A Randomized Phase II, Double-Blind, Multicenter Study Evaluating the Efficacy and Safety of Autogene Cevumeran Plus Nivolumab Versus Nivolumab as Adjuvant Therapy in Patients With High-Risk Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma

The main purpose of the study is to evaluate the efficacy of adjuvant treatment with autogene cevumeran plus nivolumab compared with nivolumab in participants with high risk MIUC.
In this study participants will be enrolled in a safety run-in phase to receive autogene cevumeran + nivolumab. This phase will be conducted to monitor and ensure the safety of study participants. After all participants in the safety run-in have been enrolled to receive autogene cevumeran + nivolumab, further participants will be randomization in either autogene cevumeran + nivolumab or the saline + nivolumab arm.

开始日期2024-12-09

申办/合作机构

Hoffmann-La Roche Ltd.

[+1]

CTIS2023-509023-40-00

/ Recruiting临床2期

A RANDOMIZED PHASE II, DOUBLE-BLIND, MULTICENTER STUDY EVALUATING THE EFFICACY AND SAFETY OF AUTOGENE CEVUMERAN PLUS NIVOLUMAB VERSUS NIVOLUMAB AS ADJUVANT THERAPY IN PATIENTS WITH HIGH-RISK MUSCLE- INVASIVE UROTHELIAL CARCINOMA - BO45230

开始日期2024-10-03

申办/合作机构

F. Hoffmann-La Roche Ltd.

NCT05968326

/ Recruiting临床2期

A Phase II, Open-Label, Multicenter, Randomized Study of the Efficacy and Safety of Adjuvant Autogene Cevumeran Plus Atezolizumab and mFOLFIRINOX Versus mFOLFIRINOX Alone in Patients With Resected Pancreatic Ductal Adenocarcinoma

The purpose of this study is to evaluate the efficacy and safety of adjuvant autogene cevumeran plus atezolizumab and modified leucovorin, 5-fluorouracil (5-FU), irinotecan, and oxaliplatin (mFOLFIRINOX) versus mFOLFIRINOX alone in participants with resected pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) who have not received prior systemic anti-cancer treatment for PDAC and have no evidence of disease after surgery.

开始日期2023-10-18

申办/合作机构

Genentech, Inc.

[+1]

100 项与 Autogene cevumeran 相关的临床结果

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100 项与 Autogene cevumeran 相关的转化医学

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100 项与 Autogene cevumeran 相关的专利（医药）

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项与 Autogene cevumeran 相关的文献（医药）

2025-03-27·Nature

RNA neoantigen vaccines prime long-lived CD8+ T cells in pancreatic cancer

Article

作者: Rhee, Ina ; Sugarman, Ryan ; Varghese, Anna M ; Sahin, Ugur ; Kingham, T Peter ; Guasp, Pablo ; D'Angelica, Michael I ; Epstein, Andrew S ; Milighetti, Martina ; Lyudovyk, Olga ; Amisaki, Masataka ; O'Reilly, Eileen M ; Wei, Alice C ; Mellman, Ira ; Elhanati, Yuval ; Gönen, Mithat ; Greenbaum, Benjamin D ; Reiche, Charlotte ; Park, Wungki ; Lihm, Jayon ; Wolchok, Jedd D ; Ceglia, Nicholas ; Odgerel, Zagaa ; Jarnagin, William R ; Payne, George ; Desai, Avni ; Momtaz, Parisa ; Patterson, Erin ; Türeci, Özlem ; Merghoub, Taha ; Cheng, Charlotte ; Derhovanessian, Evelyna ; Rojas, Luis A ; Müller, Felicitas ; Zebboudj, Abderezak ; Won, Elizabeth ; Pang, Nan ; Bruno, Emmanuel M ; Yadav, Mahesh ; Basturk, Olca ; Zhang, Siqi Linsey ; Soares, Kevin C ; Manning, Luisa ; Ohmoto, Akihiro ; Balachandran, Vinod P ; Drebin, Jeffrey ; Sethna, Zachary

A fundamental challenge for cancer vaccines is to generate long-lived functional T cells that are specific for tumour antigens. Here we find that mRNA-lipoplex vaccines against somatic mutation-derived neoantigens may solve this challenge in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), a lethal cancer with few mutations. At an extended 3.2-year median follow-up from a phase 1 trial of surgery, atezolizumab (PD-L1 inhibitory antibody), autogene cevumeran¹ (individualized neoantigen vaccine with backbone-optimized uridine mRNA-lipoplex nanoparticles) and modified (m) FOLFIRINOX (chemotherapy) in patients with PDAC, we find that responders with vaccine-induced T cells (n = 8) have prolonged recurrence-free survival (RFS; median not reached) compared with non-responders without vaccine-induced T cells (n = 8; median RFS 13.4 months; P = 0.007). In responders, autogene cevumeran induces CD8⁺ T cell clones with an average estimated lifespan of 7.7 years (range 1.5 to roughly 100 years), with approximately 20% of clones having latent multi-decade lifespans that may outlive hosts. Eighty-six percent of clones per patient persist at substantial frequencies approximately 3 years post-vaccination, including clones with high avidity to PDAC neoepitopes. Using PhenoTrack, a novel computational strategy to trace single T cell phenotypes, we uncover that vaccine-induced clones are undetectable in pre-vaccination tissues, and assume a cytotoxic, tissue-resident memory-like T cell state up to three years post-vaccination with preserved neoantigen-specific effector function. Two responders recurred and evidenced fewer vaccine-induced T cells. Furthermore, recurrent PDACs were pruned of vaccine-targeted cancer clones. Thus, in PDAC, autogene cevumeran induces de novo CD8⁺ T cells with multiyear longevity, substantial magnitude and durable effector functions that may delay PDAC recurrence. Adjuvant mRNA-lipoplex neoantigen vaccines may thus solve a pivotal obstacle for cancer vaccination.

2025-01-01·NATURE MEDICINE

Autogene cevumeran with or without atezolizumab in advanced solid tumors: a phase 1 trial

Article

作者: Tadmor, Arbel D ; Fisher, George A ; Kröner, Christoph ; Aljumaily, Raid ; Cortini, Andrea ; Müller, Felicitas ; Paruzynski, Anna ; Maurus, Daniel ; Sullivan, Ryan J ; Rittmeyer, Achim ; Zhang, Jingbin ; Robert, Alberto ; Siu, Lillian L ; Gort, Eelke ; Schmidt, Marcus ; Vormehr, Mathias ; Friedman, Claire F ; Manning, Luisa ; Godehardt, Eva ; Kuhn, Andreas N ; Schuler, Martin ; Rhee, Ina ; Diekmann, Jan ; Lo, Amy A ; Qi, Ting ; Petry, Chris ; Karydis, Ioannis ; Jaeger, Dirk ; Laurie, Scott A ; Jerusalem, Guy ; Mellman, Ira ; Omokoko, Tana ; Löwer, Martin ; Schartner, Jill M ; Mancuso, Michael R ; Sabado, Rachel L ; Galvao, Vladimir ; Balmanoukian, Ani S ; Yachnin, Jeffrey ; Rao, Gautham K ; Lopez, Juanita ; Türeci, Özlem ; Leidner, Rom S ; Kim, Leesun ; LoRusso, Patricia ; Burris, Howard A ; Yadav, Mahesh ; Muller, Lars ; Jork, Anette ; Blake, Jonathon ; Derhovanessian, Evelyna ; Ott, Patrick A ; Dirix, Luc ; Hennig, Oliver ; Twomey, Patrick ; Leveque, Vincent J P ; Becker, Dirk ; Braiteh, Fadi ; Gordon, Michael ; Lörks, Verena ; Sahin, Ugur ; Brachtendorf, Sebastian ; Delamarre, Lélia ; Low, Donald W ; Camidge, D Ross ; Lang, Maren ; Zhu, Jiawen ; Powles, Thomas ; Albrecht, Christian ; Wallrapp, Christine ; Hawner, Christine ; Melero, Ignacio ; Wong, Kit Man ; Rottey, Sylvie ; Fong, Lawrence ; Steeghs, Neeltje ; Henick, Brian S ; Schiza, Aglaia ; Fine, Gregg D ; Darwish, Martine

Abstract:

