This is first-in-human, open-label, multi-center, dose-escalation (phase Ia) and cohort expansion (phase Ib) phase I study to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics, pharmacodynamic, immunogenicity, and antitumor activities of IMM40H in patients with advanced malignancies including solid tumor and hematological malignancies.

开始日期2022-09-01

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宜明昂科生物医药技术（上海）股份有限公司初创企业

CTR20222285 / Not yet recruiting临床1期

一项旨在评价IMM40H治疗晚期实体肿瘤和复发或难治性恶性血液系统肿瘤的开放、多中心、首次人体的剂量递增和剂量扩展的I期临床研究

主要目的 1.初步评价IMM40H在人体的安全性和耐受性； 2.确定IMM40H在人体的最大耐受剂量（MTD）和II期推荐剂量（RP2D）； 3.初步评价IMM40H的抗肿瘤活性或初步疗效。次要目的 1.评价IMM40H在人体的药代动力学（PK）/药效动力学（PD）特征； 2.评价IMM40H在人体的免疫原性。探索性目的 1.探索IMM40H的人体暴露量和应答（E-R）的关系； 2.探索IMM40H的群体药代动力学（pop-PK）特征；

开始日期-

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宜明昂科生物医药技术（上海）股份有限公司初创企业

100 项与 IMM-40H 相关的临床结果

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2023-01-01·Frontiers in oncology

The novel high-affinity humanized antibody IMM40H targets CD70, eliminates tumors via Fc-mediated effector functions, and interrupts CD70/CD27 signaling.

Article

作者: Zhang, Fan ; Zhang, Wei ; Liu, Dandan ; Tian, Wenzhi ; Guo, Huiqin ; Peng, Liang ; Yang, Chunmei ; Chen, Dianze ; Li, Song ; Zhang, Li ; Zhao, Gui ; Wang, Tianxiang ; Sun, Nana ; Tu, Xiaoping ; Yang, Yanan ; Bai, Xing ; Zhang, Ruliang

Background:

A significant level of CD70 can be detected in various types of tumor tissues and CD27 is expressed on Treg cells, but CD70 expression is low in normal tissues. The interaction between CD70 and CD27 can stimulate the proliferation and survival of cancer cells and increase the level of soluble CD27, which is associated with poor prognosis in patients with lymphoma and certain solid tumors. Thus, it is a promising therapeutic target for the treatment of many major CD70+ cancer indications, including CD70+ lymphoma, RCC, NSCLC, HNSCC and OC.

Methods:

IMM40H was obtained through hybridoma screening and antibody humanization techniques. IMM40H was evaluated for its binding, blocking, Fc-dependent effector functions and antitumor activity characteristics in various in vitro and in vivo systems. The safety and tolerability profile of IMM40H were evaluated through single and repeated administration in cynomolgus monkeys.

Results:

In vitro cell-based assays demonstrated that IMM40H had considerably stronger CD70-binding affinity than competitor anti-CD70 antibodies, including cusatuzumab, which enabled it to block the interaction of between CD70 and CD27 more effectively. IMM40H also exhibited potent Fc-dependent effector functions (ADCC/CDC/ADCP), and could make a strong immune attack on tumor cells and enhance therapeutic efficacy. Preclinical findings showed that IMM40H had potent antitumor activity in multiple myeloma U266B1 xenograft model, and could eradicate subcutaneously established tumors at a low dose of 0.3 mg/kg. IMM40H (0.3 mg/kg) showed therapeutic effects faster than cusatuzumab (1 mg/kg). A strong synergistic effect between IMM01 (SIRPα-Fc fusion protein) and IMM40H was recorded in Burkitt's lymphoma Raji and renal carcinoma cell A498 tumor models. In cynomolgus monkeys, the highest non-severely toxic dose (HNSTD) for repeat-dose toxicity was up to 30 mg/kg, while the maximum tolerated dose (MTD) for single-dose toxicity was up to 100 mg/kg, confirming that IMM40H had a good safety and tolerability profile.

