ABO2011

来源：药渡 撰文：幻目     编辑：维他命 COVID-19大流行的到来使制药行业迎来一个前所未有的时期，mRNA疫苗在史无前例的时间内从研发发展到全球推广，并为开发者带来了创纪录的利润。根据Statista 的数据，到2030年，全球mRNA治疗药物市场规模预计将达到680亿美元。 传统疫苗通常需要5到10年的时间才能开发并推向市场。mRNA在生产过程中没有保护剂，不添加抗生素，也不需要佐剂，因为自带免疫原性，所以没有动物源性，安全性良好。此外，mRNA研发的制备生产周期非常短，由于是平台技术，易于放大。因此，mRNA新冠疫情后成为病毒、肿瘤领域的开发热点。 本文将重点介绍不久的将来就可能提供给患者的五种重磅mRNA候选疫苗。 1 PF-07252220 研发公司：辉瑞/BioNTech 开发阶段：3期临床 适应症：流感和流感/COVID-19组合 自从成功开发COVID-19疫苗Comirnaty后，辉瑞和BioNTech扩大了合作，以建立mRNA疫苗管线。下一个可能获得批准的候选疫苗是流感疫苗PF-07252220，辉瑞去年发布了III期试验结果，证明在18至64岁的患者中疗效优于已上市的流感疫苗。然而在次要免疫原性疗效终点方面，该疫苗仅针对甲型流感病毒株（而非乙型流感病毒株）达到次要终点。安全性方面，该流感mRNA候选疫苗在18-64岁年龄组的安全性特征与标准流感疫苗相似。辉瑞预计将在晚些时候公布65岁及以上成年人的3期试验数据。 两个公司还计划推进针对流感和COVID-19的联合mRNA疫苗。然而，仅达到一项免疫原性治疗终点的结果，使得两家公司不得不考虑调整开发方向。 2 mRNA-1083 研发公司：Moderna 开发阶段：3期临床 适应症：流感和流感/COVID-19组合 由于辉瑞研发PF-07252220疫苗时遇到绊脚石，Moderna的COVID-19/流感疫苗 mRNA-1083可能是第一个进入市场的此类联合疫苗。mRNA-1083由Moderna的流感疫苗mRNA-1010和下一代新冠疫苗mRNA-1283组成。mRNA-1083的3期研究在2个独立的年龄队列中评估mRNA-1083的免疫原性、安全性和反应原性： 在65岁及以上的成年人组中，mRNA-1083与赛诺菲的高剂量流感疫苗Fluzone和Moderna的Spikevax进行了比较； 在50岁至65岁以下的成年人组中，mRNA-1083则与GSK的Fluarix和Moderna的Spikevax进行了比较。 Moderna表示，在两组实验中，Moderna的联合疫苗显示出对照组的非劣效性，并引发了对三种流感病毒株（H1N1，H3N2和B/Victoria）以及SARS-CoV-2的统计学上显著更高的免疫反应。6月，该公司发布了III期试验的结果，Moderna也成为第一家和迄今为止唯一一家公布COVID-19/流感联合疫苗III期阳性结果的公司。 未来，Moderna计划将其新批准的RSV疫苗（呼吸道合胞病毒疫苗）添加到联合疫苗中，针对所有三种传染病产生三重疫苗。 3 GSK4382276和GSK4388067 研发公司：GSK/CureVac 开发阶段：2期临床 适应症：流感和流感/COVID-19组合 7月，GSK购买了CureVac公司针对COVID-19（GSK4388067）和流感 （GSK4382276）mRNA疫苗的全球开发权，并可选择开发针对禽流感的组合疫苗和附加疫苗。GSK4388067和GSK4382276目前都处于II期试验中，因此不会落后于竞争对手太多。 4 mRNA-4157 研发公司：Moderna 开发阶段：3期临床 适应症：非小细胞肺癌和黑色素瘤 Moderna正在开发mRNA-4157，这是一种目前正在探索III期临床的治疗性疫苗。