Effective targeting of somatic cancer mutations to enhance the efficacy of cancer immunotherapy requires an individualized approach. Autogene cevumeran is a uridine messenger RNA lipoplex-based individualized neoantigen-specific immunotherapy designed from tumor-specific somatic mutation data obtained from tumor tissue of each individual patient to stimulate T cell responses against up to 20 neoantigens. This ongoing phase 1 study evaluated autogene cevumeran as monotherapy (n = 30) and in combination with atezolizumab (n = 183) in pretreated patients with advanced solid tumors. The primary objective was safety and tolerability; exploratory objectives included evaluation of pharmacokinetics, pharmacodynamics, preliminary antitumor activity and immunogenicity. Non-prespecified interim analysis showed that autogene cevumeran was well tolerated and elicited poly-epitopic neoantigen-specific responses, encompassing CD4+ and/or CD8+ T cells, in 71% of patients, most of them undetectable at baseline. Responses were detectable up to 23 months after treatment initiation. CD8+ T cells specific for several neoantigens constituted a median of 7.3% of circulating CD8+ T cells, reaching up to 23% in some patients. Autogene cevumeran-induced T cells were found within tumor lesions constituting up to 7.2% of tumor-infiltrating T cells. Clinical activity was observed, including one objective response in monotherapy dose escalation and in two patients with disease characteristics unfavorable for response to immunotherapy treated in combination with atezolizumab. These findings support the continued development of autogene cevumeran in earlier treatment lines. ClinicalTrials.gov registration: NCT03289962.

2023-07-07·Cancer discovery

Personalized mRNA Vaccine Immunogenic against PDAC

Communications

Abstract:

BioNTech's personalized mRNA vaccine, autogene cevumeran, elicited neoantigen-specific T cells in eight of 16 patients with surgically resected pancreatic ductal adenocarcinoma, leading to T-cell expansion in the bloodstream and delays in disease recurrence, according to phase I trial data. A randomized follow-up study is planned.

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项与 Autogene cevumeran 相关的新闻（医药）