Conclusion:

IMM40H is a high-affinity humanized IgG1 specifically targeting the CD70 monoclonal antibody with enhanced Fc-dependent activities. IMM40H has a dual mechanism of action: inducing cytotoxicity against CD70+ tumor cells via various effector functions (ADCC, ADCP and CDC) and obstructs the proliferation and activation of Tregs by inhibiting CD70/CD27 signaling.

项与 IMM-40H 相关的新闻（医药）

2024-07-20

·凯莱英药闻

宜明昂科：差异化设计寻求CD47突围之路！充足现金稳定支持公司重点项目推进

欢迎关注凯莱英药闻本月，宜明昂科发布公告，公司IMM01(替达派西普)与替雷利珠单抗联用，治疗程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抑制剂治疗后复发或病情有所进展的复发性或难治性(R/R)经典霍奇金淋巴瘤(cHL)患者的III期临床试验，已完成首例患者给药。IMM01是宜明昂科自主研发的新一代靶向CD47分子，是中国首个进入临床阶段的SIRPα-Fc融合蛋白，正被开发用于与其他药物联合治疗多种血液肿瘤和实体瘤。 CD47是一个关键的巨噬细胞检查点，在多种肿瘤细胞表面都有表达，其通过与巨噬细胞表面的SIRPα结合，传递“别吃我”信号，从而使其逃逸巨噬细胞的攻击；然而，在过去两年时间里，全球范围内不少药企都在CD47靶向药物的研发上折戟，其中包括吉利德、艾伯维、罗氏等MNC在内。据不完全统计，宜明昂科官网目前共披露了14款药物，其中推进最为靠前以靶向CD47单抗和双抗为主。宜明昂科的研发管线从创立之初，宜明昂科就被认为是“All in CD47”，这样的底气和信心从何而来？我们将从以下几个方面对公司和现有产品进行阐述。一公司及财务情况宜明昂科成立于2015年6月，是一家以科研为导向的生物技术公司，致力于开发肿瘤免疫疗法。公司利用先天和适应性免疫系统克服当前基于T细胞的免疫疗法的局限性，解决癌症患者大量未被满足的医疗需求。 2024年3月，宜明昂科公布2023年业绩，公司收入约38.6万元，研发开支增加5.3%至约2.92亿元，年内亏损约3.79亿元，同比收窄5.82%；每股亏损1.05元。这一业绩表明，‌尽管面临研发开支的增加，公司通过有效管理成本和资源，‌成功缩小了亏损额度；其研发开支增长主要归因于临床试验开支因临床候选药物的进展而增加，‌以及薪金及相关福利费用因临床团队的不断扩大而增加。‌这部分增加的开支部分被临床前及CMC开支减少所抵销。‌ 截至2023年12月31日，宜明昂科的现金及现金等价物（主要以美元、港元及人民币计值）、定期存款及按公允价值计量且其变动计入当期损益的金融资产合计为人民币6.09亿元。二研发平台公司已建立一体化的内部研发平台，具备靶点选择与验证、药物发现、高通量筛选、测试及临床前研究、CMC及IND注册能力；其专有平台使其能够持续探索和开发新一代创新肿瘤疗法并推动它们进入临床阶段，包括专有的单克隆抗体受体重组蛋白双特异性分子平台、先进的杂交瘤技术、高通量筛选、免疫测定和生物检测技术、高效的细胞系开发和抗体产能，以及强大的CMC和产能，使公司能够有效地进行药物筛选和成药性分析，经济高效地自主生产高质量的候选药物，为药物开发工作提供坚定的支持。