mRNA-4157癌症疫苗包含最多34种编码新抗原的单一合成mRNA分子，这些新抗原是根据患者肿瘤独特的DNA序列突变特征通过算法设计而成。当将此癌症疫苗注射入体内时，这些RNA所携带的新抗原序列会被翻译成蛋白质，并通过体内的抗原呈递，刺激产生T细胞抗肿瘤反应。该疫苗是与默克合作开发的，并与默克的帕博利珠单抗（Keytruda，K药）组合使用，提高PD-1抑制剂的疗效，从而提供更好的抗肿瘤效果。 来自临床2b期随机试验评估了个体化新抗原疗法mRNA-4157与默沙东PD-1抑制剂Keytruda组合，在经手术切除高风险黑色素瘤（III/IV期）患者中的疗效与安全性。分析显示，与Keytruda单药治疗相比，mRNA-4157联合Keytruda治疗显著改善无复发生存时间（RFS），可使复发或死亡风险降低49%。并改善无远处转移生存时间，使患者的远处转移或死亡风险降低62%。 试验中观察到的不良事件与之前报告一致。报告治疗相关≥3级不良事件的患者数量相似（联合疗法组为25%，Keytruda单药组为20%）。最常见的不良事件是疲劳（60.6%）、注射部位疼痛（56.7%）和寒战（49%）。 2023年7月6日，Moderna的合作伙伴默沙东启动了肿瘤新抗原mRNA-4157的首个III期临床试验（V940-001）。该研究旨在评估mRNA-4157联合帕博利珠单抗对比安慰剂联合K药治疗未接受过系统治疗的高风险II-IV期黑色素瘤患者的有效性和安全性。 2023年10月11日，默沙东启动了第二项III期临床试验（V940-002），该研究旨在评估mRNA-4157联合帕博利珠单抗对比安慰剂联合K药辅助治疗完全切除II期、IIIA期、IIIB期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的有效性和安全性。顺利的话，预计该疫苗最早在2025年上市。 5 mRNA-1647 研发公司：Moderna 开发阶段：3期临床 适应症：巨细胞病毒 Moderna正在开发用于巨细胞病毒（CMV）的mRNA-1647，CMV是美国出生缺陷最常见的感染原因。世界上1/150的新生儿会出现先天性CMV感染，大约20%受到感染的婴儿会产生长期缺陷，25%受到感染的婴儿会出现听力丧失。然而目前没有针对CMV的获批疫苗。 mRNA-1647是一款由6种mRNA构成的CMV疫苗，5种mRNA编码CMV与细胞膜结合的五聚体复合物的不同亚基，一种mRNA编码糖蛋白B。这些蛋白对CMV感染上皮细胞和成纤维细胞非常重要。mRNA-1647旨在激发对这些蛋白的免疫反应，从而预防CMV感染。 2期随机、盲法、安慰剂对照mRNA-1647剂量探索试验在18-40岁CMV血清阴性和血清阳性健康成人中进行（NCT04232280）。主要终点是整个研究期间的安全性，包括每次给药后长达7天内征集的不良反应（AR），以及最后一次给药后长达12个月内针对上皮细胞感染和成纤维细胞感染的中和抗体（nAb）滴度。 结果显示，在随机分组的315名成人中，第1剂后，各血清状态组中最常见的局部和全身自发性AR分别是疼痛（mRNA-1647：73.3%-89.2%；安慰剂：18.5%-18.9%）和疲劳（mRNA-1647：28.9%-72.2%；安慰剂：25.9%-30.2%）。在第2剂和第3剂后观察到了类似的AR趋势。在所有mRNA-1647组中均观察到针对上皮细胞感染和成纤维细胞感染的nAb滴度。在每次mRNA-1647剂量后均观察到针对上皮细胞感染的强劲nAb反应，并且这种反应一直持续到研究结束（最后一次剂量后12个月）；血清阴性mRNA-1647 100µg接受者的针对上皮细胞感染的nAb滴度超过了基线时所有血清阳性接受者的几何平均滴度。 