Autogene cevumeran

癌症免疫检查点抑制剂（CPIs）已成为多种癌症的标准治疗方法之一，但许多患者无法获得持久的疗效。促进 CPI 介导的抗癌免疫的新方法成为研究热点。由于抗原呈递的人类白细胞抗原（HLA）分子高度多态性，且大多数肿瘤新抗原来自患者特异性突变，通过疫苗有效靶向体细胞癌症突变需要个性化的方法。 BioNTech与罗氏子公司Genentech联合开发的Autogene cevumeran（代号BNT122）是一种基于尿苷信使 RNA 脂质复合物（RNA–LPX）的个性化新抗原特异性免疫疗法（iNeST）。由最多两个 5′加帽的单链尿苷 mRNA 分子组成，通过短的GS linker连接，每个分子编码多达 10 个新抗原，总共可编码多达 20 个新抗原。 这些新抗原候选物是从患者的血液和肿瘤活检测序数据中分析识别出来的，经过设计可优化在 DCs 中的翻译性能，并增强在 HLA I 类和 II 类分子上的抗原呈递。RNA–LPX 通过静脉注射给药，靶向位于淋巴区室（包括脾脏）的 DCs，通过 Toll 样受体（TLR）介导的 1 型干扰素驱动的抗病毒免疫机制实现抗原递送和共刺激，从而引发抗原特异性 T 细胞的大量扩增。 早在2023年5月，纪念斯隆凯·特琳癌症中心、BioNTech、基因泰克的研究团队合作，在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer 的研究论文。报告了一项由研究者发起的 BNT122 用于切除胰腺导管腺癌（PDAC）患者的辅助治疗 1 期临床试验的结果。 显示BNT122与抗PD-L1免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗和mFOLFIRINOX化疗联用方案，在切除PDAC患者中显著推迟了复发时间，诱导大量新抗原特异性、功能性和持久性的CD8+活性T细胞，并显示出良好的安全性。 2023年10月19日，BioNTech宣布已启动基于mRNA的个性化新抗原特异性免疫疗法（iNeST）BNT122的2期临床试验（NCT05968326），用于切除 PDAC 患者的辅助治疗，日前已完成2期试验第一例患者给药。 近日，BioNTech与Genetech联合多家机构，在《Nature Medicine》上公布了BNT122联合或不联合阿替利珠单抗治疗晚期实体瘤的1期临床结果。显示 BNT122 耐受性良好，并在 71% 的患者中引发多表位新抗原特异性反应，包括 CD4+和 CD8+ T 细胞，其中大多数在基线时无法检测到。治疗开始后长达 23 个月内仍可检测到反应。 对几种新抗原具有特异性的 CD8 + T 细胞占循环 CD8 + T 细胞的中位数为 7.3%，在某些患者中高达 23%。在肿瘤病变内发现 BNT122 诱导的 T 细胞占肿瘤浸润 T 细胞的 7.2%。观察到临床活性，包括单药治疗剂量递增中的一例客观反应和两例疾病特征不利于免疫疗法与阿替利珠单抗联合治疗的患者，这些发现支持在早期治疗线中继续开发个性化新抗原特异性免疫疗法。 临床试验设计 这项正在进行的 1 期试验（NCT03289962）于 2017 年 12 月 21 日至 2022 年 1 月 12 日期间招募患者，主要评估 BNT122（Autogene cevumeran） 作为单一疗法（n = 30）和与阿替利珠单抗联合使用（n = 183）在经预处理的晚期实体瘤患者中的可行性、安全性、耐受性、免疫原性和初步抗肿瘤活性。 试验分为 1a 期和 1b 期，1a 期患者接受 Autogene cevumeran 单药剂量递增治疗，剂量范围为 25 µg 至 100 µg；1b 期患者接受 Autogene cevumeran 与阿替利珠单抗联合治疗，在剂量递增部分评估 25 µg、38 µg 和 50 µg 的 Autogene cevumeran，并设有适应症特异性剂量扩展队列、连续活检扩展队列和生物标志物亚组研究。 