2025-06-19

·今日头条

俄癌症疫苗25年或上市！肺癌/肝癌/胰腺癌等十大癌种有望改写命运

据《今日电子报》报道，俄罗斯在癌症治疗领域取得突破性进展，已成功研发出一款新型mRNA癌症疫苗，，单剂成本约30万卢布（约2869美元），预计2025年上市，将免费向俄罗斯公民提供。官方信息显示，该疫苗为个性化疗法，需利用患者肿瘤的遗传物质定制，通过引导人体免疫系统识别并摧毁癌细胞，俄罗斯卫生部放射医学研究中心主任安德烈强调，该疫苗的核心目标是治疗癌症患者，而非预防肿瘤生成。目前，这一突破性成果已成为国际媒体关注的焦点。若能顺利上市，该疫苗未来有望面向全球推广，为癌症治疗领域带来新的技术变革，也为全球患者带来潜在的治疗希望，让我们拭目以待！ ▲截图源自“economic times” 俄罗斯疫苗用AI解码肿瘤“基因密码”，1小时定制抗癌武器，让每个癌细胞都有专属“追杀令” 目前个性化癌症疫苗的研发周期较长，因其涉及复杂的数学计算（如矩阵方法处理疫苗或定制mRNA序列）。而这款俄罗斯疫苗通过人工智能神经网络技术优化计算流程，将原本耗时较长的运算缩短至半小时到一小时，同时将个性化疫苗的开发周期大幅压缩。 mRNA癌症疫苗的核心原理，是利用患者肿瘤成分提取的遗传物质，指导人体细胞合成癌细胞特异性抗原，从而激活免疫系统识别并攻击癌细胞。与传统疗法不同，其通过mRNA技术实现靶向治疗，既能减少副作用，又能通过个性化定制提升疗效——每个疫苗剂量均基于患者肿瘤的独特抗原谱定制，确保免疫反应的精准性。该疫苗通过临床前试验，已展现出显著的肿瘤抑制效果，能有效阻止肿瘤生长及转移扩散。这种整合AI与mRNA技术的个性化治疗方案，正推动癌症免疫疗法向更高效、更精准的方向发展。癌症疫苗大爆发，开启免疫治疗新纪元 2024年全球个性化癌症疫苗市场规模已达2.0866亿美元，行业呈现爆发式增长态势。据预测，到2034年市场规模将飙升至约85.0205亿美元，2025-2034年预测期内的复合年增长率高达44.88%。其中，树突状细胞技术领域在细分市场中占据最大份额，成为行业发展的核心驱动力。 ▲图源“nova advisor”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除从区域格局看，北美市场主导全球个性化癌症疫苗领域，2024年市场份额达35%，在技术研发与商业化应用上处于领先地位。与此同时，中国、古巴、俄罗斯等国家的研发进程也在如火如荼推进，以下为2024年各地区市场份额分布： ▲图源“nova advisor”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除十大癌种免疫治疗新选择！剑指肺癌/肝癌/胰腺癌/胃癌/肠癌/乳腺癌/卵巢癌/肾癌/脑瘤/黑色素瘤等肺癌：WT1-DC疫苗/古巴肺癌疫苗 PART 1 WT1-DC疫苗：为无法手术的肺癌患者打开“长期生存通道”，转移灶基本清零 WT1-DC是一款靶向WT1抗原（在多种癌症中高表达）的树突状细胞疫苗，可通过激活NK细胞、CD8+T细胞等免疫细胞，降低肿瘤标志物水平，实现抑制癌症进展、改善远期复发风险及延长总生存期的治疗目标。《Cureus》曾报道一则晚期肺癌治疗案例：69岁男性患者确诊右肺中叶IV期鳞状细胞癌，因无法耐受手术及放疗，入组接受WT1-DC联合化疗的治疗方案。治疗前CT显示，患者右下肺存在原发病灶并伴胸腔积液；治疗第114天，原发灶几乎消失；第213天虽出现复发迹象，但第338天复查显示复发灶明显缩小。治疗前全身PET-CT提示，患者除右下肺原发肿瘤外，还伴有多发性双侧肺内转移、骨转移及肝转移。而治疗第479天复查显示，仅残留右肺2个直径1.0cm病灶、肝脏1个直径1.7cm小转移灶，其余转移病灶均消失（详见下图）。这一案例显示出WT1-DC疫苗在晚期癌症联合治疗中的潜在价值。 ▲图源“Cureus”，版权归作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除古巴肺癌疫苗：5年生存率从0，飙升至23% CIMAvax-EGF是古巴研发的治疗性疫苗，由重组人EGF（表皮细胞生长因子）与P64（脑膜炎奈瑟菌重组蛋白）组成，专门针对非小细胞肺癌（NSCLC）。其作用机制是通过诱导人体产生抗EGF抗体，阻断癌细胞依赖EGF的营养供给，从而将癌细胞“饿死”，最终达到抗癌目的。 Ⅲ期临床数据显示，该疫苗在晚期非小细胞肺癌治疗中显著延长患者生存期：疫苗接种组中位总生存期（OS）达12.43个月，较对照组的9.43个月提升32% ； 2年生存率对比为37%（疫苗组）vs20%（对照组），5年生存率更是达到23% vs 0% ，疫苗组长期生存优势显著。下图展示了两组代表性患者治疗前后的CT影像变化，更直观体现了CIMAvax-EGF对肺癌的长期控制效果。 ▲图源“frontiers”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除肠癌：WT1-DC疫苗 PART 2 树突状细胞（DC）疫苗疗法是通过呈递特定癌症抗原至T细胞、增强患者抗肿瘤免疫的细胞疗法。《Cureus》曾报告一例40岁男性晚期小肠癌患者，确诊时已出现主动脉旁淋巴结转移及腹膜播散，对化疗无反应，并伴随胆管和十二指肠梗阻，需依赖胆管支架及中心静脉营养维持生命。因腹部癌痛剧烈，患者先接受单次姑息性调强放疗（IMRT），但疼痛控制不佳，体能状态（PS）评分仅4分，需轮椅活动。随后入组接受WT1-DC（树突状细胞疫苗）+放疗联合治疗。结果显示：3个月内腹部CT显示小肠癌病灶显著减少（详见下图），血液检查显示CA19-9肿瘤标志物水平大幅下降，胆红素指标改善，肝功能显著恢复。更关键的是，患者腹痛症状明显缓解，恢复流质饮食，体能状态评分提升至2分，可独立步行至医院，自主完成如厕、洗澡等日常活动，生活质量实现质的飞跃。 ▲图源“Cureus”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除肝癌：国研个性化mRNA肿瘤疫苗 PART 3 2024ASCO大会上，公布了我国自研的一款个性化mRNA肿瘤疫苗的首次人体临床研究（NCT03674073）数据。结果显示：该疫苗与消融疗法的联合使用具有可控的安全性，显示出免疫激活的证据和延长生存期的潜力。 1年复发率分别为18.2%（疫苗接种组） vs 33.3%（对照组）；2 年复发率分别为36.4%（疫苗接种组） vs. 51.4%（对照组），显著降低了肝细胞癌患者的复发率。 ▲截图源自“ASCO” 肾癌：AGS-003 DC疫苗 PART 4 AGS-003是一种基于自体树突状细胞的免疫疗法，在体外由成熟的单核细胞衍生的DC制备而成。一项发表于《BMJ Journals》的开放标签 Ⅱ 期研究（NCT00678119）显示，AGS-003 与舒尼替尼联合用于未经治疗的中高危转移性透明细胞肾细胞癌（mRCC）患者时，展现出显著疗效。结果显示： 33%的患者生存期至少达到4.5年，其中 5例患者更是存活超过5年。所有患者的中位总生存期（OS）为30.2个月（95%CI：9.4~57.1）。其中，中风险患者预估中位 OS 达 61.9 个月（16.3，NE），显著高于高风险患者的 9.1 个月（95% CI：5.3~30.2）（详见下图）。 ▲图源“BMJ”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除乳腺癌：HER2靶向DC疫苗 PART 5 近日，莫菲特癌症中心研究团队在《npj Breast Cancer》发表重要成果：其研发的新型癌症疫苗有望针对性治疗HER2阳性、ER阴性乳腺癌。该疫苗通过激活免疫系统特异性攻击肿瘤细胞，在临床试验中展现出突破性疗效。数据显示，接种HER2靶向树突状细胞（DC）疫苗的患者免疫系统活性显著增强，部分病例出现肿瘤完全消退。在可评估患者中，总体病理完全缓解率（pCR）达 64.5% （20/30，95% CI：45.4–80.8），无病生存率与总生存率均高达 93.3% ，为 HER2 阳性乳腺癌患者提供了全新的免疫治疗方案。 ▲截图源自“npj” 卵巢癌：WT1-DC疫苗 PART 6 《Cureus》曾报道一例IV期卵巢癌（伴子宫内膜转移）患者的治疗经典案例：治疗前PET-CT显示，患者除原发性卵巢癌病灶外，肝脏、肺部、腹膜等多处存在转移灶，并伴有大量腹水（见图1A）。经NK细胞+WT1-DC疫苗+纳武单抗联合治疗142天后，复查PET-CT显示：原发性肿瘤明显缩小，肺转移灶及腹膜播散灶完全消失，肝转移灶体积显著减小（详见下图）。因肿瘤负荷大幅降低，患者已具备接受原发肿瘤根治性切除术的条件。 ▲图源“Cureus”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除治疗前影像可见大量腹水（详见下图A），治疗第56天腹部CT显示腹水已大幅减少，腹围同步缩小；同时肝转移灶也有所缩小（详见下图B）。 ▲图源“Cureus”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除胰腺癌：BNT122 mRNA疫苗 PART 7 BNT122（自体cevumeran、RO7198457）是一款个体化新抗原mRNA疫苗，可编码超过20种的特异性新抗原，从而用于治疗胰腺导管腺癌（PDAC），以降低胰腺癌的复发风险、延长患者的生存时间。 BNT122治疗胰腺导管腺癌的Ⅰ期临床研究数据令人振奋，结果显示：中位无复发生存时间（RFS）达到13.4个月。值得一提的是，其中1例患者（29号患者）的血清CA19-9水平有所升高，虽出现新的肝脏病变（7mm），但该病灶在后续的成像中消失不见。这意味着，BNT122疫苗可能具有清除肿瘤微转移的能力（详见下图）。 ▲图源“nature”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除胃癌：mRNA癌症疫苗 PART 8 晚期胃癌mRNA癌症疫苗联合治疗后，转移灶大幅“缩水” 《Science Advances》曾报道一则晚期胃癌治疗奇迹：52岁女性患者确诊晚期胃癌伴卵巢植入转移，此前已接受信迪利单抗、白蛋白紫杉醇、Tegio、EOX及FOLFIRI等多线治疗，但因肿瘤负荷巨大，病情持续进展，预计总生存期仅3~6个月。 2022年2月3日起，患者接受LPP-PCVmRNA疫苗联合维多珠单抗、派姆单抗的治疗方案，奇迹般实现 8.4个月的无进展生存期（PFS）。治疗期间，患者达到部分缓解（PR ），影像学检查显示肿瘤体积较治疗前明显缩小：基线时目标病变最大直径为178mm，治疗第6个月缩小至107mm （详见下图）。 ▲图源“science”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除这一案例首次证实，脂质复合物配制的mRNA癌症疫苗联合免疫疗法，可在多线治疗失败的晚期胃癌患者中产生显著的肿瘤缓解效果，为患者带来了新的希望与选择。黑色素瘤：自体天然树突状细胞（nDC）疫苗 PART 9 《Nature Communications》杂志公布了一项针对黑色素瘤的Ⅲ期临床试验（NCT02993315）的重磅数据，自体天然树突状细胞（nDC）疗法展现出显著的肿瘤控制效果。结果显示：nDC 治疗组中位无复发生存期（RFS）为 12.7 个月（90% CI 7.7−17.7）， 2 年 RFS 率达 36.8% （90% CI 29.6−45.7%）。 2 年总生存率（OS）更是高达 84.7% （90% CI 78.9−90.9%）。特别值得关注的是，其中一例黑色素瘤患者，在接种三轮肽负载髓样树突状细胞疫苗前，体内肿瘤负荷严重；仅接种一轮 DC 疫苗后，胸部CT显示肺部转移瘤显著缩小（详见下图）。这一影像学变化直观印证了 DC 疫苗激活抗肿瘤免疫的快速响应能力。 ▲图源“Nature Communications”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除脑瘤：DCVax-L疫苗 PART 10 DCVax-L是一款利用患者自体肿瘤裂解物负载的树突状细胞疫苗，专为脑胶质瘤定制。其长达15年的Ⅲ期临床研究（NCT00045968），在新诊断和复发性脑胶质瘤患者中均展现出显著的长期生存获益。结果显示：对于新诊断脑胶质瘤（nGBM）， DCVax-L组中位总生存期（OS）为19.3个月，较对照组的16.5个月提升17% （详见下图）。 DCVax-L组5年生存率较对照组翻倍，分别为13.0% vs 5.7% 。 ▲图源“JAMA Network”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除对于复发性脑胶质瘤（rGBM）， DCVax-L组中位总生存期（OS）为13.2个月，是对照组7.8个月的1.7倍，死亡风险降低42% （详见下图）。复发后2年OS率为20.7% vs 9.6%，30个月OS率为11.1% vs 5.1% ，随时间推移存活率差距持续扩大。 ▲图源“JAMA Network”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除小编寄语癌症疫苗经过数十载的发展，逐渐从实验室转向临床研究。迄今为止，美国国立卫生研究院（NIH）临床试验网站上，收录的处于研发阶段的肿瘤疫苗项目多达7000余项，其中包含mRNA疫苗、树突细胞（DC）疫苗、个性化新抗原疫苗等诸多类型。小编也期望随着癌症疫苗的不断优化，未来可以创造出更多的抗癌奇迹！参考资料 [1]Nagai H,et al.WT1 Dendritic Cell Vaccine Therapy Improves Immune Profile and Prolongs Progression-Free Survival in End-Stage Lung Cancer[J].Cureus,2023,15(10). https://www.cureus.com/articles/193305-wt1-dendritic-cell-vaccine-therapy-improves-immune-profile-and-prolongs-progression-free-survival-in-end-stage-lung-cancer#!/ [2]Crombet Ramos T,et al.The Position of EGF Deprivation in the Management of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. Front Oncol. 2021 Jun 15;11:639745. doi: 10.3389/fonc.2021.639745. https://www.frontiersin.org/journals/oncology/articles/10.3389/fonc.2021.639745/full [3]Nagai H,et al.Combination of Radiation Therapy, Wim's Tumor 1 (WT1) Dendritic Cell Vaccine Therapy, and α-Galactosylceramide-Pulsed Dendritic Cell Vaccine Therapy for End-Stage Small Bowel Cancer. Cureus. 2024 Jul 20;16(7):e64972. doi: 10.7759/cureus.64972. Erratum in: Cureus. 2025 May 5;17(5):c220. https://pmc-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/articles/PMC11259906/ [4]Liang P,et al.A first-in-human study to evaluate a personalized neoantigen-based mRNA-loaded dendritic cell vaccine, in combination with ablation, in patients with hepatocellular carcinoma[J]. 2024. https://ascopubs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/abs/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.e14513 [5]Amin A,et al.Survival with AGS-003, an autologous dendritic cell–based immunotherapy, in combination with sunitinib in unfavorable risk patients with advanced renal cell carcinoma (RCC): phase 2 study results[J]. Journal for immunotherapy of cancer, 2015, 3: 1-13. https://jitc-bmj-com.libproxy1.nus.edu.sg/content/3/1/14.long [6]Nagai H,et al.Late-Stage Ovarian Cancer With Systemic Multiple Metastases Shows Marked Shrinkage Using a Combination of Wilms' Tumor Antigen 1 (WT1) Dendritic Cell Vaccine, Natural Killer (NK) Cell Therapy, and Nivolumab[J]. 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Association of autologous tumor lysate-loaded dendritic cell vaccination with extension of survival among patients with newly diagnosed and recurrent glioblastoma: a phase 3 prospective externally controlled cohort trial[J]. JAMA oncology, 2023, 9(1): 112-121. https://jamanetwork-com.libproxy1.nus.edu.sg/journals/jamaoncology/fullarticle/2798847 [11]https://economictimes.indiatimes.com/news/international/global-trends/coming-soon-a-cancer-vaccine-for-free-courtsey-russia/articleshow/116433827.cms?from=mdr [12]https://www.novaoneadvisor.com/report/personalized-cancer-vaccine-market 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载

