死亡风险降62%！mRNA癌症疫苗杀入3期临床，首批成功接种！

2024-06-03

临床结果临床3期AACR会议ASCO会议疫苗

据BBC 2024年4月26日报道， mRNA-4157 （一种个性化癌症疫苗）与派姆单抗（Keytruda）联用，治疗已经切除的高风险IIB至IV期黑色素瘤的3期临床试验，已在伦敦大学学院（UCL）医院招募了首批患者。去年美国癌症研究协会（AACR）大会报告的数据显示，与单独使用Keytruda治疗相比， mRNA-4157可在18个月内将复发或死亡率降低62% 。其中，音乐家史蒂夫·杨（Steve Young）作为首批报名参加临床试验的患者，已顺利完成了疫苗接种治疗。现年52岁的Steve于去年8月确诊为 II期黑色素瘤，尽管当时接受了手术切除治疗，但仍然可能存在尚未被发现的癌细胞。他在接受英国BBC节目采访时表示“ 我很幸运能参与这项临床试验，这让我并没有坐以待毙，而是真正做一些事情来对抗一个潜在的、看不见的敌人，这是我阻止癌症复发的最好机会！ ” ▲图源“BBC”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 mRNA-4157显著延长生存期，远处转移/死亡风险降低62% mRNA-4157（V940）是一种新型mRNA个体化新抗原疗法（INT），根据患者肿瘤DNA序列的独特突变特征设计并生产的，由合成mRNA（编码34种新抗原）组成。注射到体内后，会产生特定的T细胞反应，使其训练和激活抗肿瘤免疫反应，从而识别和攻击特定的癌细胞，最终达到防治黑色素瘤的目的。在2023年ASCO（美国临床肿瘤学会）会议上，公布了“ mRNA-4157（V940）联合派姆单抗（Keytruda），治疗高危III/IV期黑色素瘤 ”的IIb期临床试验结果。基于该惊艳结果，mRNA-4157疫苗已被美国FDA授予“突破性认定” 。本次研究共纳入157例完全切除的高风险皮肤黑色素瘤（Ⅲ B/C/D和Ⅳ期）患者，并将其分为两组，即派姆单抗单药治疗组 (n=50)、 mRNA-4157疫苗与派姆单抗联合治疗组（n=107）。治疗18个月后结果显示： 1、无复发生存期（RFS）：与派姆单抗单药治疗组相比，mRNA-4157联合治疗组患者的无复发生存期明显延长，18个月RFS率分别为 62.2% （单药治疗组）、 78.6% （联合治疗组）。 2、无远处转移生存期（DMFS）：与派姆单抗单药治疗组相比，mRNA-4157联合治疗组患者的无远处转移生存期明显延长。18个月DMFS率分别为 76.8% （单药治疗组）、 91.8% （联合治疗组）。综上，mRNA-4157疫苗与派姆单抗联用，将高危III/IV期黑色素瘤患者的远处转移或死亡风险降低了62%，复发或死亡风险降低了49% ，显著改善了患者的生存期！据全球肿瘤医生网小编获悉，目前 mRNA-4157的Ⅲ期临床试验（V940-001，NCT05933577）已经启动，旨在评估mRNA-4157与派姆单抗联合应用，治疗1089例高风险（IIB-IV期）黑色素瘤的疗效及安全性，并计划迅速扩展到非小细胞肺癌等其他肿瘤类型。本文开头提到的Steve，参加的就是mRNA-4157的Ⅲ期临床试验，并且幸运的成为了首批接种者。mRNA-4157也有望成为首款上市的mRNA 肿瘤疫苗，最早将于2025年问世！如何寻求mRNA或其他癌症疫苗帮助？目前有两款mRNA癌症疫苗（JCXH-211注射液、ABO2011注射液）的临床试验，正在招募肺鳞癌、肝癌、结直肠癌、黑色素瘤、食道癌、三阴性乳腺癌、头颈部肿瘤等多款恶性实体瘤患者。想参加上述临床试验的病友，可将近期病理报告、影像学或血液检查、治疗经历等相关资料，提交至全球肿瘤医生网医学部！ mRNA抗癌疫苗：“定制版”新型免疫治疗方法 mRNA（信使核糖核酸疫苗）疫苗是一类新型免疫治疗策略，通过编码免疫反应过程的关键成分，包括肿瘤特异性抗原（TSA）、肿瘤相关抗原（TAA）、免疫调节因子，每种类型都涉及疫苗内化到细胞中、转录编码选定靶标的mRNA序列、递送至免疫细胞，从而促进免疫系统激活，以达到杀伤肿瘤细胞的目的（详见图1）。图1 mRNA癌症疫苗的作用机制 ▲图源“frontiers”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除与传统的灭活病原体或基于蛋白质的疫苗相比，治疗性mRNA癌症疫苗能提供更强的细胞或体液免疫，而且具有免疫原性强、开发快速、成本低、安全灵活等优点。