临床 1 期研究设计和患者分布 治疗方案包括诱导阶段和维持阶段。在诱导阶段，患者在最初的 9 周内静脉注射 8 剂 Autogene cevumeran，随后在维持阶段定期给予加强剂量，直至疾病进展。在 1b 期联合治疗中，阿替利珠单抗在联合治疗方案的第 1 天静脉注射 1200 mg，每 3 周一次，直至疾病进展。 试验结果 安全性和耐受性 在安全性分析中，213 名接受至少一剂 Autogene cevumeran 或阿替利珠单抗的患者被纳入。Autogene cevumeran 单药治疗组中，9 名（30.0%）患者因疾病进展在第 7 周首次肿瘤评估时或之前停止研究治疗；联合治疗组中，47 名（25.7%）患者因疾病进展在完成 Autogene cevumeran 诱导疗程前停止治疗。13 名（43.3%）单药剂量递增患者交叉至联合治疗。 接受 Autogene cevumeran  联合或不联合阿特珠单抗治疗的晚期疾病患者的安全性和耐受性数据 单药治疗组中，27 名（90%）患者出现治疗相关不良事件（TRAEs），其中 3 名患者出现 3 级不良事件（1 例 3 级细胞因子释放综合征和 2 例 3 级疲劳），无 4 级和 5 级 TRAEs。1 例 100 µg Autogene cevumeran 单药治疗出现 3 级 CRS 的剂量限制毒性（DLT），经支持治疗后缓解，患者减量继续治疗直至疾病进展。 ▼表1 使用 Autogene cevumeran 单药治疗和与阿替利珠单抗联合治疗的患者安全性数据 联合治疗组未观察到新的安全信号或 DLTs，但有 3 例 4 级或 5 级 TRAEs（1 例 4 级胰腺炎、1 例 4 级全身免疫激活和 1 例 5 级肺炎），11 名（6%）患者因 TRAEs 停止研究治疗。最常见的 TRAEs 为输注相关反应、CRS 和流感样疾病，多为 1 级或 2 级，通过退烧药、哌替啶、皮质类固醇等药物或剂量调整可有效管理。血浆 IFN-α、IFN-γ、IL- 6、IL-12、IL-1β 和 TNF 水平在输注后 4-6 小时出现短暂的剂量依赖性升高，并在单药治疗和联合治疗中均恢复至基线水平。 基于安全性和耐受性考虑，联合治疗中 Autogene cevumeran 的剂量未超过 50 μg，并在 CPI 初治剂量扩展队列中选择 25 μg 剂量，同时在 CPI 经治患者扩展队列中开展 25 μg 和 15 μg 剂量研究。 T细胞反应特征 通过两种 IFN-γ ELISpot 检测方法分析新抗原特异性 T 细胞反应。在 90 名患者的离体 ELISpot 检测中，64 名（71%）患者检测到针对至少一种 Autogene cevumeran 编码新抗原的 T 细胞反应，单药治疗组和联合治疗组频率相似。几乎所有识别 Autogene cevumeran 新抗原的患者均为新诱导的反应，仅有 8 名患者存在预先存在的 T 细胞反应被扩增。在不同肿瘤类型和 CPI 治疗状态的患者中均观察到免疫反应，在微卫星稳定结直肠癌、三阴性乳腺癌和黑色素瘤中最为频繁。每个患者诱导免疫反应的新抗原数量和 T 细胞反应强度因人而异，且不受 Autogene cevumeran 剂量或给药方式影响。 Autogene cevumeran诱导针对大多数患者血液和肿瘤中多种新抗原的从头CD4+和CD8+ T细胞反应 对 17 名患者进行的 ELISpot 检测（在体外用患者自身的 Autogene cevumeran 新抗原刺激 CD4⁺和 CD8⁺T 细胞 2 周后检测）发现，所有患者均出现针对至少两个编码新抗原的 T 细胞反应，中位反应新抗原数量为 7 个。该检测识别出的免疫原性新抗原中，59% 仅被 CD4⁺T 细胞识别，26% 仅被 CD8⁺T 细胞识别，15% 同时被 CD4⁺和 CD8⁺T 细胞识别。与离体 ELISpot 检测相比，该检测在 15 名同时接受两种检测的患者中识别出的免疫原性新抗原数量更多，表明 Autogene cevumeran 具有更广泛的免疫原性。 