疫苗信使RNA免疫疗法

2025-06-17

·今日头条

生存期屡破3年大关！中美846项癌症疫苗获批临床，覆盖20多款癌种

19世纪末，美国医生William B.Coley观察到一个奇特现象：部分癌症患者在感染丹毒后，体内肿瘤竟出现消退迹象。受此启发，他尝试将大肠杆菌毒素等细菌混合物配制成治疗剂，为癌症患者开启了"注射疗法"的新可能——这一突破性尝试，正式拉开了癌症疫苗研究的历史序幕。时光流转至21世纪，癌症疫苗领域迎来爆发式发展。2014至2024年短短十年间，中美两国共开展了846项癌症疫苗临床试验（中国89项、美国757项），研究范围覆盖肺癌、宫颈癌、胰腺癌、乳腺癌、淋巴瘤、胶质母细胞瘤等20余种癌症类型。从实验室里的细菌毒素探索，到如今mRNA疫苗、DC疫苗、古巴肺癌疫苗等创新成果的涌现。如今的癌症疫苗研究，已从零星探索迈向系统性攻坚，每一项临床试验的数据突破，每一针疫苗注入人体的瞬间，都在攻克癌症的进程中再进一步，为更多无药可用或想预防癌症复发/转移的患者，带来了新的希望与选择！关于癌症疫苗你想知道的那些事儿癌症疫苗是一类通过激活人体免疫系统来预防或治疗癌症的生物制品，其核心功效是针对已存在的肿瘤细胞，通过激活机体免疫系统识别并杀伤癌细胞，主要用于术后辅助治疗或晚期癌症的联合治疗，达到延缓肿瘤进展、降低肿瘤复发/转移风险、延长生存期等目的，根据其作用机制可分为预防性癌症疫苗和治疗性癌症疫苗。癌症疫苗的关键里程碑 ①2006年，美国食品和药物管理局（FDA）批准了首个用于预防宫颈癌的HPV疫苗。 ②2010年，世界上第一个获批的治疗性癌症疫苗——Provenge，获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。 ③2021年，用于治疗黑色素瘤患者的Neovax新型抗原疫苗，可有效控制对肿瘤生长的免疫反应长达四年。 ④2023年，德国和美国联合开展的小分子mRNA胰腺癌疫苗试验取得了积极成果，展示了个性化癌症疫苗的可行性和潜力。 ⑤2023年，中国首个mRNA肿瘤抗原疫苗——XH101注射液的临床试验申请（IND），获得国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心受理。 ⑥2024年，英国国家医疗服务体系（NHS）启动了一项开创性的大规模个性化癌症疫苗临床研究，这是全球首个此类大规模临床试验，有望提高癌症患者的存活率和生活质量。 ⑦2024年，美国Geneos Therapeutics公司研究表明，癌症疫苗Gnos-PV02联合PD-1抑制剂，在晚期肝细胞癌患者中取得了令人鼓舞的疗效和良好的安全性。这些里程碑事件不仅展现了癌症疫苗的巨大潜力，也为未来医学发展提供了新的方向。治疗性癌症疫苗有哪些？各自的优缺点 ▲数据源自“Signal Transduct Target Ther”，全球肿瘤医生网医学部整理汇总中美846项癌症疫苗试验，攻坚20多款癌种，为千万患者编织生命防护网根据中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心、美国FDA及ClinicalTrials.gov公开数据，2014—2024年中美两国癌症疫苗临床试验呈现显著差异：中国注册89项（占本国药物临床试验总数的0.3%），美国注册757项（占本国药物临床试验总数的0.02%）。从试验阶段看，中国I期（28.1%）和II期（15.7%）试验占比低于美国的52.1%和36.3%，而III期（40.5%）及IV期（15.7%）试验占比显著高于美国的7.9%和3.7%。癌症类型覆盖方面，中国试验聚焦5大类型，其中 HPV相关癌症占比高达93.3%（83例），其余为肺癌（3例，3.4%）、淋巴瘤（1例，1.1%）、实体瘤（1例，1.1%）、胶质母细胞瘤（1例，1.1%）。美国则涉及20余种癌症，前五位为乳腺癌（73例，9.6%）、宫颈癌（62例，8.2%）、肺癌（62例，8.2%）、黑色素瘤（45例，5.9%）、胰腺癌（41例，5.4%），研究覆盖范围更为广泛。 ▼2014-2024年间，中国和美国新疫苗试验的前20类癌种 ▲图源“frontiers”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除标准治疗失效不是终点！BNT122新抗原mRNA疫苗精准狙击多癌种，肠癌患者生存期突破超3年，肾癌缩小90% BNT122（商品名Cevumeran，代号RO7198457）是一款创新型个体化新抗原mRNA疫苗，基于患者肿瘤组织的体细胞突变数据定制设计，可编码20余种肿瘤特异性新抗原，刺激机体产生这些新抗原的T细胞免疫反应，从而实现降低肿瘤复发风险、延长生存期的目的。临床研究显示，该疫苗对乳腺癌、黑色素瘤、肾细胞癌、尿路上皮癌、非小细胞肺癌、直肠癌等多种实体瘤均展现治疗潜力。全球顶尖期刊《Nature Medicine》近期公布了BNT122治疗晚期实体瘤的1期GO39733临床试验（NCT03289962）的振奋数据。该研究纳入213例局部晚期、转移性或复发性恶性实体瘤患者，均为接受至少一种标准疗法后病情进展的难治性病例。结果显示：对检查点抑制剂（CPI）初治患者疗效：黑色素瘤（n=9）患者的客观缓解率（ORR）33.3% ；肾细胞癌（n=12）ORR为33.3% ；尿路上皮癌（n=11）ORR为18.2%；非小细胞肺癌（n=10）ORR为10.0% 。其中，1例胃癌（50μg 单药治疗组），及1例直肠癌（38μg 联合治疗组）患者奇迹般达到完全缓解（CR）。尤为值得关注的是，两项突破性临床案例展现出令人振奋的治疗潜力： // 案例1：直肠癌患者实现3年长期生存一例为微卫星稳定（MSS）、PD-L1低表达的直肠癌患者（21号患者），二线治疗后肺部存在1.1cm病灶。接受9剂38μgBNT122联合阿替利珠单抗治疗后，肿瘤完全缓解（CR），且缓解持续8.2个月。更令人欣慰的是，截至数据统计时止，该患者已存活超3年（40.7个月）（详见下图）。 ▲图源“nature”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 // 案例2：肾癌患者肿瘤缩小近10倍另一例肾癌患者（患者38），入组前已接受4线治疗（含纳武单抗），初期病情进展后经BNT122治疗实现部分缓解（PR）：胸膜靶病灶最长直径总和从基线108mm缩小至10mm ，肿瘤显著缩小近10倍（肿瘤退缩幅度达90%）！ ▲图源“nature”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除从“不可切除”到“长期存活”：WT1-DC疫苗突破胰腺癌“死亡魔咒”，中位总生存超3年胰腺导管腺癌（PDAC）因恶性程度高、常规治疗耐药性强，一直是癌症攻克的难点。研究发现，转录因子WT1在PDAC肿瘤细胞中广泛表达，犹如癌基因的“助推器”，驱动肿瘤侵袭转移，是极具潜力的治疗靶点。而树突状细胞（DC）作为免疫系统的“侦察兵”，在启动肿瘤抗原特异性免疫反应中起关键作用。基于此，科研团队研发出新型WT1肽脉冲树突状细胞（WT1-DC）疫苗，相关成果发表于《癌症免疫治疗杂志》。该研究共纳入10例不可切除的胰腺导管腺癌（PDAC）患者，包括6例局部晚期（III期）、3例转移性、1例术后复发患者。所有患者先接受白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨联合治疗，随后回输WT1-DC疫苗。结果显示如下： 1、肿瘤缓解与稳定：通过CE-CT评估显示，所有患者肿瘤负荷均下降（降幅0.0%~57.4%），其中 7例（6例局部晚期+1例转移性）获部分缓解（PR），3例病情长期稳定。 2、生存期突破：9例患者中位无进展生存期（PFS）达2.23年（详见下图A），中位总生存期（OS）3.52年（详见下图B）。其中5例局部晚期患者中位PFS为2.48年，OS尚未达到，显著优于3例转移性患者的1.37年PFS和2.41年OS。 ▲图源“J Immunother Cancer”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除值得一提的是，4例接受R0切除的局部晚期患者中，3例持续呈现WT1-DTH阳性，且自治疗起均存活超4.5年。下图展示了一例代表性胰腺癌患者经WT1-DC疫苗治疗前后的影像图对比。 ▲图源“J Immunother Cancer”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除无法耐受手术及放疗者也有春天！，WT1-DC疫苗联合化疗击退IV期肺癌全身转移，无进展生存577天！ WT1树突状细胞疫苗（WT1-DC）除了治疗胰腺癌、肠癌外，还可用于治疗肺癌。《Cureus》曾报道过WT1-DC疫苗联合化疗，助肺癌全身转移患者无进展生存577天的突破性案例。该69岁男性患者确诊右肺中叶IV期鳞状细胞癌，伴多发性骨转移、肝转移及双侧肾上腺转移，因无法耐受手术及放疗，遂入组接受WT1-DC联合化疗（卡铂AUC6+紫杉醇）治疗。结果显示如下： 1、无进展生存期（PFS）显著延长：治疗后，患者无进展生存期（PFS）超577天。治疗期间癌胚抗原（CEA）曾持续升高，但经联合雷莫芦单抗+多西他赛后降至5.9 （正常范围）。体能状态评分1分，可正常生活。 2、肺部原发灶及复发病灶动态退缩：该患者治疗前，胸部CT显示右下肺原发肿瘤，伴双侧胸腔积液；在WT1-DC治疗第114天：肺部原发病灶几乎消失；治疗第213天：虽原发灶轻度复发；但在治疗第338天：原发及复发病灶再次缩小（详见下图）。 ▼该患者WT1-DC治疗前后胸部CT图像对比 ▲图源“Cureus”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 3、全身转移灶显著改善：该患者治疗前，PET-CT显示右下肺原发肿瘤，伴双肺、肝脏、肾上腺及骨骼多发性转移；治疗第479天，全身转移灶明显消退，仅残留右肺（1.0cm）及肝脏（1.7cm）转移灶，其余病灶均消失（详见下图）。 ▼该患者WT1-DC治疗前后全身PET-CT对比 ▲图源“Cureus”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除小编寄语癌症作为一种高度复杂且突变频繁的疾病，仅依靠单一治疗手段，很难达到理想的治疗效果。目前，较为理想的治疗策略是在权威医院进行手术、放化疗等传统治疗的基础上，综合考虑患者的病情严重程度、个体体质差异、突变靶点特征以及经济状况等多方面因素，合理辅助靶向药物、免疫细胞治疗（如CAR-T、TCR-T、TIL细胞疗法、DC疫苗等）、质子治疗、电场疗法等新型治疗手段。通过这种多管齐下的治疗方式，能够巩固传统治疗的效果，降低肿瘤复发风险，提高患者的生存质量，并有效延长生存期。其中，癌症疫苗历经数十年的发展，逐渐从基础研究转向了临床研究阶段，近年来更是取得了突破性进展。NHS国家癌症临床主任Peter Johnson教授曾说过：“我们知道，即使手术成功，癌症有时也会复发。这可能与体内仍残留少量癌细胞有关，但使用针对这些残留癌细胞的癌症疫苗，或许可以阻止这种情况的发生”。小编也希望终有一天能实现“打一针治疗癌症”的美好愿景！参考资料 [1]Shi W,et al.Advances on cancer vaccine trials registered in China and the USA in 2014-2024[J]. Frontiers in Oncology, 2025, 15: 1557253. https://www.frontiersin.org/journals/oncology/articles/10.3389/fonc.2025.1557253/full [2]Lopez J,et al.Autogene cevumeran with or without atezolizumab in advanced solid tumors: a phase 1 trial[J]. Nature Medicine, 2025: 1-13. https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41591-024-03334-7 [3]Koido S,et al.Dendritic cells pulsed with multifunctional Wilms' tumor 1 (WT1) peptides combined with multiagent chemotherapy modulate the tumor microenvironment and enable conversion surgery in pancreatic cancer. J Immunother Cancer. 2024 Oct 8;12(10):e009765. https://jitc-bmj-com.libproxy1.nus.edu.sg/content/12/10/e009765.long [4]Nagai H,et al.WT1 Dendritic Cell Vaccine Therapy Improves Immune Profile and Prolongs Progression-Free Survival in End-Stage Lung Cancer[J].Cureus,2023,15(10). https://www.cureus.com/articles/193305-wt1-dendritic-cell-vaccine-therapy-improves-immune-profile-and-prolongs-progression-free-survival-in-end-stage-lung-cancer#!/ 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载