三重点产品介绍 1、靶向CD47融合蛋白：IMM01 IMM01（Timdarpacept）基于宜明昂科自有研发平台研发、经基因修饰，具有全球自主知识产权的新一代CD47靶向分子，具有“Best-In-Class”的潜力。IMM01具有双重机制，能够同时阻断来自肿瘤的“别吃我”信号，并通过IgG1激活患者免疫系统的“吃我”信号。目前，IMM2520已获得中国NMPA、美国FDA批准开展临床试验；临床前毒性研究表明，IMM2520不与人体红细胞结合。在多种动物模型的体内试验中，IMM2520也展示出令人鼓舞的潜在疗效和安全性。 2024年6月，IMM01联合替雷利珠单抗治疗既往PD-(L)1抗体治疗失败后的cHL患者的II期更新数据显示：随访6.87个月，ORR达66.7%, CR 24.2%, DCR 93.9%，中位PFS和中位DOR未达到。在安全性上，绝大多数药物相关不良反应（TRAE）为1-2级的血液学的不良反应；其中3-4级的白细胞降低、血小板降低、中性粒细胞降低和贫血分别为12.1%、12.1%、12.1%和6.1%，在经过对症治疗后可完全恢复或者恢复至1级/基线水平；无溶血案例发生；无患者因TRAE导致永久停用研究药物或死亡。 2023 ASH上，公司更新了IMM01联合阿扎胞苷(AZA)治疗初治的CMML1-2型患者的数据，结果显示：ORR 72.7%，CRR 27.3%；治疗≥4个月的患者，ORR 达到87.5%，CRR 37.3%; 治疗超过≥6个月患者中, ORR达到83.3%, CRR 41.7%，疗效随着治疗时间延长而进一步提高。另外，IMM01联合AZA 治疗的安全性良好，不需要采用低剂量预激处理，对比AZA单药治疗数据，联合治疗没有增加毒性，没有出现新的药物安全信号。 2、靶向CD47/CD20双特异性分子：IMM0306 IMM0306（Amulirafusp alfa）是全球首个进入临床阶段的CD47×CD20双特异性分子，对CD20的亲和力高于CD47；相比起与CD47阳性的正常组织结合，该分子能优先同时与恶性B细胞上的CD20和CD47结合，并进一步减轻与CD47有关的毒性。目前，IMM0306正在开发用于治疗复杂性或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)。 I期临床研究中，IMM0306单药显示出令人鼓舞的有效性和良好的安全性，8个剂量组中均没有观察到DLT。从0.8mg/kg开始至2.0mg/kg等四个剂量组，已观察到了5例CR，5例PR, 治疗复发难治性FL 的ORR 达到41%。同时，所有患者均没有出现明显的细胞因子风暴毒性。此外，IMM0306联合来那度胺的II期临床研究正在快速进行中，初步的临床表现令人激动。 3、靶向VEGF/PD-L1双特异性分子：IMM2510 IMM2510是基于宜明昂科“mAb-Trap”技术平台研发的、具有自主知识产权的双抗类药物，通过靶向免疫调节靶点PD-L1，阻断了PD-L1和PD-1的结合，解除了肿瘤细胞免疫逃逸，并通过Fc介导的ADCC/ADCP激活NK细胞及巨噬细胞从而发挥强大的肿瘤免疫治疗作用；同时，通过阻断VEGF/VEGFR信号通路，抑制肿瘤血管生成从而抑制肿瘤的生长和转移。临床前研究证实，IMM2510在多种肿瘤模型中均取得显著的治疗效果，IMM2510优于对应靶点的单药或针对两个靶点的联合用药，安全性上具有明显的优势。临床I期显示，IMM2510在爬坡研究中观察到复发难治的非小细胞肺癌(腺癌、鳞癌)以及胸腺癌中显现初步积极的疗效信号，尤其是一例肺鳞癌患者经过PD-1抗体治疗以及联合化疗方案失败后，获得明显肿瘤缩小(PR)，且PR超过11个月，接受研究用药已经超过20个月，目前还在接受治疗中。公司计划在单药以及联合不同治疗模式上，针对多个适应症做进一步开发，除软组织肉瘤外，还包括非小细胞肺癌、三阴乳腺癌，以及肝癌等常见肿瘤。 