目前，多款mRNA癌症疫苗的I/II期临床试验正在进行中，早期结果令人鼓舞，适用于黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）等多款侵袭性/转移性实体瘤。下图展示了mRNA癌症疫苗的综合设计和生产过程，主要包括样本采集、基因测序和靶标识别、mRNA序列设计、疫苗生产、最终疫苗产品给药等治疗流程。图2 mRNA癌症疫苗的综合设计和生产过程 ▲图源“frontiers”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除多款mRNA疫苗，精准打击实体瘤 BNT122：胰腺癌新利器，中位无复发生存时间长达13.4个月 BNT122（RO7198457，自体cevumeran）是一款可编码20余种特异性新抗原的个体化新抗原mRNA疫苗，可用于治疗胰腺导管腺癌（PDAC），以降低复发率，延长生存时间。世界权威期刊《Nature》报道了“ BNT122治疗胰腺导管腺癌的Ⅰ期惊艳临床研究结果 ”，本次共入组34例患者（其中28例接受过手术治疗）。19例患者在术后接受 Atezolizumab（阿替利珠单抗）治疗，其中部分患者随后接受 BNT122疫苗接种（16例）、改良版四药化疗方案（mFOLFIRINOX，包括亚叶酸、氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康）治疗（15例）。结果显示，8例无应答患者的中位无复发生存时间（RFS）达13.4个月之久。值得一提的是，其中29号患者治疗后短暂出现血清CA19-9水平升高、新的肝脏病变（7mm），但该病变在随后的影像学检查中消失了，这表明该疫苗可能具有根除微转移病灶的能力（详见图2）。图2 接种BNT122疫苗前后患者腹部MRI对比 ▲图源“nature”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除总之，上述Ⅰ期临床数据表明，BNT122与mFOLFIRINOX+Atezolizumab联用是安全可行的，且疫苗扩增的T细胞，有助于预防肿瘤复发。 BNT211：mRNA疫苗联合CAR-T暴击实体瘤，疾病控制率达67% BNT211是BioNTech公司研发的一款独特的CAR-T细胞扩增mRNA疫苗相结合的治疗方法，将靶向CLDN6 （癌胚抗原的一种，在多种实体瘤中高度特异性表达）抗原的CAR-T细胞疗法，与表达CLDN6抗原的mRNA疫苗（CARVac）相结合，疫苗的注射有助于将全身RNA，递送至淋巴器官中的抗原呈递细胞（APC），从而增强抗癌效果。世界知名期刊《自然医学（nature medicine）》报道了“ BNT211-01的1/2期临床试验结果（NCT04503278） ”，旨在评估CLDN6 CAR-T细胞单独使用，及与CARVac联合使用，对复发或难治性CLDN6阳性实体瘤 CLDN6阳性实体瘤的治疗效果。本次接受治疗的22名复发或难治性CLDN6阳性实体瘤 CLDN6阳性实体瘤患者中，13例为睾丸癌、4例为浆液性癌，此外，胃腺癌、子宫内膜癌、促纤维化小圆细胞瘤（DSRCT）、输卵管浆液性癌、原发性不明癌各1例。治疗后，在21可评估疗效的患者中，结果显示，客观缓解率（ORR）达到33% （详见下图）。在较高剂量水平下治疗的生殖细胞肿瘤患者的反应率最高， ORR高达57% 。其中， 6例患者达到部分缓解（PR）；另有 1例幸运患者奇迹般的获得完全缓解（CR）。数据截止时， CR持续了10.5个月。疾病控制率（DCR）为67% ， 7名患者显示病情稳定（SD），5名患者靶病变缩小可量化。所有7名反应者的中位缓解持续时间（DOR）为2.8个月。 ▼所有疗效可评估患者（n=21）治疗后的反应示例图 ▲图源“nature medicine”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 LK101注射液：国内首款获批进入临床阶段的个性化肿瘤新抗原疫苗 2023年3月15日，我国“北京立康生命”自主研发的一款个性化肿瘤新抗原疫苗——“LK101注射液”，新药临床试验申请（IND）获国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准，用于治疗晚期实体瘤。