疫苗信使RNA临床申请临床研究

2025-06-11

·生物制品圈

癌症 mRNA 疫苗：从实验室突破到临床应用的全景解析

摘要：信使 RNA（mRNA）疫苗作为癌症免疫治疗领域的新兴力量，正以其独特的技术优势和临床潜力改写癌症治疗的格局。本文将系统梳理癌症 mRNA 疫苗的发展历程、技术优化策略、临床应用进展及面临的挑战，为读者呈现这一前沿疗法的全貌。从 mRNA 的分子结构优化到多种递送系统的创新，从单药治疗到联合疗法的探索，癌症 mRNA 疫苗已在多种实体瘤和血液肿瘤的临床试验中展现出诱导特异性免疫应答和良好安全性的特点。尤其是个性化新抗原疫苗的发展，为攻克肿瘤异质性和免疫逃逸难题提供了全新思路。尽管在抗原筛选、疫苗稳定性及生产周期等方面仍存在挑战，但随着人工智能、纳米技术和基因编辑技术的融合，癌症 mRNA 疫苗有望在未来成为精准肿瘤治疗的核心手段之一。一、癌症 mRNA 疫苗的前世今生：从科学发现到临床突破（一）癌症免疫治疗的困境与 mRNA 技术的崛起每年全球约 1000 万人死于癌症，传统手术、放化疗和激素治疗虽能缓解症状，却难以避免肿瘤复发和严重副作用。随着精准医学和生物信息学的发展，免疫治疗如抗体药物、CAR-T 细胞疗法和检查点抑制剂等崭露头角，而 mRNA 疫苗则在新冠疫情的催化下加速了研发进程。与传统疫苗相比，mRNA 疫苗具有显著优势：它无需进入细胞核，仅在细胞质中翻译抗原蛋白，避免了基因组整合风险；可编码全长肿瘤抗原，诱导多表位免疫应答；生产工艺相对简单，便于快速迭代。1990 年，Wolff 等人首次证明体外转录（IVT）的 mRNA 经肌肉注射后可在小鼠体内表达，开启了 mRNA 技术的生物医学应用之门。1995 年，首个编码癌胚抗原的 mRNA 癌症疫苗在小鼠模型中展现出抗肿瘤潜力，标志着这一领域的正式起步。（二）关键发展里程碑：从实验室到临床的技术跨越癌症 mRNA 疫苗的发展历程充满突破性时刻（图 1）。1978 年 mRNA 脂质体的出现解决了早期递送难题；2002 年首个 mRNA 抗肿瘤临床试验为后续研究提供了关键数据；2005 年非免疫原性 RNA 修饰技术提升了疫苗安全性；2017 年首个个性化 mRNA 癌症疫苗进入人体试验，标志着精准免疫治疗时代的到来。这些里程碑式的进展，推动 mRNA 疫苗从基础研究走向临床转化，为癌症治疗提供了全新的技术平台。二、mRNA 疫苗的 "分子手术"：从结构优化到功能强化（一）mRNA 的 "包装加固"：5' 帽与 3' 尾的稳定性革命天然 mRNA 分子极为脆弱，易被内外源核酸酶降解，因此对其结构进行优化是疫苗开发的首要任务。5' 端加帽和 3' 端多聚 A 尾的优化是提升稳定性的核心策略。5' 帽结构如同 mRNA 的 "安全帽"，通过酶法或化学共转录法添加，其中第三代共转录帽类似物 CleanCap™可将加帽效率提升至 90%-99%，极大延长了 mRNA 的半衰期。3' 端的多聚 A 尾则像 "保护绳"，与 eIF4F 复合物结合形成闭环结构，防止 mRNA 降解。不同细胞类型对多聚 A 尾长度需求不同：原代人类 T 淋巴细胞需要超过 300 个核苷酸的尾长，而树突状细胞的最佳尾长为 120-150 个核苷酸。最新研究显示，工程化多聚 A 架构可进一步延长 mRNA 在体内的半衰期。（二）核苷修饰：降低免疫原性的 "分子伪装术"IVT mRNA 易被宿主免疫系统识别为外来物质，引发天然免疫反应，导致 mRNA 降解和翻译效率下降。核苷修饰技术通过用假尿苷（Ψ）、N1 - 甲基假尿苷（m1Ψ）、5 - 甲氧基尿苷（mo5U）等替代天然核苷酸，有效降低了免疫原性。研究表明，m6A 和 s2U 修饰可抑制 TLR3 激活，m5C 和 Ψ 修饰结合 TLR 激动剂能增强抗原表达和 T 细胞免疫应答。m1Ψ 修饰的 mRNA 在基因表达效率和降低免疫原性方面表现优于 Ψ 修饰，已成功应用于新冠 mRNA 疫苗中。这些修饰技术如同给 mRNA 穿上 "隐形衣"，使其既能高效表达抗原，又避免引发过度免疫反应。（三）UTR 与 ORF 的精准调控：翻译效率的 "分子开关"非翻译区（UTR）和开放阅读框（ORF）的优化是提升 mRNA 翻译效率的关键。5'UTR 需避免起始密码子和稳定二级结构，3'UTR 常选用非洲爪蟾或人类的 α、β- 珠蛋白基因序列，因其含有调控翻译和稳定性的元件。将两个 β- 珠蛋白 3'UTR 连接可进一步增强稳定性。ORF 的密码子优化采用目标细胞中高表达蛋白的常用密码子，提升蛋白表达水平；减少尿苷（U）含量可增加 GC 含量，增强 RNA 稳定性并降低 TLR 激活风险。同时，需平衡翻译速率与蛋白折叠需求，避免过快翻译导致蛋白错误折叠。这些精细调控如同为 mRNA 安装了 "高效引擎"，确保抗原蛋白的精准表达。（四）IVT mRNA 的 "净化工程"：杂质去除与纯度提升体外转录的 mRNA 常含有双链 RNA（dsRNA）等杂质，会激活天然免疫反应并抑制翻译。目前通过阴离子交换层析、高效液相色谱（HPLC）和亲和层析等技术可有效去除杂质，提高 mRNA 纯度。对于环状 RNA（circRNA），结合尺寸排阻层析（SEC）、HPLC 和 RNase R 核酸酶消化，可实现高达 90% 的纯化效率。这些纯化技术如同 "分子净化器"，确保进入体内的 mRNA 具有最佳的生物学活性。三、mRNA 的 "运输舰队"：递送系统与给药策略的创新（一）递送载体的 "陆海空" 三军：病毒与非病毒载体的较量安全高效的递送系统是 mRNA 疫苗发挥作用的关键，目前主要分为病毒载体、病毒样颗粒（VLP）和非病毒载体三大类（图 2a，表 1）。病毒载体如腺病毒、腺相关病毒（AAV）、逆转录病毒和慢病毒载体，具有较高的转染效率，但存在免疫原性、基因组整合风险和生产工艺复杂等问题。VLP 载体保留了病毒的递送效率，却不含病毒核酸，安全性更高。例如利用 MS2 噬菌体外壳蛋白递送前列腺酸性磷酸酶 mRNA，可诱导强烈的体液和细胞免疫反应，但生产成本较高。非病毒载体中，脂质纳米颗粒（LNPs）是临床应用最广泛的递送系统，由阳离子或可离子化脂质、胆固醇、辅助脂质和 PEG 修饰脂质组成。LNPs 保护 mRNA 免受核酸酶降解，促进内体逃逸，且可在 4℃储存 28 天或室温储存 14 天。新型蛋白脂质载体 FAST-PLV 解决了传统 LNPs 的肝毒性和组织分布局限问题，开辟了新的应用前景。此外，鱼精蛋白、阳离子聚合物（如 PEI、PAMAM）和树突状细胞（DCs）等也被用作递送载体，各有其优势和局限性。（二）给药途径的 "精准导航"：从局部到全身的免疫激活mRNA 疫苗的给药途径需根据疾病类型精准选择，包括肌肉（i.m.）、皮下（s.c.）、皮内（i.d.）、静脉（i.v.）、瘤内（i.t.）、口服、雾化吸入和微针注射等（图 2b）。皮下和皮内注射因注射部位富含抗原呈递细胞（APCs），可诱导强烈的全身免疫反应；肌肉注射能产生更有效的免疫应答；瘤内注射直接作用于肿瘤局部，增强局部免疫反应；静脉注射可通过血液循环将 mRNA 分布到更多淋巴器官。雾化吸入主要针对肺部疾病，口服给药简化了流程并提高患者依从性，微针注射则通过微创方式快速激活表皮 DCs，诱导特异性免疫反应。不同给药途径如同不同的 "导航路线"，确保 mRNA 疫苗能精准到达作用部位，发挥最佳免疫激活效果。四、免疫战争的 "作战图"：mRNA 疫苗的作用机制解析（一）天然免疫的 "前哨站"：PRRs 的识别与激活当 mRNA 进入体内，模式识别受体（PRRs）如 TLR3、TLR7 和 TLR8 会将其识别为外来物质，启动天然免疫应答。APCs 如 DCs 会产生促炎细胞因子和共刺激分子，增强免疫反应。这一过程如同免疫系统的 "前哨站" 被激活，为后续的特异性免疫反应吹响号角。（二）抗原呈递的 "生产线"：从 mRNA 到免疫攻击的全流程编码肿瘤抗原的 mRNA 被 APCs 内吞后，在细胞质中翻译为抗原蛋白，经加工成肽段后与 MHC-I 类分子结合，呈递给 CD8+ T 细胞，使其活化并分化为细胞毒性 T 淋巴细胞（CTLs），直接杀伤肿瘤细胞。分泌的抗原可通过 MHC-II 类途径呈递给 CD4+ T 细胞，分化为辅助性 T 细胞（Th 细胞），分泌细胞因子如 IFN-γ 和 TNF-α，增强抗肿瘤免疫。同时，CD4+ T 细胞可辅助 B 细胞产生肿瘤特异性抗体，形成长期免疫记忆。这一过程如同一条精密的 "生产线"，将 mRNA 信息转化为攻击肿瘤的免疫武器。（三）免疫刺激剂的 "助攻部队"：重塑肿瘤微环境编码免疫刺激剂的 mRNA 翻译后产生细胞因子、共刺激配体等，激活免疫细胞的杀伤机制。例如，刺激酶可靶向 STING 通路释放 IFN，诱导巨噬细胞向 M1 型极化。这类疫苗常作为佐剂与其他免疫治疗联合使用，如同 "助攻部队"，帮助重塑肿瘤微环境，解除免疫抑制，增强整体抗肿瘤效果（图 3）。