对 22 名患者的 pMHC 多聚体分析显示，新抗原特异性 CD8⁺T 细胞通常在接种后约 3 周可检测到，并在最初几个月内持续扩增，在部分患者中可达循环 T 细胞的个位数百分比。对部分患者的纵向分析发现，新抗原特异性 CD8 T 细胞在治疗早期具有增殖和早期激活特征，治疗 100 天后向晚期分化效应表型转变。 通过克隆 TCRs 发现，13 名患者中鉴定出 140 种新抗原特异性 TCRs，这些 TCRs 在疫苗接种后可在循环 CD8⁺T 细胞库中达到较高的累积频率，且大多数在基线时未检测到，表明新抗原特异性 T 细胞的从头诱导。在 10 名患者的肿瘤样本中检测发现，几乎所有在周边血液中识别的新抗原特异性 TCRs 都能在肿瘤活检中追踪到，表明 Autogene cevumeran 诱导的新抗原特异性 T 细胞能够迁移至肿瘤部位。 初步抗肿瘤活性 在剂量递增队列中，个别患者显示出持久的临床获益。在 50 µg Autogene cevumeran 单药治疗队列中，1 名胃癌患者获得完全缓解（CR）；在 38 µg 联合治疗队列中，1 名乳腺癌患者和 1 名直肠癌患者分别获得部分缓解（PR）和 CR。 Autogene cevumeran 作为单一疗法或与阿特珠单抗联合使用对剂量递增组中晚期癌症患者的抗肿瘤活性 在 1b 期扩展队列中，对 CPI 经治的非小细胞肺癌（NSCLC）或黑色素瘤患者的研究显示，1 名 NSCLC 患者确认客观缓解（ORR 为 3.6%），4 名患者持续治疗超过 1 年。在 CPI 初治的黑色素瘤和肾细胞癌扩展队列中，ORR 为 33.3%；在尿路上皮癌、NSCLC 和三阴性乳腺癌 CPI 初治扩展队列中，ORR 分别为 18.2%、10.0% 和 0%。 对所有可获得无进展生存期（PFS）数据的患者基线特征和生物标志物分析发现，转移灶数量多、既往癌症治疗次数多、基线血液中乳酸脱氢酶和 C 反应蛋白水平高的患者更易进展，而肿瘤中激活免疫细胞浸润、免疫检查点、抗原呈递相关基因和其他免疫信号基因高表达与疾病进展风险降低相关。 响应患者的 T 细胞特征 对 1 名单药治疗有反应和 3 名联合治疗有反应的患者进行了进一步分析。1 名 CPI 初治的微卫星不稳定性高、PD-L1 低、HER2+ 胃食管腺癌患者在接受 8 剂 50 µg Autogene cevumeran 单药治疗后获得 CR，持续缓解 21 个月，该患者对 7 种新抗原产生了强烈的多表位离体可检测的新诱导 T 细胞反应。 1 名微卫星稳定、PD-L1 低的直肠癌患者在接受 9 剂 38 µg Autogene cevumeran 和阿替利珠单抗联合治疗后获得 CR，持续缓解 8.2 个月，其对 3 种新抗原产生离体 ELISpot 反应，其中针对 C10orf54（T37M）的 CD8⁺T 细胞反应在治疗后 6.5 个月仍可检测到。 有客观反应的患者表现出多表位Autogene cevumeran诱导的 T 细胞反应 1 名 PD-L1 高的三阴性乳腺癌患者在接受 38 µg Autogene cevumeran 和阿替利珠单抗联合治疗后获得 PR，持续缓解 9.9 个月，该患者对 GALNT6（E579K）和 TTC13（N144Y）产生强烈 T 细胞反应，约 9 个月后，针对这两种新抗原的 13 种 CD8⁺TCRs 占外周 CD8⁺T 细胞的 11%。 1 名肾癌患者在接受 4 线全身治疗后入组，最初疾病进展，但随后在接受 25 μg Autogene cevumeran 和阿替利珠单抗联合治疗后获得 PR，其在治疗 5 个月后的肿瘤活检中，2.5% 的肿瘤浸润淋巴细胞为 Autogene cevumeran 特异性 CD8⁺T 细胞。 结语 综上，这项研究展示了 BNT122 作为个性化 mRNA 新抗原癌症疗法的可行性和耐受性。大规模制造 iNeST 的可行性得到验证，且毒性可监测、可管理和可逆。BNT122 主要诱导大多数患者产生针对多种新抗原的 CD4⁺和 CD8⁺T 细胞反应，且反应可持续至末次治疗后 65 周。研究识别出大量患者的新抗原，表明该疗法在不同肿瘤类型中具有可行性，包括传统上认为肿瘤突变负荷低的肿瘤。 识别微信二维码，可添加药时空小编 请注明：姓名+研究方向！