目前正在进行的是3期临床试验，旨在评估CMV疫苗mRNA-1647对16至40岁健康受试者的有效性、安全性和免疫原性。该研究的主要目的是评估mRNA-1647疫苗在CMV血清阴性女性参与者中的疗效，并评估所有参与者中mRNA-1647疫苗的安全性和免疫反应原性。 Moderna在3月份表示，预计到2024年底将对疫苗的功效进行第一次中期分析。该公司还推进了9至15岁青少年和成人移植患者的适应症扩展研究。 结 语 随着mRNA新冠疫苗销量下滑，国内很多企业也转向了mRNA疫苗其他适应症的研发，如苏州艾博生物针对晚期实体瘤的ABO2011，嘉晨西海针对晚期实体瘤的JCXH-212、针对合胞病毒的JCXH-108，但目前大多还是处在临床I/II期阶段，上述5种mRNA疫苗若能获批上市，必将给后续mRNA疫苗开发企业带来激励，推动mRNA疫苗研发的持续发展。 参考文献： 5 Late-Stage mRNA Vaccines to Watch，biospace *声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！ 「度伐利尤单抗」两连胜，阿斯利康重磅免疫疗法再添新筹码 Science：攻克“不可成药”靶点，揭秘如何降解KRAS蛋白 35年来首款！FDA批准BMS新型精神分裂症药物，5款新药紧随其后……

2024年，可谓是国产自免药物的爆发之年。 尤其最近两个月，有3款国产自免创新药获批上市，包括两款同日获批的IL-17A单抗（智翔金泰的赛立奇单抗、恒瑞医药的夫那奇珠单抗），以及康诺亚的IL-4R单抗司普奇拜单抗。 国产自免新药的闪亮登场，犹如破冰之船，成功击碎了外资药企的垄断坚冰。此外，其他国内药企正在各个自免细分赛道全力冲刺，宛如一场风暴席卷而来。 两款国产问世， 上演激烈比拼 在国产IL-17A单抗上市前，国内这一领域仅有进口产品获批。 截至目前，国内已有6款IL-17靶向药物获批上市，包括诺华的司库奇尤单抗、礼来的依奇珠单抗、协和麒麟的布罗利尤单抗、优时比的比吉利珠单抗，以及智翔金泰的赛立奇单抗、恒瑞医药的夫那奇珠单抗。 其中，司库奇尤单抗、依奇珠单抗是IL-17单抗领域的头部产品，2023年销售额分别高达49.8亿美元、27.6亿美元。 这两款产品在中国市场也是迅速放量。数据显示，司库奇尤单抗、依奇珠单抗在2023年的销售额分别为37.64亿元、3.34亿元，合计销售额达40.98亿元。 图片来源：国投证券研报 如今，国内药企已经在IL-17A单抗市场占据了两个席位，获批的适应症均为患者数量庞大的中重度斑块状银屑病。而且，夫那奇珠单抗针对成人活动性强直性脊柱炎已进入上市申报阶段，赛立奇单抗针对强直性脊柱炎也已处于NDA阶段。 特别是，目前还有不少国产IL-17A单抗已处于Ⅲ期临床，包括康方生物AK111（古莫奇单抗）、三生国健SSGJ-608、君实生物JS005、丽珠医药/鑫康合XKH004、荃信生物QX002N等。此外，石药集团、甘李药业和百奥泰还布局了司库奇尤单抗生物类似药。 市场参与者的不断增加，无疑推动了国内IL-17单抗市场的快速发展。但面对日益激烈的市场竞争，差异化策略成为药企赢得市场份额的关键。 围猎新一代自免“药王” 相较于IL-17A单抗领域，当下的IL-4R药物领域市场竞争较为缓和。 目前，全球仅有2款IL-4Rα单抗获批上市，分别是赛诺菲/再生元的度普利尤单抗、康诺亚的司普奇拜单抗（CM310）。其中，司普奇拜单抗在9月12日获NMPA批准上市，用于治疗成人中重度特应性皮炎，成为国产首款、全球第二个IL-4Rα抗体药物。 