五、临床试验的 "战绩簿"：从单药到联合的治疗突破（一）免疫刺激剂 mRNA 疫苗：重塑肿瘤免疫微环境TriMix 佐剂疫苗包含编码 CD40L、CD70 和组成型激活 TLR4（caTLR4）的 mRNA，在晚期黑色素瘤 II 期临床试验中，与肿瘤相关抗原 mRNA 或 CTLA-4 抑制剂联用，可增强肿瘤特异性 T 细胞反应，提高患者生存率。Moderna 的 mRNA-2416（编码 OX40L）和 mRNA-2752（编码 OX40L、IL-23、IL-36γ）在淋巴瘤和实体瘤试验中，通过瘤内注射联合 durvalumab，显著诱导了肿瘤微环境中的免疫刺激效应。编码 IL-12 的 JCXH-211 在恶性实体瘤 I 期试验中，使 3 名患者病灶缩小，其中头颈部癌症患者未注射病灶也出现 31% 的退缩。这些结果表明，免疫刺激剂 mRNA 疫苗如同 "环境改造师"，能有效重塑肿瘤微环境，为免疫攻击创造有利条件（表 2）。（二）肿瘤相关抗原（TAA）mRNA 疫苗：广谱肿瘤抗原的免疫攻击BioNTech 的 BNT111 编码 NY-ESO-1、MAGE-C3 等抗原，在黑色素瘤试验中，单药治疗组 40% 患者出现缓解和稳定，联合 PD-1 抑制剂后免疫应答率提升。BNT113 编码 HPV16 E6/E7 蛋白，在头颈部鳞癌患者中诱导了特异性 T 细胞反应，12 个月时 40% 患者出现完全或部分缓解。这类疫苗针对在肿瘤细胞中高表达但在正常组织中低表达的 TAAs，如同 "广谱导弹"，可攻击多种表达相关抗原的肿瘤细胞。但 TAAs 存在免疫耐受和突变风险，限制了其广泛应用（表 2）。（三）肿瘤特异性抗原（TSA）mRNA 疫苗：个性化新抗原的精准打击mRNA-4157 是首个进入 III 期临床试验的个性化新抗原疫苗，编码多达 34 种患者特异性新抗原，与 pembrolizumab 联用可降低高危黑色素瘤患者 44% 的复发或死亡风险。BioNTech 的 Autogene cevumeran（BNT122）编码 20 种患者特异性新抗原，在胰腺癌术后患者中诱导了显著的 T 细胞免疫应答，50% 患者出现免疫反应。新抗原源自肿瘤细胞的特异性突变，避免了免疫耐受，具有高度个性化特征，如同为每位患者定制的 "精准狙击枪"，可特异性识别并攻击肿瘤细胞。circFAM53B 在 60% 乳腺癌患者中高表达， preclinical 实验显示其可诱导强烈的抗原特异性免疫反应，正等待临床试验验证（表 2，图 4）。六、联合治疗的 "组合拳"：mRNA 疫苗与传统疗法的协同作战（一）手术与化疗的 "先遣部队"：减少肿瘤负荷与释放抗原手术、化疗和放疗是减少肿瘤细胞负荷的传统手段，与 mRNA 疫苗联用可产生协同效应。化疗药物如卡铂和紫杉醇能减少免疫抑制性髓系细胞，解除免疫抑制。新抗原疫苗 NEO-PV-01 与化疗联用，可诱导针对未接种新抗原的表位扩散，扩大免疫攻击范围。手术切除肿瘤后使用 mRNA 疫苗，可清除残留癌细胞，降低复发风险。这些联合策略如同 "先遣部队" 清扫战场，为 mRNA 疫苗的免疫攻击创造有利条件。（二）放疗的 "基因编辑器"：诱导新抗原与激活 STING 通路放疗可诱导 DNA 损伤，增加肿瘤细胞突变负荷和新抗原产生，同时激活 STING 通路，促进 I 型干扰素分泌，增强 DCs 的抗原呈递效率。亚治疗剂量的放疗可诱导低突变负荷肿瘤产生强效新抗原，使其成为免疫治疗的靶点。放疗与 mRNA 疫苗联用如同 "基因编辑器"，重塑肿瘤抗原谱，增强免疫治疗敏感性。（三）免疫检查点抑制剂的 "解除封印"：释放免疫细胞的攻击潜能mRNA 疫苗与 PD-1/PD-L1、CTLA-4 等检查点抑制剂联用是目前最常见的联合策略。mRNA-4157 与 pembrolizumab 联用，使高危黑色素瘤患者复发或死亡风险降低 44%，转移风险降低 62%。这类联合治疗如同 "解除封印"，使被肿瘤微环境抑制的 T 细胞重新激活，与 mRNA 疫苗诱导的特异性免疫应答产生协同效应。（四）CAR-T 细胞疗法的 "强强联合"：特异性与持久性的双重提升CAR-T 细胞疗法在血液肿瘤中已展现显著疗效，与 mRNA 疫苗联用可能进一步提升其特异性和持久性。mRNA 疫苗可诱导 CAR-T 细胞的增殖和记忆性形成，同时靶向 CAR-T 治疗耐药的肿瘤细胞。这种联合如同 "强强联合"，结合了 CAR-T 的精准杀伤和 mRNA 疫苗的免疫记忆优势，为实体瘤治疗提供新方向。七、临床应用的 "绊脚石"：从技术瓶颈到转化挑战（一）动物模型的 "翻译鸿沟"：无法完全模拟人类免疫环境传统小鼠模型因免疫系统与人的差异，难以准确预测 mRNA 疫苗的临床效果。人源化小鼠模型如 huHSC 和 huPBMC 模型存在 HLA 兼容性和 APC 功能不全的问题，无法成功重建人类免疫系统。患者来源的肿瘤异种移植（PDX）模型和 3D 类器官模型虽保留了肿瘤特征，但缺乏完整的免疫系统，难以评估免疫应答。这些模型限制如同 "翻译鸿沟"，阻碍了疫苗从临床前研究到临床试验的转化。（二）肿瘤的 "变脸术"：异质性与免疫逃逸的双重挑战肿瘤异质性导致抗原突变，使初始疫苗失效；表观遗传调控可导致肿瘤细胞免疫原性降低。肿瘤微环境中的髓系抑制细胞（MDSCs）、调节性 T 细胞（Tregs）、癌相关成纤维细胞（CAFs）和 M2 型巨噬细胞等，通过分泌免疫抑制因子和重塑细胞外基质，抑制效应 T 细胞功能，帮助肿瘤细胞逃逸免疫攻击。肿瘤的 "变脸术" 和 "防御工事" 是 mRNA 疫苗面临的主要挑战之一。（三）生产与剂量的 "精准把控"：个性化疫苗的时间与成本压力个性化新抗原疫苗的生产周期长达 2-3 个月，可能延误晚期患者治疗；高通量抗原筛选技术尚未成熟，部分患者因活检样本肿瘤细胞数量不足或新抗原质量不高而无法接受疫苗治疗。疫苗剂量过低可能无效，过高则引发过度免疫反应。这些生产和剂量问题如同 "精准把控" 的难题，需要从技术和流程上进行突破。八、未来展望：AI 赋能与技术融合的抗癌新图景（一）AI 驱动的 "抗原猎手"：新抗原预测与疫苗设计的智能化人工智能正成为个性化癌症疫苗开发的核心驱动力。BioNTech 的 iNeST 平台通过 NGS 测序和 AI 分析，从患者肿瘤样本中筛选 20 个可作为治疗靶点的新抗原，集成到疫苗中。PISTE 算法通过模拟 TCR 与抗原 - HLA 复合物的动态结合，预测准确率超过 90%，将个性化疫苗的抗原筛选效率提升 75%。AI 如同 "抗原猎手"，可快速精准地识别最具免疫原性的新抗原，缩短疫苗生产周期，降低成本。（二）环状 RNA 的 "稳定革命"：长效表达与低免疫原性的双重优势circRNA 因其闭合环状结构，具有更高的稳定性和更低的免疫原性，在癌症疫苗中展现出独特优势。编码细胞因子的 circRNA 疫苗在结肠癌和黑色素瘤模型中可调节肿瘤内免疫反应，抑制肿瘤生长。circFAM53B 在乳腺癌中的高表达和强免疫原性，使其成为潜在的疫苗靶点。circRNA 如同 "稳定器"，为 mRNA 疫苗的长效表达和安全应用提供了新方向。（三）冻干技术与微流控的 "生产革新"：疫苗储存与制造的突破mRNA 疫苗的热稳定性不足限制了其广泛应用，冻干技术通过降低产品水分含量，结合海藻糖、蔗糖等 cryoprotectants，可提高 mRNA-LNP 的稳定性。微流控技术已成功应用于新冠疫苗生产，可实现 mRNA 的快速合成和封装，缩短生产周期。这些技术如同 "生产革新者"，解决了 mRNA 疫苗的储存和量产难题，为其大规模临床应用奠定基础。（四）菌群调节与 mRNA 疫苗的 "免疫联动"：全身免疫网络的重塑肠道菌群可作为天然免疫佐剂，通过调节适应性免疫系统影响疫苗应答。未来研究可基于个体菌群特征，设计含特定免疫调节益生菌的疫苗，补充缺乏关键免疫刺激菌群的患者，与 mRNA 疫苗产生 "免疫联动"，增强抗肿瘤效果。这一策略如同 "全身免疫网络的重塑"，将局部免疫应答扩展到全身系统，提升整体治疗效果。九、结语：癌症 mRNA 疫苗的时代使命从 1990 年 IVT mRNA 在小鼠体内的首次表达，到 2025 年个性化新抗原疫苗在 III 期临床试验中的突破，癌症 mRNA 疫苗走过了 35 年的探索之路。它以独特的技术优势，在诱导特异性免疫应答、安全性和个性化治疗方面展现出传统疗法无法比拟的潜力。尽管面临抗原筛选、疫苗稳定性和生产周期等挑战，但随着 AI、纳米技术和基因编辑技术的融合，这些瓶颈正在被逐一突破。癌症 mRNA 疫苗的时代使命，不仅是成为一种新的治疗手段，更是推动肿瘤治疗从广谱杀伤向精准免疫调控的范式转变。它如同一位 "免疫指挥官"，调动人体自身的免疫力量，与肿瘤展开智慧化的精准对抗。我们有理由相信，在不久的将来，癌症 mRNA 疫苗将在临床实践中发挥核心作用，为癌症患者带来真正的治愈希望。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