编者按：本文来自同写意；赛柏蓝授权转载，编辑凯西 对于刚过去的2024年，无论是欧美抑或本土，生物制药行业都似乎仍陷在某种焦灼里——专利悬崖需要跨过，现金流维系刻不容缓，不断出海寻找商业化机会。 然而，我们也能看到，2024年是突破之年。CRISPR基因编辑技术走向商业化，无药可用的NASH领域迎来首款特异性疗法，而在机器算法解读蛋白质结构方面获得诺奖青睐的推动下，AI与制药结合的产业升级浪潮日渐高涨。 下文，将结合GEN等公开资料，对2025年生物制药的趋势进行梳理。 01 热钱流动，从VC到IPO 如果2024年第三季度的数据继续保持积极方向，那么，初创Biotech有可能在2025年获得更大规模的VC融资，并且融资交易的数量也会更多。 截至目前，2024年全年数据尚未出炉，不过，摩根大通基于DealForma数据发布的第三季度报告显示，去年前三季度，319笔VC融资总额为208亿美元，预计全年425笔融资总额将达到277亿美元。 换言之，这种结果将扭转生物制药行业融资金额连续两年下降的局面。 近年的融资数量并未出现明显波动，但规模的下滑已是有目共睹的现实。从2021年触及440亿美元（756笔交易）的高位后，生物制药的VC市场行情便急转直下，2022年减少至279亿美元（543笔交易），2023年又进一步下滑至235亿美元（464笔交易）。 对于2024年，摩根大通和DealForma都提及“持续的看涨信号”，包括美联储同年9月将基本利率下调0.5%：“过去利率与交易活动呈相关性，因此我们可能会看到生物制药交易和融资活动在2024年第四季度增加。” 具体来看，Xaira Therapeutics获得2024年最大一笔VC融资，筹集超过10亿美元。截至2024年第三季度，有77家Biotech筹集1亿美元或以上的资金，这个表现已优于2023年全年的73轮融资。 IPO市场在过去一年出现复苏迹象后，预计将在2025年进一步反弹。跟VC融资类似，生物制药IPO在2021年达到顶峰，彼时不少Biotech正争夺开发COVID-19药物和疫苗机会，引起投资者对各种其他治疗领域的治疗和疫苗开发商的兴趣。 普华永道预测，IPO市场不会回到2021年的水平，但会从2024年的水平反弹。该机构相关负责人透露：“根据机密文件，很多公司进入了绿色空间，IPO的时机因素也很重要，这很有影响力。” 2024年1月至9月，有16家公司在美国交易所上市，共获得资金30亿美元——已超过2023年全年13家IPO总计的27亿美元。 2024年生物制药IPO排名中，最大一笔是靶向癌症治疗开发商Nuvalent筹集的5.75亿美元，其次，癌症药物开发商CG Oncology募集了4.37亿美元，超过该公司的最初3.8亿美元的计划。 02 中型规模并购将延续 VC和IPO市场的回暖，让市场观察人士对生物制药并购交易反弹抱有希望。长期以来，并购活动一直被投资者视为最有利可图的投资变现途径。 德勤认为，这一方面离不开专利悬崖的推动。MNC急于补充未来几年将萎缩的药物管线，例如强生/拜耳的Xarelto（利伐沙班）、BI/礼来的Jardiance（恩格列净）和阿斯利康Farxiga（达格列净）。Jardiance和Farxiga都是SGLT2抑制剂，用于治疗2型糖尿病、慢性肾病和心力衰竭。 2024年前三个季度，并购交易金额和数量都出现同比下降，预计2025年会迎来反弹。 摩根大通和DealForma报告称，2024年1月至9月期间，生物制药行业共发生71笔并购交易，总额达432亿美元，而2023年前三季度，共发生75笔并购交易，总额达611亿美元。 “原因有几个。首先是总体经济，企业希望了解利率走向何方，利率是否已达到稳定水平？我认为选举和地缘政治环境也对此产生了影响。”