4、靶向CD47/HER2双特异性分子：IMM2902 IMM2902通过阻断HER2及CD47/SIRPα的抑制信号以及促进HER2降解，抑制肿瘤细胞的生长和增殖，并通过提高先天免疫反应进一步毁灭肿瘤细胞。2022年7月， IMM2902获得FDA授予针对乳腺癌的快速通道资格。临床前研究表明，在多种乳腺肿瘤和胃肿瘤模型（包括HER2低表达和曲妥珠单抗耐药肿瘤模型）中，IMM2902均表现出强大的抗肿瘤活性。公司正在中国和美国分别进行I期临床试验，以评估IMM2902在晚期HER2阳性及HER2低表达实体瘤（包括乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌及胆管癌）的安全性及有效性。 5、靶向CD47×PD-L1双特异性分子：IMM2520 IMM2520通过靶向肿瘤细胞上的CD47和PD-L1及其独特设计，可同时激活巨噬细胞及T细胞，以实现强大的协同作用并触发持久的肿瘤免疫反应。目前，IMM2520处于I期临床试验剂量递增阶段，已出现1例既往治疗复发的小细胞肺癌PR患者，展示出令人鼓舞的潜在疗效。临床前毒性研究表明，IMM2520不与人体红细胞结合。在多种动物模型的体内试验中，IMM2520也展示出令人鼓舞的潜在疗效和安全性。 6、靶向CD24单抗：IMM47 IMM47是一款具有全球首创潜力的靶向CD24用于癌症治疗的人源化单克隆抗体，凭借对肿瘤细胞上表达的CD24高特异性和高亲和力结合能力，IMM47能够阻断从CD24/Siglec-10通路传递至巨噬细胞、自然杀伤细胞(NK)和T细胞的免疫抑制信号。凭借基因工程技术改良的IgG1 Fc，IMM47通过强大的ADCP和ADCC有效激活巨噬细胞和自然杀伤细胞免疫反应。临床前动物体内药效研究中，IMM47能够显著提高肿瘤组织中M1巨噬细胞的数量以及下调肿瘤细胞CD24表达，单药或者和PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂等药物联用都显示出了令人鼓舞的抑制肿瘤生长能力。 7、靶向CD47/CD24双特异性分子：IMM4701 IMM4701通过宜明昂科的单克隆抗体-受体重组蛋白平台开发，与公司其他基于CD47的双特异性分子具有类似的结构。IMM4701具有稳健的抗肿瘤活性，在多种实体瘤模型中，IMM4701在3.0 mg/kg（~0.3 mg/kg人体等效剂量）时可实现122%的肿瘤生长抑制率(TGI)。 8、靶向CTLA-4抗体：IMM27M IMM27M具有增强的ADCC活性，可诱导靶向CTLA-4过度表达、具有免疫抑制作用的调节性T细胞的强效免疫反应，促进调节性T细胞从肿瘤微环境中清除，从而增强T细胞的抗肿瘤反应。临床前研究表明，IMM27M可诱导相比伊匹木单抗具有明显更强的抗肿瘤活性，且即使在低至0.3 mg/kg的剂量下达到肿瘤完全缓解，而该剂量伊匹木单抗仅表现出约50%的肿瘤生长抑制。 9、靶向CD70 单抗：IMM40H IMM40H可通过抑制CD70/CD27信号通路阻碍调节性T细胞的激活及增殖，是一款具有增强的ADCC活性的人源化单克隆抗体。体外细胞试验证明，IMM40H显示出较cusatuzumab更强的CD70结合亲和力，能够更有效地阻断CD70及CD27的相互作用。此外，IMM40H亦显示出强大的ADCC、补体依赖的细胞毒性(CDC)及ADCP活性，使对肿瘤细胞的强烈免疫攻击及潜在强效疗效。此外，临床前数据亦表明，IMM40H具有良好的安全性。参考资料 1、公司官网 2、财通证券、每日经济新闻、智通财经、财联社感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