据悉，它是我国首款获批进入临床阶段的个性化肿瘤新生抗原疫苗肿瘤新生抗原疫苗！在我国mRNA癌症疫苗的研发领域中，留下了浓墨重彩的一笔！ ▲图源“NMPA”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除小编寄语 mRNA癌症疫苗既可刺激强大的免疫反应，又可降低不良反应，增强机体抗癌的能力！迄今为止，美国国立卫生研究院（NIH）临床试验网站上收录了7000余项处于研发阶段的肿瘤疫苗项目，其中，mRNA疫苗多达600余项，涉及新抗原疫苗的项目包括190余项，此外还包括树突细胞（DC）疫苗等。目前，疗效及预防复发效果较为突出几款癌症疫苗包括古巴肺癌疫苗、树突状细胞（DC）疫苗、个性化新抗原疫苗等，为肺癌、黑色素瘤、肝癌、肾癌、乳腺癌等实体瘤患者，带来了新的希望近日更是迎来了mRNA-4157三期临床试验的开展，以及首批接种该疫苗患者的积极反馈，这无疑为癌症疫苗研发打了一剂“强心针”！小编也期望mRNA及更多癌症疫苗能尽快问世，让更多实体瘤患者获益，最终实现“打一针就能精准抗癌”的美好愿景！参考资料 [1]Khattak A,et al.Distant metastasis-free survival results from the randomized,phase 2 mRNA-4157-P201/KEYNOTE-942 trial[J].2023. https://ascopubs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/abs/10.1200/JCO.2023.41.17_suppl.LBA9503 [2]Wang B,et al.Recent advances in mRNA cancer vaccines: meeting challenges and embracing opportunities[J].Frontiers in immunology,2023,14:1246682. https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2023.1246682/full [3]Rojas L A,et al.Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer[J]. Nature,2023,618(7963):144-150. https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-023-06063-y [4]Mackensen A,et al.CLDN6-specific CAR-T cells plus amplifying RNA vaccine in relapsed or refractory solid tumors: the phase 1 BNT211-01 trial[J].Nature Medicine,2023,29(11):2844-2853. https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41591-023-02612-0 [5]https://www.bbc.com/news/health-68897731 [6]https://www.uclh.nhs.uk/news/first-patients-getting-individualised-risk-reducing-therapy-melanoma [7]https://www-merck-com.libproxy1.nus.edu.sg/news/merck-and-moderna-initiate-phase-3-study-evaluating-v940-mrna-4157-in-combination-with-keytruda-pembrolizumab-for-adjuvant-treatment-of-patients-with-resected-high-riskstage-iib-iv-melanom/