联合治疗前列腺癌。 ● EGFR/CD28(REGN7075)与Libtayo联合治疗实体瘤。 3. 靶向肿瘤的双特异性抗体旨在仅靶向癌细胞上的蛋白质。这样，它们可能会影响各种信号通路，从而阻碍癌细胞生存和增殖的能力。研究对象包括： ● METxMET（REGN5093）用于由MET突变和/或扩增驱动的非小细胞肺癌。REGN5093靶向癌细胞上MET受体的两个不同部分，以降解该受体并阻断其触发细胞增殖的能力。        Regeneron抗体药物研发策略        图片来源：Regeneron Pharmaceuticals官网 CD3双抗：有喜又有忧 Linvoseltamab是一款BCMA/CD3双特异性抗体，采用了再生元独有的全人源抗体技术VelocImmune和全长双抗技术平台VelociBi，与人体天然的抗体非常接近。该产品能够将表达CD3的T细胞与多发性骨髓瘤细胞上的B细胞成熟抗原（BCMA）桥接，以促进T细胞活化和对癌细胞的杀伤。 今年2月21日，再生元宣布，FDA已经同意优先审查linvoseltamab的生物制品许可申请（BLA），用于治疗既往至少接受过三次治疗的复发或难治性（R/R）多发性骨髓瘤（MM）患者。PDUFA日期为2024年8月22日。 该 BLA 主要基于一项linvoseltamab 治疗 R/R MM I/II期关键性试验（LINKER-MM1）数据。据2023年12月披露的试验数据显示，中位随访时间为11个月时，在1/2期临床试验（n=117）中接受剂量为200 mg的linvoseltamab治疗的患者中观察到客观缓解率（ORR）为71%，46%达到完全缓解或更佳。2月初，欧洲药品管理局受理了 linvoseltamab 在同一适应症中的上市许可申请。 在针对BCMA靶点的研发中， BCMA/CD3双特异性抗体是近年来的一个研发热点。近三年已有2个双抗获批上市，分别为辉瑞的Elrexfio®（Elranatamab，2023年在美国获批）和强生的Tecvayli®（Teclistamab，2022年在法国、2023年在美国获批）。 FDA不仅对Elrexfio®和Tecvayli®给予了突破性疗法和加速批准的特别通道，对于Linvoseltamab也是批准了快速通道和优先审评，可见FDA对于BCMA-CD3双抗治疗多发性骨髓瘤寄予了厚望。 BCMA-CD3双抗也不负众望，R/R MM接受双抗治疗的ORR为58%，Tecvayli®将这一数据提高到了62%。而在Linvoseltamab最新发布的数据中，ORR为71%，显示出良好的治疗效果。 与现有的BCMA双抗产品相比，Linvoseltamab有更高的ORR和CR[3]，CRS比例接近或略低，给药频率低于其他上市产品。随着进一步的临床研究，Linvoseltamab有机会在多发性骨髓瘤的一线治疗中为患者带来更多的获益，有望成为具有best-in-class潜力的R/R MM双抗治疗药物。 BCMA/CD3双抗Linvoseltamab即将撞线，无疑给再生元注入了一针及时的强心剂，然而CD20/CD3双抗Odronextamab被FDA拒批，又给再生元当头浇了一盆冷水。 CD20/CD3双特异性抗体已迎来爆发期。不足半年时间，FDA批准了三款双抗的上市，分别是罗氏的Lunsumio（Mosunetuzumab）和Columvi（Glofitamab），以及艾伯维/Genmab的Epkinly（Epcoritamab）。但是近日FDA却踩了"刹车"，拒绝批准第四款CD20/CD3双抗Odronextamab的上市。 拒绝的理由是验证性临床试验未启动，这是自2022年加速审批新政策推出后首次出现在FDA的CRL信函中的理由。通常药企在获得加速批准的情况下会采取拖延战略，不按时完成验证性临床试验。以前FDA也会采取灵活策略，不会强制要求企业完成。但是这次FDA向企业拖延说"NO"，拒绝批准上市。 Odronextamab是再生元基于专有的Veloci-Bi双抗平台构建开发的一款CD3/CD20双特异性抗体，它可同时结合癌细胞上的CD20和T细胞上的CD3，从而促进局部T细胞活化和癌细胞杀伤。 Odronextamab的监管之路充满荆棘。除了此次上市被拒，早在2020年12月，Odronextamab部分临床试验就被FDA叫停，FDA要求再生元进一步降低3级细胞因子释放综合征（CRS）的发生率。