免疫疗法临床申请细胞疗法临床3期

2024-05-10

·药时代

国产CD47的突围之路

前言5月9日，宜明昂科（香港联交所股票代码：01541.HK）在上海举办了首届研发日，邀请多位中外血液瘤、淋巴瘤领域的资深专家，与宜明昂科创始人、董事长田文志博士及其团队一起，为业内同仁、投资者和媒体带来了一场围绕CD47和肿瘤免疫治疗的科学盛宴。通过对CD47这个机遇和挑战并存的靶点进行系统的分析，以及公司核心产品CD47靶向药物差异化的分子设计和优异的临床数据分享，为我国抗肿瘤新药的开发提供了充满希望的解题思路。宜明昂科作为一家科研为导向的生物技术公司，在研产品均围绕先天免疫及适应性免疫布局，主要覆盖肿瘤领域，也针对自身免疫及代谢系统疾病。其中创新CD47靶向药物替达派西普（Timdarpacept, 项目编号: IMM01）最具代表性。招股书显示，该产品是国内首个进入临床阶段的SIRPα-Fc融合蛋白，目前替达派西普（Timdarpacept）正在被开发用于与其他药物联合治疗多种血液瘤和实体瘤。01 CD47靶点僵局——高风险与高回报并存CD47是一个关键的巨噬细胞检查点，在多种肿瘤细胞表面都有表达，其通过与巨噬细胞表面的SIRPα结合，传递“别吃我”信号，从而使其逃逸巨噬细胞的攻击，曾被认为是继PD-1/PD-L1之后潜力巨大的肿瘤免疫靶点。然而，在过去两年时间里，全球范围内不少药企都在CD47靶向药物的研发上折戟。作为CD47靶点先行者的吉利德，其CD47单抗Magrolimab的两个核心临床试验都以失败告终，另外两家大药企艾伯维、罗氏的CD47研发也都碰壁。究其原因，免不了谈及CD47这个靶点的特殊性。宜明昂科创始人田文志博士在本次研发日上介绍到：“CD47除了在肿瘤细胞表面表达，也在血细胞，尤其是红细胞表面表达，而抗体的高亲和力导致其与红细胞不可避免的结合。即使有的抗体通过设计优化减少跟红细胞的结合，但也很难避免与其它血液细胞结合带来的“抗原沉默”效应，即：由于亲和力过高，受体占位太强，药物进入血液后先与正常血细胞结合。为了使足够的药物能进入肿瘤部位发挥疗效，必须加大剂量，从而增加了安全性风险。”宜明昂科创始人田文志博士图1：吉利德公布的Magrolimab亲和力，KD = 2-14.3pM图2：吉利德公布的Magrolimab外周血受体占位高，导致“抗原沉默”效应，用药剂量高达30mg/kg此外，也是因为抗体亲和力过强，为了减少对红细胞的杀伤，大部分CD47抗体优先选择Fc端效应较弱的IgG4，既不能充分激活巨噬细胞“吃我”信号，也不能介导ADCC（抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用）和CDC作用（补体依赖的细胞毒性作用）。仅靠抗体阻断“别吃我”信号显然不足以发挥最优的抗肿瘤活性，因此在临床设计上通常都需要与其他能激活“吃我”信号的药物（如赫赛汀、雷莫卢单抗）联用。02破局CD47靶点—— 替达派西普实现疗效和安全性的完美平衡在CD47靶向药物的攻坚之路上，2015年成立于上海张江的宜明昂科创始人田文志博士早在2010年尚在美国从事抗体药物开发工作时就已开始了对于CD47靶点的探索。凭借对该靶点的深度理解，科学思考和精妙的分子设计，其重点候选产品替达派西普（IMM01）实现了疗效和安全性的完美平衡。图3: IMM01的分子设计和作用机制替达派西普是SIRPα-Fc融合蛋白。为解决CD47分子的安全性问题， IMM01与CD47结合区域采用了一个工程化的人类SIRPα结构域，在体外研究中，该结构域显示不与人体红细胞结合，具有很强的安全性优势。此外，对该结构域采取了去糖基化的修饰，降低了分子的免疫原性。