德勤相关负责人表示，经济已稳定下来，可以更好地了解利率走向。从美国新一届政府的人员构成看，并购活动也有望复苏。 去年12月，特朗普宣布提名Gail Slater担任司法部反垄断部门助理司法部长。对一些从业者来说，这被解读为一次松绑。 2023年，生物制药领域共发生106笔并购交易，总价值达1179亿美元，而辉瑞斥资430亿美元收购Seagen很大程度推高了该数字。 普华永道分析师表示，到2025年，预计中等规模的并购活动将持续，金额在50亿美元至150亿美元之间——低于辉瑞与Seagen等重磅交易，但高于50亿美元以下的“附加”收购。 2024年最昂贵的收购案，是Vertex Pharmaceuticals斥资49亿美元收购AlpineImmune Sciences，交易于2024年4月宣布，次月完成，扩大了Vertex专科药物产品线。Alpine旗下管线主要是IgA肾病候选药物povetacicept，去年10月，该公司启动povetacicept的III期RAINIER试验。 分析人士指出，2024年交易规模普遍低于50亿美元的部分原因是，小型Biotech越来越多地选择自己将药物推向市场。这意味着，MNC可购买后期产品的选择少了一些，对价也会受到限制。 但从现金角度来看，包括MNC在内，不少公司的资产负债表仍然良好。因此，普华永道称，2025年的中等规模并购活动的趋势还会持续。 03 基因编辑走向商用 2024年，从第一位接受Casgevy治疗的患者那里，Vertex Pharmaceuticals成功实现基因编辑技术商业收入的里程碑突破——根据报告，2024年第三季度，Casgevy营收为200万美元。 Casgevy由Vertex和CRISPR Therapeutics共同开发。自从2023年12月获批用于治疗镰状细胞病、2024年1月获批用于治疗β地中海贫血以来，美国市场标价220万美元的首款CRISPR药物，正在开创自己的版图。 Vertex曾不无期待地表示，Casgevy的势如破竹会延续到2025年。去年9月，该公司与CDMO巨头Lonza签署了一项长期供应协议，后者将帮助Vertex在荷兰的生产基地生产Casgevy。 加州大学伯克利分校分子与细胞生物学教授Fyodor Urnov则断言，CRISPR疗法可能会产生更多的收入，并且可以让更多的此类治疗惠及需要它们的患者。 他呼吁，药企应该将视线延伸到某些罕见病临床项目以外，而监管机构则需要改革其审查方式，以便在单个IND申请中考虑多种向导RNA。跨界合作方面，学术界和行业研究人员创建“CRISPR治疗中心”，通过三级医院在治疗设计、制造、动物研究和临床护理方面进行协同，将有助于基因编辑疗法走向更广阔的市场。 “为了所有目前患有临床可编辑遗传病的患者，以及那些将要生下来就患有这种疾病的人，我们必须给CRISPR编辑技术一个机会，”Urnov说，“现在是进行上述改革的时候了。” CRISPR以外的基因编辑技术，在2024年也取得进展，并有望继续扩大成就。 在2025年，Prime Medicine预计报告PM359首次人体试验的初步临床数据，这是一项I/II期研究，去年获得FDA批准。PM359是一种体外自体造血干细胞（HSC）产品，旨在治疗p47phox突变的慢性肉芽肿病（CGD）患者。 此外，新的一年里，Wave Life Sciences将分享其Ib/IIa期RestorAATion-2试验的多剂量数据，该研究评估了其alpha-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）候选药物WVE-006。 2024年10月，Wave宣布，在RestorAATion-2中的早期数据证明，WVE-006具有成药的潜力。同时，这也是生物制药行业首次在人体上取得RNA编辑疗法的积极结果。 04 癌症疫苗，临门一脚 2025年，癌症疫苗的研发工作将继续进行后期数据收集。 