值得一提的是，度普利尤单抗是新一代自免“药王”，继2023年迈入“百亿美元俱乐部”后，今年上半年销售额实现同比增长25.8%至66.3亿美元，超越强生的乌司奴单抗、艾伯维的阿达木单抗，拿下了自免药物销售额TOP1。 2024H1自免药物销售额TOP10 数据来源：公开数据整理 度普利尤单抗能成为自免新“药王”，除了具有市场独占优势外，还在于目前已在全球范围内获批包括特应性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等在内的7个适应症。 不过，康诺亚也在针对司普奇拜单抗拓展广泛的适应症，其中治疗季节性过敏性鼻炎及慢性鼻窦炎伴鼻息肉的新药上市申请已获NMPA受理。 在商业化策略上，康诺亚不仅自建商业化核心团队（预计今年底规模有望突破250人）、打造了18600升的产能，还与石药集团达成部分合作：将司普奇拜单抗的中国地区（不包括港澳台）针对中重度哮喘和COPD等呼吸系统疾病进行开发和商业化的权益授予后者。 另一边，其他国内药企正在开展针对度普利尤单抗的“围猎行动”。据不完全统计，目前已有8款国产IL-4R单抗处于临床Ⅲ期阶段，包括康方生物的曼多奇单抗、恒瑞医药SHR-1819、智翔金泰GR1802、三生国健SSGJ-611、康乃德生物CBP-201等。 不难预见，未来几年IL-4R药物领域也将展开激烈的厮杀。 IL-12/IL-23药物赛道： 新旧“药王”更替 说到激烈厮杀，靶向IL-12/IL-23药物领域已经到了新旧“药王”交替的时刻。 这一领域的两大头部产品：强生的IL-12/23抑制剂乌司奴单抗、艾伯维IL-23抑制剂利生奇珠单抗（曾用名：瑞莎珠单抗），正上演着激烈的较量。 2023年，乌司奴单抗销售额突破百亿美元大关，但面临专利悬崖的挑战，今年上半年仅同比微增1.8%至53.36亿美元，环比增速已经开始下滑。 反过来，在头对头研究中打败乌司奴单抗、阿达木单抗的瑞莎珠单抗，可谓风头正盛，2023年销售额同比增长50.3%至77.63亿美元，今年上半年再以46%的同比增速实现47.35亿美元。 另外，强生也有一款IL-23抑制剂古塞奇尤单抗，2023年销售额同比增长17.9%至31.47亿美元，今年上半年实现同比增长27%至17.14亿美元，销售增速不及瑞莎珠单抗；礼来的Mirikizumab于2023年10月获FDA批准上市，成为首个获批用于治疗成人中至重度溃疡性结肠炎（UC）的IL-23抗体。 图片来源：浙商证券研报 相比厮杀激烈的IL-17A单抗、IL-4R单抗，当前国内药企较少布局IL-12/IL-23药物，尚且算得上“风景这边独好”。 IL-12药物方面，已进入临床阶段的国产药物，包括翰森制药/荃信生物QX004N（目前针对银屑病、克罗恩病分别处于Ⅱ期、Ⅰa期临床），艾博生物ABO2011（主要针对实体瘤）、嘉晨西海JCXH-211（主要针对实体瘤）。 IL-23抑制剂方面，康哲药业从印度太阳制药引进的替瑞奇珠单抗（Tildrakizumab），已于2023年5月获批用于治疗中重度斑块状银屑病，信达生物的匹康奇拜单抗（IBI112）也已申报上市申请。 另外，康方生物IL-12/23单抗AK101（依若奇单抗），已于2023年8月向NMPA递交治疗中重度斑块型银屑病的上市申请。 相较之下，竞争较为激烈的是乌司奴单抗生物类似药，目前百奥泰、华东医药/荃信生物均已申报上市，石药集团SYSA-1902也已处于Ⅲ期临床。 恒瑞、泽璟发力JAK抑制剂 除白介素（IL）抑制剂外，国内药企也在发力小分子JAK抑制剂。 这是由于，JAK抑制剂的应用范围相当广泛，不仅可应用于血液系统疾病、肿瘤，还在自免疾病的治疗中得到了进一步拓展。 