IMM01的亲和力KD为~3nM (约为Magrolimab的千分之一)，适中的亲和力使得IMM01的外周血受体占位维持在10-15%的水平（Magrolimab用药后14天为90%以上），从而避免了抗原沉默，II期推荐剂量仅为2.0 mg/kg（CD47抗体剂量通常在20至45 mg/kg之间）。良好的安全性使得IMM01能够使用更强效的IgG1 Fc片段，同时阻断“别吃我”信号和激活“吃我”信号，充分激活巨噬细胞，实现卓越的单药活性。陆续披露的临床研究数据也进一步证明，或许只是先前的解题思路错了，而并非CD47靶点败了。2023年12月，替达派西普用于治疗抗PD-(L)1抗体治疗失败后的经典霍奇金淋巴瘤(cHL)的II期临床研究结果已入选了2023年美国血液学会（ASH）年会口头报告。现场数据显示：替达派西普联合替雷利珠单抗治疗既往抗PD-(L)1抗体治疗失败后的cHL患者客观缓解率（ORR）达65.2%，完全缓解率（CR）为17.4%，疾病控制率（DCR）为100%。另外，IMM01联合替雷利珠单抗治疗耐受性良好，没有患者发生因药物相关不良反应导致的永久停药情况。在本次宜明昂科研发日上，中国医学科学院北京协和医学院血液病研究所王建祥教授分享了替达派西普联合阿扎胞苷治疗初治的高危骨髓增生异常综合征（MDS）适应症的II期数据，在51例可评估的患者中，ORR达到64.7%， CR达到29.4%，在治疗时间超过4个月的患者中，ORR 达到 85.3% ，CR达到44.1%，而在治疗时间超过6个月的患者中，ORR达到87.5%， CR达到54.2%。显示出随着治疗时间的延长，疗效持续提高。中国医学科学院北京协和医学院血液病研究所王建祥教授今年6月的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，宜明昂科将有5项临床研究成果展示，其中两项口头报告，分别为：替达派西普联合替雷利珠单抗治疗既往抗PD-(L)1抗体治疗失败后的cHL的II期临床数据及替达派西普联合阿扎胞苷治疗初治的高危MDS适应症的II期临床数据。核心产品两项II期数据成功入选口头报告，表明行业权威对该项目临床数据的高度认可，以及对CD47靶向药物的研发前景的巨大期待。03专注先天和适应性免疫疗法——核心产品进入注册临床，商业化可期4月17日，宜明昂科宣布，替达派西普联合替雷利珠单抗针对PD-(L)1单抗难治的cHL Ⅲ期临床研究方案获国家药品监督管理局药品审评中心（CDE) 许可，标志着公司在CD47靶向药物研究之路上的重要里程碑。宜明昂科创始人、董事长田文志博士介绍：“替达派西普通过双重机制充分激活巨噬细胞，可以让“冷肿瘤”变成“热肿瘤”，并可以通过递呈肿瘤抗原给T淋巴细胞，诱导更多的肿瘤特异性T细胞反应，从而恢复并扩大了患者对替雷利珠单抗的敏感性及疗效反应。另外，临床数据也很好地印证了宜明昂科的科学判断。”基于IMM01安全有效的分子设计，宜明昂科还研发了几个CD47的双特异性分子，包括IMM0306 (CD47×CD20)，IMM2902 (CD47×HER2)，及IMM2520 (CD47×PD-L1) 。其中IMM0306已经进入II期临床，该项目的两项临床创新研究成果入选了2024年ASCO年会。此外，公司还布局了其他先天免疫和适应性免疫的相关品种，包括：IMM47 (CD24)、IMM2510 (VEGF×PD-L1)（I期数据将在今年6月ASCO年会上以在线形式展示）、IMM27M (CTLA-4，ADCC+) 及IMM40H (CD70) 等。对于自身免疫和代谢系统疾病，宜明昂科除围绕CD47靶点药物进行相关探索外，亦有布局极具潜力的ActRII靶点。点击，了解宜明昂科！