在领跑的阵营里，2024年10月，Moderna和默沙东启动了其个性化新抗原疗法（INT）的III期试验INTerpath-009，Moderna称之为mRNA-4157，而默沙东称之为V940。 INTerpath-009正在评估INT与Keytruda的组合潜力，用于治疗接受Keytruda和化疗后某些类型的NSCLC。 去年11月，Moderna总裁Stephen Hoge在公司季度财报电话会议上告诉分析师：“我们确实在继续与合作伙伴默沙东讨论额外的III期项目。明年，我们将启动尚未宣布的新项目。” Moderna和默沙东的项目，得到Personalis旗下ImmunoID NeXT综合肿瘤组织分析平台的支持。2024年底，Personalis表示，Moderna将继续跟其合作，默沙东则以12月18日每股3.56美元的收盘价，通过私募购买5000万美元的Personalis股票。这笔交易使默沙东获得Personalis约16.5%的股权（1400多万股）。 另一家巨头BioNTech，有望在2025年报告BNT111与再生元旗下产品Libtayo联用的数据，这项II期临床正探索治疗抗PD-(L)1难治/复发、不可切除的III期或IV期黑色素瘤。BNT111基于BioNTech的现成FixVac平台，并编码共享的黑色素瘤相关抗原。 根据计划表，BioNTech会在今年晚些时候或2026年，披露与基因泰克共同开发的cevumeran（BNT122/RO7198457）II期试验中期数据，该疗法拟用于II期高风险和III期循环肿瘤DNA+（ctDNA）辅助CRC。 BioNTech还在开发第三种癌症疫苗——BNT113，它也是基于FixVac，但编码HPV16抗原。 此外，OSE Immunotherapeutics去年也报告了基于T细胞表位的癌症疫苗Tedopi（OSE2101）的积极成果，这是一种针对五种肿瘤相关抗原的“现货”免疫疗法。 OSE预计，将在2025年上半年完成III期ARTEMIA注册试验的准备工作，并于9月启动，比较Tedopi与标准治疗（多西他赛）在HLA-A2阳性转移性NSCLC患者中对免疫检查点抑制剂产生继发性耐药的疗效和安全性。 业内人士指出，癌症疫苗几十年来一直经受失败，但现在，Moderna和BioNTech等公司的新数据令人重燃希望。 05 AI深度介入制药行业 AI在药物研发领域站稳脚跟后，有望进一步发展。德勤调查的近60%生物制药公司高管表示，他们计划增加其价值链中生成式AI的投资。 “我们正从实验和炒作阶段，转向‘我如何使用它来改善我的业务？’阶段。这种转变发生在今年，我认为明年我们会看到更多。”德勤副主席兼美国生命科学部门负责人Pete Lyons说。 制药高管们计划，将AI的应用范围扩大到药物研发算法之外，扩大到在整个业务运营中大规模使用AI。 相应的，随着生物制药领域AI的进一步应用，领跑的AI药物开发商将实现更多增长。2024年11月，Recursion以6.88亿美元的价格与Exscientia合并。 英矽智能也已公布其炎症性肠病项目的细节，并将其产品线扩展到31个项目，其中10个项目正在进入临床阶段。进展最快的是ISM001-055，这是一种特发性肺纤维化候选药物，该公司计划将其推进到潜在的关键试验。 虽然一些药企将继续构建自己的AI平台，但不乏只会与AI公司合作的案例。 “人们已基本转向许可获取这些AI技术，部署到他们自己的内部开发项目中。”普华永道美国合伙人兼该公司制药和生命科学交易负责人Roel Vanden Akker补充说。 生物制药AI领域的不断增长，助力英伟达市值在2024年突破3万亿美元，并于同年6月实施了“10比1”的股票分割。进入2025年，该公司的新股几乎已趋于稳定。 然而，部分投资人预测，英伟达股价“到2025年可能翻一番”，因为市场预计，该公司去年3月发布的下一代NVIDIA Blackwell图形处理器（GPU）架构将需求强劲。最终，这些技术和机会也有望进一步传递到生物制药领域。 END 内容沟通：郑瑶（13810174402） 左下角「关注账号」，右下角「在看」，防止失联