目前，全球已有近20款JAK抑制剂获批上市，其中诺华/Incyte的芦可替尼、艾伯维的乌帕替尼是这一领域的头部产品，2023年销售额分别高达43亿美元、39.7亿美元。 今年上半年，乌帕替尼实现同比增长57.3%至25.23亿美元，超越芦可替尼成为JAK抑制剂领域的新任“药王”。 如此巨额的市场蛋糕，必然少不了激烈的厮杀。据统计，目前国内已有10款JAK抑制剂获批上市，4款处于NDA阶段，另外还有超过50款在研，适应症主要集中在自免疾病。 从进度上看，迪哲医药的戈利昔替尼已获批用于治疗血液瘤，其他在研适应症主要集中在肿瘤领域，自免适应症尚未进入临床阶段。 另外，恒瑞医药的艾玛昔替尼（SHR0302）、泽璟制药的吉卡昔替尼（杰克替尼）均已申报上市，尤其艾玛昔替尼已提交4项适应症的上市申请（强直性脊柱炎、特应性皮炎、类风湿关节炎和斑秃），在自免领域是国产JAK抑制剂中进展最快的。 紧随其后的其他国产JAK抑制剂，还包括科伦药业KL130008、先声药业/凌科药业的LNK01001、信达生物的伊他替尼（Itacitinib）等。 抢占自免新靶点 自免赛道是个“群像戏”，“主角”有很多，除了IL、JAK，还有许多潜力新靶点。 例如，武田制药的α4β7整合素抑制剂Entyvio（维得利珠单抗），已于2014年获FDA批准用于治疗溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），其中在针对UC的头对头研究中击败了前任全球“药王”阿达木单抗。 UC和CD是炎症性肠病（IBD）的重要类型，具有反复发作、难以治愈的特点，且患者数量庞大、获批药物较少。由此，Entyvio在2023年实现销售额超过50亿美元。 IBD赛道巨大的市场潜力，吸引了默沙东、罗氏、艾伯维等众多MNC巨头频频重金布局，靶点集中在整合素α4β7和TL1A。其中，艾伯维在今年6月以超17亿美元引进了明济生物的临床前TL1A单抗FG-M701（其中首付款达1.5亿美元）。 图片来源：东方证券研报 另外，罗氏研发的第二代CD20单抗奥瑞珠单抗，凭借可超长效治疗多发性硬化症（MS）以及可减少患者给药时间的皮下注射剂型，2023年全球销售额超过70亿美元，今年上半年也达到约40亿美元。 诺华的奥法妥木单抗也是获批了MS的第二代CD20单抗，今年上半年实现同比增长64%至13亿美元。可见，针对自免疾病的CD20单抗也将是药企竞逐的“香饽饽”。 除此以外，还有一些自免药物靶点已验证了成药性，包括BMS的抗CD80/86融合蛋白阿巴西普，靶向BAFF的泰它西普（BAFF/APRIL）、贝利尤单抗，靶向PDE-4的罗氟司特、阿普米司特等。 其中，泰它西普是荣昌生物研发的全新双靶点全人源TACI-Fc融合蛋白，已获批治疗系统性红斑狼疮、类风湿关节炎，目前还有多个自免疾病已处于III期临床，包括重症肌无力、免疫球蛋白A肾病（IgAN）、原发性干燥综合征和视神经脊髓炎频谱系疾病。 PDE-4靶向药物方面，济川药业引进了恒翼生物的HPP737，海南海灵的Hemay005也已处于III期临床。 结语 自免市场是医药行业的又一高地，无疑成为众多药企竞相追逐的焦点。 当前，随着国内药企全力冲刺自免领域，不仅在多个细分赛道上成功突围，更实现了从跟跑到并跑的转变。 参考资料： 1.各家公司的财报、公告、官微 2.国投证券、浙商证券、东方证券研报 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 史蒂文 转载开白 | 马老师 18996384680（同微信） 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