抗体药物偶联物免疫疗法临床1期

2023-05-04

·CPHI制药在线

新药 | CD70：血液肿瘤、实体瘤免疫治疗潜力靶点，或用于治疗耐药型NSCLC

关注并星标CPHI制药在线CD70，又称TNFRSF7，是肿瘤坏死因子(TNF)超家族的成员之一，是一种Ⅱ型跨膜蛋白，与受体CD27作用后可促进T细胞和B细胞活化、增殖及分化，在调控免疫应答过程中发挥重要的作用。正常情况下，CD70主要表达于活化的淋巴细胞。病理情况下，CD70高表达于多种肿瘤细胞（包括血液恶性肿瘤和实体瘤），可导致免疫功能耗竭，诱导免疫逃逸，与肿瘤的发生发展及预后密切相关，可作为恶性肿瘤早期诊断的新型生物标志物、临床治疗及监测疾病预后的新靶点。此外，德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发现CD70在EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）耐药癌细胞上呈现高度表达，这意味着CD70或将成为一种新的治疗靶点，用于消除常用的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗后仍然存在的耐药癌细胞。目前，全球已有多家企业布局CD70靶点，详见下表。整体来看，在研CD70靶向药进展较慢，最快的处于2期临床，适应症包括恶性血液肿瘤和实体瘤（尤其是肾细胞癌），药物类型主要为单抗、抗体偶联药物（ADC）和嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）。值得一提的是，我国药企也积极布局CD70靶点。其中宜明昂科、普方生物、博锐生物和重庆精准生物等积极搞自主研发，百济神州、和新码生物依靠"Licensen-in"方式引进CD70靶向药。 • cusatuzumab是Argenx公司基于其强大的美洲驼免疫系统的SIMPLE抗体平台开发的一种CD70靶向单抗，旨在靶向阻断CD70，通过补体依赖性细胞毒性作用、增强抗体依赖性细胞介导的吞噬作用、增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用，杀死表达CD70的癌细胞，恢复对实体瘤的免疫监测。在针对初治急性骨髓性白血病（AML）患者的1/2期临床试验中，cusatuzumab与阿扎胞苷（azacitidine）联合使用，与阿扎胞苷单独使用的历史数据相比，有更高的完全缓解率（67%）。2019年ASH年会上公布的cusatuzumab治疗AML和高风险骨髓增生异常综合征（MSD）的1/2期临床试验结果表明：cusatuzumab达到高达92%的总缓解率和42%的完全缓解率。 2018年12月，强生斥资16亿美元获得cusatuzumab的授权。但基于对cusatuzumab现有临床数据的审查，以及对AML护理标准不断发展的考虑，2021年强生终止与argenx公司就cusatuzumab达成的合作许可协议。2023年3月，OncoVerity公司又从argenx公司获得开发cusatuzumab的全球权益，并完成了3000万美元的A轮融资。 • SEA-CD70是Seagen公司开发的一款CD70靶向单抗。2019年11月，百济神州与Seagen公司达成合作协议，获得SEA-CD70在亚洲（除日本）以及其他一些地区的权益。2021年6月，SEA-CD70在国内获批临床，用于治疗复发/难治性MSD和AML。 • IMM40H是一款具有细胞毒作用（ADCC）加强活性的人源化 IgG1 CD70单抗。体内药效研究证明，IMM40H对多种肿瘤具有显著抑瘤活性，较低剂量 2-3 次治疗即可全部清除皮下肿瘤；体外实验研究结果表明，与cusatuzumab analogue相比，IMM40H 具有更强的CD70亲和力，这使其能够更有效地阻断CD70与CD27的相互作用。2022年9月，IMM40H在国内启动1期临床。 • BR108是一款靶向CD70的创新型ADCC增强型单抗。临床前研究表明，BR108与CD70具有很高的亲和力，可通过抗体依赖性细胞介导的ADCC、抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP）、补体依赖的细胞毒性作用（CDC）杀伤多种CD70阳性肿瘤细胞。此外，BR108还可阻断CD70与其受体CD27的相互作用，解除免疫抑制的肿瘤微环境。在体内药效和毒理研究中，BR108展现了较好的抗肿瘤活性和良好的安全性。2023年1月，BR108在国内获批临床，用于治疗复发/难治性血液系统恶性肿瘤。 • ARX305是一款人源化抗CD70单克隆抗体共价结合2个微管抑制剂AS269而成的ADC。相较于传统ADC药物，ARX305偶联稳定，血液中稳定性高，在多个CD70表达肿瘤模型中显示良好的抑瘤效果；同时，ARX305在动物模型上表现出良好的安全性特征。2019年10月，新码生物与Ambrx达成合作，获得后者ARX305在中国的开发和商业化授权。 • PRO1160是一种ADC，由一种新型的针对CD70的专有抗体通过ProfoundBio专有的ADC平台技术，与exatecan有效载荷偶联组成。PRO1160在实体瘤和淋巴瘤的临床前模型中产生了强大的抗肿瘤作用，同时在大鼠中保持了与亲本mAb相似的PK特征，并在一项非人灵长类动物安全性试验中具有良好的耐受性。临床前研究数据展示PRO1160具有宽泛的治疗窗口，有望成为同类最佳ADC疗法的潜力。目前，PRO1160正在进行一项1期临床，旨在评估其在转移性肾细胞癌、转移性或复发性鼻咽癌和晚期非霍奇金淋巴瘤患者中的安全性、活性和药代动力学特点。 • BMS-936561是Medarex/BMS开发的一种CD70靶向ADC，抗体通过蛋白酶敏感型linker与MGBA相连。在临床前研究中，低剂量MDX-1203在PXDX模型中已表现出强有效的抗肿瘤活性，对淋巴瘤和肾细胞癌（RCC）模型疗效良好且毒副作用较低。 • ALLO-316是一款靶向CD70的同种异体CAR-T疗法，由一种靶向CD70的全人源单链抗体、一种基于利妥昔单抗的关闭开关，以及4-1BB和CD3ζ信号域组成。目前，ALLO-316正在进行一项1期TRAVERSE试验，旨在评估ALLO-316在晚期或转移性透明细胞RCC患者中的安全性、耐受性和活性。2022年3月，ALLO-316被FDA授予快速通道资格（FTD），用于治疗晚期或转移性透明细胞肾细胞癌（RCC）患者。 • C-4-29细胞制剂是BCMA/CD70双靶向CAR-T产品，在探索性临床试验中显示具有良好的安全性和有效性，作为靶向多发性骨髓瘤的首个多靶点产品，有望在临床上进一步降低肿瘤的复发风险。目前，C-4-29细胞制剂已先后在国内获批两项临床试验，适应症为18岁及以上的复发/难治性多发性骨髓瘤和CD70表达阳性的晚期肾细胞癌。 • CTX130是一种健康供体衍生的基因编辑的异体CAR-T研究性疗法，靶向CD70。目前，CTX130正在进行两个独立的1期单臂、多中心、开放标签临床试验，旨在评估CTX130在成年患者中的几个剂量水平的安全性和有效性，COBALT-LYM试验针对复发或难治的T或B细胞恶性肿瘤，COBALT-RCC试验则针对复发或难治性肾细胞癌。2022年9月，CTX130被FDA授予再生医学高级疗法（RMAT）认证，针对皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL），真菌病和塞扎里综合征（MF/SS）。此外，目前已有企业开始研发CD70靶向CAR-NK细胞疗法。2021年5月，CRISPR Therapeutics和Nkarta达成战略合作，共同开发和商业化靶向CD70和未知靶点的两款CAR-NK细胞疗法。然而，CD70靶向药的开发并不顺利。CD70靶向ADC，如安进的AMG 172和BMS的MDX-1203均已停止，Seagen的ADC药物SGN-75和SGN-CD70也均因毒性原因停止了临床试验。总结免疫疗法是近年来肿瘤药物研发的热门领域。CD70作为免疫治疗潜力靶点，是国内外药企积极布局的热门方向，多款在研药物已显现出治疗恶性血液肿瘤和肾细胞癌等实体瘤的潜力。而且，CD70靶向药药物类型多样，涉及单抗、ADC和CAR-T，我国药企重庆精准生物还研发出了BCMA/CD70双靶向CAR-T疗法。此外，最新研究发现，CD70还有可能成为EGFR突变，并已经发生获得性EGFR TKI耐药性肿瘤的干预靶标之一。然而，CD70靶向药的开发仍充满挑战，AMG 172等多款药物研发停止。智药研习社近期直播报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

免疫疗法细胞疗法引进/卖出抗体药物偶联物临床1期

100 项与 IMM-40H 相关的药物交易

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
晚期恶性实体瘤	临床1期	-	宜明昂科生物医药技术（上海）股份有限公司初创企业	2022-09-01
血液肿瘤	临床1期	-	宜明昂科生物医药技术（上海）股份有限公司初创企业	2022-09-01
实体瘤	临床前	美国	宜明昂科生物医药技术（上海）股份有限公司初创企业	-