数据
资源
版本对比
免费注册
预约演示
免费注册
国产CD47的突围之路
2024-05-10
·
药时代
抗体药物偶联物
免疫疗法
临床1期
前言5月9日,
宜明昂科
(香港联交所股票代码:01541.HK)在上海举办了首届研发日,邀请多位中外
血液瘤
、
淋巴瘤
领域的资深专家,与
宜明昂科
创始人、董事长田文志博士及其团队一起,为业内同仁、投资者和媒体带来了一场围绕
CD47
和
肿瘤
免疫治疗的科学盛宴。通过对
CD47
这个机遇和挑战并存的靶点进行系统的分析,以及公司核心产品
CD47
靶向药物差异化的分子设计和优异的临床数据分享,为我国抗
肿瘤
新药的开发提供了充满希望的解题思路。
宜明昂科
作为一家科研为导向的生物技术公司,在研产品均围绕先天免疫及适应性免疫布局,主要覆盖
肿瘤
领域,也针对自身免疫及代谢系统疾病。其中创新
CD47靶向药物替达派西普
CD47
靶向药物替达派西普(
Timdarpacept
, 项目编号:
IMM01
)最具代表性。招股书显示,该产品是国内首个进入临床阶段的
SIRPα-Fc融合蛋白
,目前
替达派西普 (Timdarpacept)
正在被开发用于与其他药物联合治疗多种
血液瘤
和
实体瘤
。01
CD47
靶点僵局——高风险与高回报并存
CD47
是一个关键的巨噬细胞检查点,在多种
肿瘤
细胞表面都有表达,其通过与巨噬细胞表面的
SIRPα
结合,传递“别吃我”信号,从而使其逃逸巨噬细胞的攻击,曾被认为是继
PD-1
/
PD-L1
之后潜力巨大的
肿瘤
免疫靶点。然而,在过去两年时间里,全球范围内不少药企都在
CD47
靶向药物的研发上折戟。作为
CD47
靶点先行者的
吉利德
,其
CD47
单抗Magrolimab的两个核心临床试验都以失败告终,另外两家大药企
艾伯维
、
罗氏
的
CD47
研发也都碰壁。究其原因,免不了谈及
CD47
这个靶点的特殊性。
宜明昂科
创始人田文志博士在本次研发日上介绍到:“
CD47
除了在
肿瘤
细胞表面表达,也在血细胞,尤其是红细胞表面表达,而抗体的高亲和力导致其与红细胞不可避免的结合。即使有的抗体通过设计优化减少跟红细胞的结合,但也很难避免与其它血液细胞结合带来的“抗原沉默”效应,即:由于亲和力过高,受体占位太强,药物进入血液后先与正常血细胞结合。为了使足够的药物能进入
肿瘤
部位发挥疗效,必须加大剂量,从而增加了安全性风险。”
宜明昂科
创始人田文志博士图1:
吉利德
公布的
Magrolimab
亲和力,KD = 2-14.3pM图2:
吉利德
公布的
Magrolimab
外周血受体占位高,导致“抗原沉默”效应,用药剂量高达30mg/kg此外,也是因为抗体亲和力过强,为了减少对红细胞的杀伤,大部分
CD47
抗体优先选择Fc端效应较弱的
IgG4
,既不能充分激活巨噬细胞“吃我”信号,也不能介导ADCC(抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用)和CDC作用(补体依赖的细胞毒性作用)。仅靠抗体阻断“别吃我”信号显然不足以发挥最优的抗
肿瘤
活性,因此在临床设计上通常都需要与其他能激活“吃我”信号的药物(如
赫赛汀
、
雷莫卢单抗
)联用。02破局
CD47
靶点——
替达派西普
实现疗效和安全性的完美平衡在
CD47
靶向药物的攻坚之路上,2015年成立于上海张江的
宜明昂科
创始人田文志博士早在2010年尚在美国从事抗体药物开发工作时就已开始了对于
CD47
靶点的探索。凭借对该靶点的深度理解,科学思考和精妙的分子设计,其重点候选产品
替达派西普(IMM01)
实现了疗效和安全性的完美平衡。图3:
IMM01
的分子设计和作用机制
替达派西普
是
SIRPα-Fc
融合蛋白。为解决
CD47
分子的安全性问题,
IMM01
与
CD47
结合区域采用了一个工程化的人类SIRPα结构域,在体外研究中,该结构域显示不与人体红细胞结合,具有很强的安全性优势。此外,对该结构域采取了去糖基化的修饰,降低了分子的免疫原性。
IMM01
的亲和力KD为~3nM (约为
Magrolimab
的千分之一),适中的亲和力使得
IMM01
的外周血受体占位维持在10-15%的水平(
Magrolimab
用药后14天为90%以上),从而避免了抗原沉默,II期推荐剂量仅为2.0 mg/kg(
CD47
抗体剂量通常在20至45 mg/kg之间)。良好的安全性使得
IMM01
能够使用更强效的IgG1 Fc片段,同时阻断“别吃我”信号和激活“吃我”信号,充分激活巨噬细胞,实现卓越的单药活性。陆续披露的临床研究数据也进一步证明,或许只是先前的解题思路错了,而并非