此后，该公司不得不在临床前修改试验方案，该项禁令部分已于2021年5月解除。 目前CD3双抗在血液瘤治疗方面已经取得了令人欣喜的突破，但在实体瘤方面仍待探索。卵巢癌组织相比其它实体瘤相对更加松散，是一种介于血液瘤和实体瘤之间的瘤种；此外，这类癌症的一个重要特点是肿瘤浸润T细胞相对较多。因此，广泛认为卵巢癌这类特殊的"中间态"肿瘤可能是探索CD3双抗实体瘤应用的一个优先选择。 再生元的Ubamatamab就是一款MUC16/CD3双抗，MUC16大约在80%~90%的卵巢癌患者中都有表达，Ubamatamab对卵巢癌患者显示出优秀的疗效和良好的安全性。一项1期试验数据显示，在既往接受过大量治疗的卵巢癌患者中，Ubamatamab单药治疗带来了很有前景的疗效，并且安全性良好。研究结果显示，在接受至少1剂20mg或更高剂量Ubamatamab治疗的42名患者中，有14.3%的患者肿瘤大幅度缩小，57.1%的患者疾病得到控制，没有进一步恶化。疗效平均持续12.2个月。此外，23.8%的患者CA-125水平有所好转。 MET双抗和ADC：未来可期 再生元开创性的开发了靶向MET的双特异抗体，该抗体可以同时结合两个不同的表位，并和MET抗原形成2+2型的复合物，较大的分子量促进了复合物的内吞，并且较大的分子量也促进了溶酶体对复合物的降解，进一步的防止了MET抗原再生回到细胞表面，从而展现了良好的抑制肿瘤的效果。在临床前的研究中，无论是细胞水平还是动物水平，MET双抗REGN5093多优于目前临床中的抗体，目前该双抗已经进入临床。在REGN5093的剂量爬坡试验中，在36位接受最高剂量药物、带有MET变异的晚期NSCLC患者中，有6位出现部分缓解。在这些出现部分缓解的病患中，有5位曾经接受过抗PD-1抗体的治疗。 在双抗的基础上，再生元还开发了METxMET双抗ADC METxMET-M114（REGN5093-M114），该双抗ADC采用了可以裂解的linker，可以在一定程度上避免因为溶酶体降解能力降低导致的耐药性；另外一方面，该双抗ADC采用了不具有旁观者效应的M24毒素，这主要是因为MET在部分正常组织低表达，不具有旁观者效应可以进一步提高双抗ADC的安全性。临床前研究表明，该抗体不仅对常规的MET高表达的肿瘤有效，而且对多种具有天然或者获得性耐药的肿瘤也具有良好的药效，并且优于已经进入临床3期的Telisotuzumab vedotin抗体；在安全性方面，该双抗在大动物实验中展现了良好的安全性及耐受性。目前，METxMET-M114（REGN5093-M114）针对非小细胞肺癌的临床试验已经进入2期。 结语 在双抗药物开发方面，再生元虽然不如罗氏和强生那么强势，但是依靠Veloci-Bi双抗平台正在走自己独特的道路，相比于罗氏和强生在血液瘤中的深耕，再生元更多的关注实体瘤，目前再生元已经有多种双抗疗法在探索实体瘤的治疗。虽然在前期的探索上遭遇到一些挫折，但再生元仍有多款颇具潜力的双抗和多项组合疗法进入临床，而这些疗法也许可以给实体瘤的治疗带来革命性的变化。 参考来源        1. Dimitris Skokos et al. A class of costimulatoryCD28-bispecific antibodies that enhance the antitumor activity ofCD3-bispecific antibodies. Sci. Transl. Med. 2020        2. Alice O. Kamphorst et al. Rescue of exhausted CD8 Tcells by PD-1 targeted therapies is CD28-dependent. Science.        3. John O. DaSilva, Katie Yang, Oliver Surriga et al. A Biparatopic Antibody-Drug Conjugate to Treat MET-Expressing Cancers, Including Those that Are Unresponsive to MET Pathway Blockade.AACR 2021 【企业推荐】 【智药研习社直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~