信使RNA疫苗细胞疗法免疫疗法核酸药物

100 项与 Autogene cevumeran 相关的药物交易

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
肌层浸润性膀胱尿路上皮癌	临床2期	美国	Genentech, Inc.	2024-12-09
肌层浸润性膀胱尿路上皮癌	临床2期	美国	Hoffmann-La Roche Ltd.	2024-12-09
肌层浸润性膀胱尿路上皮癌	临床2期	美国	BioNTech SE	2024-12-09
肌层浸润性膀胱尿路上皮癌	临床2期	阿根廷	Hoffmann-La Roche Ltd.	2024-12-09
肌层浸润性膀胱尿路上皮癌	临床2期	阿根廷	BioNTech SE	2024-12-09
肌层浸润性膀胱尿路上皮癌	临床2期	澳大利亚	Hoffmann-La Roche Ltd.	2024-12-09
肌层浸润性膀胱尿路上皮癌	临床2期	澳大利亚	BioNTech SE	2024-12-09
肌层浸润性膀胱尿路上皮癌	临床2期	比利时	BioNTech SE	2024-12-09
肌层浸润性膀胱尿路上皮癌	临床2期	比利时	Hoffmann-La Roche Ltd.	2024-12-09
肌层浸润性膀胱尿路上皮癌	临床2期	加拿大	Hoffmann-La Roche Ltd.	2024-12-09

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04161755 (NEWS \| Pubmed) 人工标引	临床1期	胰腺导管腺癌	-	Autogene cevumeran	繭繭積糧廠鬱繭鏇齋繭(齋觸範艱鹽網糧餘憲鑰) = 淵醖壓蓋醖糧窪憲夢構蓋廠鹹醖範鹽繭積網鑰 (窪憲網醖簾願壓網繭襯, 1.5 ~ 100) 更多	积极	2025-02-21
				未接受疫苗	齋蓋鬱廠糧憲憲顧淵鹹(獵齋繭遞願壓壓餘製製) = 蓋醖壓築壓餘憲醖遞繭蓋鹹構鏇選觸襯鹽餘積 (夢憲鹹膚鑰鹹繭鑰積蓋 )
NCT03289962 (Pubmed \| NEWS) 人工标引	临床1期	晚期恶性实体瘤	213	Autogene cevumeran	膚構衊糧窪獵觸膚齋廠(憲齋鏇鏇網築選選蓋鹹) = autogene cevumeran was well tolerated. 蓋襯鑰衊繭夢膚構齋廠 (鹽網壓製襯簾觸繭簾鏇 ) 更多	积极	2025-01-06
				Autogene cevumeran + atezolizumab
NCT04161755 (AACR2024) 人工标引	临床1期	胰腺癌	16	autogene cevumeran+atezolizumab+mFOLFIRINOX (Responders)	鹹艱願襯齋壓鹽願淵憲(鏇簾簾夢鹹夢鏇鬱壓蓋) = 廠簾遞鹽積憲艱鑰網繭夢蓋鹹積顧鹽築鹽鹽願 (衊積蓋鬱窪鏇築構鬱鬱 )	积极	2024-04-07
				autogene cevumeran+atezolizumab+mFOLFIRINOX (Non-responders)	鹹艱願襯齋壓鹽願淵憲(鏇簾簾夢鹹夢鏇鬱壓蓋) = 窪憲範繭鬱構夢蓋獵壓夢蓋鹹積顧鹽築鹽鹽願 (衊積蓋鬱窪鏇築構鬱鬱 )
NCT04161755 (NEWS) 人工标引	临床1期	胰腺导管腺癌	16	BNT122	築鏇膚鹽壓淵遞遞築鬱(簾鬱積築積築醖繭觸鑰) = 糧鹽網範衊窪醖積積襯製膚襯鑰膚淵積壓網鬱 (憲製夢壓鬱蓋衊鑰餘窪 ) 更多	积极	2024-04-07
NCT04161755 (ASCO2022) 人工标引	临床1期	胰腺导管腺癌	19	mFOLFIRINOX+atezolizumab+autogene cevumeran	遞糧遞醖簾夢膚餘憲廠(製觸築顧窪鏇築襯繭鏇) = n=1/16 (6%) developed a vaccine-related Gr3 fever and hypertension. 膚淵淵獵獵膚積築壓簾 (鏇構鹹齋鏇觸窪壓繭網 )	积极	2022-06-02
				mFOLFIRINOX+atezolizumab+autogene cevumeran (vaccine responders)
NCT03289962 (AACR 12020 \| AACR 22020) 人工标引	临床1期	实体瘤	29	RO7198457	廠築積遞淵壓獵範餘選(觸製衊蓋餘膚築鹹範窪) = infusion related reaction (IRR)/cytokine release syndrome (CRS), fatigue, nausea, and diarrhea 鬱鬱築積鏇壓夢獵鬱壓 (觸製構壓簾遞齋衊蓋膚 ) 更多	积极	2020-08-15
AACR2020	临床1期	实体瘤	132	RO7198457 + Atezolizumab	齋膚鑰艱夢鏇鬱範壓壓(觸廠壓構窪鹽窪網蓋範) = Seven patients (5%) discontinued treatment due to AEs related to study drugs 夢糧鑰築鬱顧製膚艱鏇 (齋夢糧夢窪鹹選餘淵鬱 ) 更多	积极	2020-08-15