CD47
靶点败了。2023年12月,
替达派西普
用于治疗抗PD-(L)1抗体治疗失败后的经典
霍奇金淋巴瘤(cHL)
的II期临床研究结果已入选了2023年美国血液学会(ASH)年会口头报告。现场数据显示:
替达派西普
联合
替雷利珠单抗
治疗既往抗PD-(L)1抗体治疗失败后的
cHL
患者客观缓解率(ORR)达65.2%,完全缓解率(CR)为17.4%,疾病控制率(DCR)为100%。另外,
IMM01
联合
替雷利珠单抗
治疗耐受性良好,没有患者发生因药物相关不良反应导致的永久停药情况。在本次
宜明昂科
研发日上,中国医学科学院北京协和医学院血液病研究所王建祥教授分享了
替达派西普
联合
阿扎胞苷
治疗初治的
高危骨髓增生异常综合征(MDS)
适应症的II期数据,在51例可评估的患者中,ORR达到64.7%, CR达到29.4%,在治疗时间超过4个月的患者中,ORR 达到 85.3% ,CR达到44.1%,而在治疗时间超过6个月的患者中,ORR达到87.5%, CR达到54.2%。显示出随着治疗时间的延长,疗效持续提高。中国医学科学院北京协和医学院血液病研究所王建祥教授今年6月的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,
宜明昂科
将有5项临床研究成果展示,其中两项口头报告,分别为:
替达派西普
联合
替雷利珠单抗
治疗既往抗PD-(L)1抗体治疗失败后的cHL的II期临床数据及
替达派西普
联合
阿扎胞苷
治疗初治的高危
MDS
适应症的II期临床数据。核心产品两项II期数据成功入选口头报告,表明行业权威对该项目临床数据的高度认可,以及对
CD47
靶向药物的研发前景的巨大期待。03专注先天和适应性免疫疗法——核心产品进入注册临床,商业化可期4月17日,
宜明昂科
宣布,
替达派西普
联合
替雷利珠单抗
针对PD-(L)1单抗难治的cHL Ⅲ期临床研究方案获国家药品监督管理局药品审评中心(CDE) 许可,标志着公司在
CD47
靶向药物研究之路上的重要里程碑。
宜明昂科
创始人、董事长田文志博士介绍:“
替达派西普
通过双重机制充分激活巨噬细胞,可以让“冷
肿瘤
”变成“热
肿瘤
”,并可以通过递呈
肿瘤
抗原给T淋巴细胞,诱导更多的
肿瘤
特异性T细胞反应,从而恢复并扩大了患者对
替雷利珠单抗
的敏感性及疗效反应。另外,临床数据也很好地印证了
宜明昂科
的科学判断。”基于
IMM01
安全有效的分子设计,
宜明昂科
还研发了几个
CD47
的双特异性分子,包括
IMM0306
(
CD47
×
CD20
),
IMM2902
(
CD47
×
HER2
),及
IMM2520
(
CD47
×
PD-L1
) 。其中
IMM0306
已经进入II期临床,该项目的两项临床创新研究成果入选了2024年ASCO年会。此外,公司还布局了其他先天免疫和适应性免疫的相关品种,包括:
IMM47
(
CD24
)、
IMM2510
(VEGF×PD-L1)(I期数据将在今年6月ASCO年会上以在线形式展示)、
IMM27M
(
CTLA-4
,ADCC+) 及
IMM40H
(
CD70
) 等。对于自身免疫和代谢系统疾病,
宜明昂科
除围绕
CD47
靶点药物进行相关探索外,亦有布局极具潜力的
ActRII
靶点。点击,了解
宜明昂科
!
更多内容,
请访问原始网站
文中所述内容并不反映新药情报库及其所属公司任何意见及观点,如有版权侵扰或错误之处,请及时联系我们,我们会在24小时内配合处理。
机构
宜明昂科生物医药技术(上海)股份有限公司
Gilead Sciences, Inc.
AbbVie, Inc.
[+1]
适应症
血液肿瘤
淋巴瘤
肿瘤
[+4]
靶点
CD47
SIRPα
PD-1
[+7]
药物
替达派西普
鞣酸蛋白
莫洛利单抗
[+12]
标准版
¥
16800
元/账号/年
新药情报库 | 省钱又好用!
立即使用
热门报告
全球潜力靶点及FIC产品研究调研报告
智慧芽生物医药
肿瘤领域药物开发早期热门靶点研究报告(AACR 2023-2024)
智慧芽生物医药
siRNA药物Amvuttra专利调研实务指南
智慧芽生物医药
立即开始免费试用!
智慧芽新药情报库是智慧芽专为生命科学人士构建的基于AI的创新药情报平台,助您全方位提升您的研发与决策效率。
开始免费试用
立即开始数据试用!
智慧芽新药库数据也通过智慧芽数据服务平台,以API或者数据包形式对外开放,助您更加充分利用智慧芽新药情报信息。
试用数据服务