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诺华
肺癌研发管线全解析:覆盖热门靶点,拓展免疫领域 | 第一现场
2022-08-24
·
研发客
免疫疗法
抗体
小分子药物
First in Class
AACR会议
诺华
肺癌
产品版图清晰可见:商业化产品以小分子靶向药物为主,在研管线瞄准
KRAS
等热门靶点,同时布局了免疫药物联用领域;还积极尝试通过商业化合作达成
替雷利珠单抗(tislezumab)
及
欧司珀利单抗(ociperlimab)
在全球主要市场的权益。日前,
诺华
的
非小细胞肺癌
药物
卡马替尼
(
capmatinib)
先后获准在海南博鳌乐城和粤港澳大湾区落地,这使人们的视线又一次关注到
诺华
研发管线布局。
诺华
在2021年公布的在研创新药管线中,共有70款新分子实体(NMEs)项目,65个项目处于后期开发阶段,100个项目处于早期开发阶段。过去6年,获FDA突破性疗法认定的项目达23个,管线中约85%的项目为first-in-class产品。
实体肿瘤
领域覆盖
乳腺癌
、
肺癌
、
黑色素瘤
以及
肾癌
等癌种。在
肺癌
领域,
诺华
目前在中国已商业化的产品主要以小分子靶向药物为主,包括二代
ALK抑制剂塞瑞替尼(ceritinib)
ALK
抑制剂塞瑞替尼(ceritinib)、
BRAF
/
MEK抑制剂达拉非尼(dabrafenib)
MEK
抑制剂达拉非尼(dabrafenib)/
曲美替尼(trametinib)
,本月
诺华
也在WCLC更新了
达拉非尼
/
曲美替尼
在中国
BRAF突变非小细胞肺癌
BRAF
突变非小细胞肺癌人群中的注册研究数据,复制了全球多中心研究数据结果。其在研管线覆盖了多个热门靶点,包括
KRAS
、
SHP2
及耐药基因
NRF2
/
KEAP1
。此外,管线还拓展到了免疫药物领域。
NIS793
是一款潜在first-in-class的
TGF-β
中和抗体,可调控
肿瘤
微环境,逆转免疫抑制和
纤维化
;
LAG-3免疫球蛋白埃拉利单抗
LAG-3
免疫球蛋白埃拉利单抗具有在联用中增加
PD-1
单药疗效的潜力。未来3~5年内
诺华
肺癌
领域的数个产品有望在中国上市。
capmatinib
:针对METex14跳跃突变,2024年有望中国获批
卡马替尼
是一种口服、选择性、ATP竞争性的
c-Met激酶
抑制剂,对c-Met具有高度选择性,能有效抑制c-Met依赖性
肿瘤
细胞的增殖和迁移,并能有效诱导细胞凋亡。与其他c-Met抑制剂相比,对METex14的抑制力最高。MET突变或扩增是
肺癌
治疗领域的关注热点之一。METex14跳跃突变的分子机制主要是METex14跳跃,导致c-Cbl酪氨酸结合位点丢失,从而引起蛋白酶体介导的MET蛋白降解率降低,使MET信号持续激活,最终导致
肿瘤
发生。METex14跳突在晚期NSCLC中的突变率约为3%~4%,被认为是
NSCLC
中的致癌驱动突变。同时,METex14跳跃突变与疾病的不良预后有关,与没有MET突变的患者相比,生存期更差。目前,
卡马替尼
已在多个国家和地区获批,包括欧盟、美国、日本、瑞士和中国香港。在已上市的所有
c-MET 抑制剂
中,
卡马替尼
唯一获得FDA常规获批资格,在中国已获准在海南博鳌乐城和粤港澳大湾区使用。目前,
卡马替尼
还正在中国开展II期临床试验。
JDQ-443
:进入全球Ⅲ期,中国加入全球同步研发计划目前的临床实践表明,
肺癌
中的主要基因突变包括
EGFR
、
ALK
、
HER2
、
ROS1
、
MET 14外显子(METex14)
跳跃突变、
BRAF
、
KRAS
、
RET
等。其中,
KRAS
是三种
RAS
同种型中最常见的突变,KRASG12C突变发生在大约13%的
肺腺癌
、4%的
结肠肿瘤
和较小部分的其他癌种中。
诺华
的靶向药物
JDQ-443
是一款口服KRASG12C抑制剂,相较于其他同类型产品,其优势在于结构的唯一性,并且直接与C12残基结合,将
KRAS
不可逆地稳定在受GDP抑制的非活跃状态中。该品种目前正在开展全球多中心III期临床试验,是与
多西他赛
在局部晚期或转移性KRASG12C突变NSCLC患者中的比较研究。
JDQ-443
在今年AACR上公布了Ib/II期研究数据:按照推荐剂量200mg BID服用JDQ433后,82%以上的
NSCLC
患者平均靶点占有率超过90%,ORR为57%,且无≥3级AE。上述结果初步证明
JDQ443
具有良好的早期疗效和安全性。不可逆共价抑制导致了较强的选择压力和多种不同耐药机制的趋同进化是KRASG12C抑制剂耐药的主要机制,应对策略之一是联合治疗。
KRAS
抑制剂与
SHP2
抑制剂联合是
NSCLC
的一个重要研发方向。
SHP2
是一种由
PTPN11
基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶,通过调节MAPK 信号通路参与细胞生长和分化,在程序性细胞死亡和调节
肿瘤
微环境细胞功能中发挥着重要作用。这里靶向
SHP2
的目的在于阻断RTK驱动的
肿瘤
信号通路,联合JDQ-443后能防止
RAS
/MAPK通路的反馈再激活。
诺华
的
TNO155
是一种口服型
SHP2
变构抑制剂,今年的AACR大会上,
诺华
也报道了
JDQ-443
联合
TNO155
的数据。一位患有
KRASG12C突变的十二指肠乳头状癌
的58岁女性,在接受
JDQ-443
联合
TNO155
治疗两个周期后,
肿瘤
的最长直径之和减少了44.2%,实现了部分缓解。这显示出
TNO155
与KRASG12C抑制剂之间的协同作用,但目前样本量还比较少,期待后续更多的有效性数据。
MGY825
:针对耐药基因
NRF2
/
KEAP1
诺华
另一款靶向药物
MGY825
,针对耐药基因
NRF2
/
KEAP1
。
NRF2
/
KEAP1
在
NSCLC
中的突变率很高,约20%的
肺腺癌
及30%的
肺鳞癌
存在突变。
NRF2
基因翻译的蛋白主要是调节因子,
KEAP1
基因翻译的蛋白则可以敏感感知氧化还原变化。目前有一些证据表明
NRF2
/
KEAP1
信号通路是
癌症
进展、转移和药物耐药的关键驱动因素。约20%的
肺腺癌
及30%的
肺鳞癌
存在
KEAP1
/
NRF2
突变,突变频率仅次于
TP53
基因和
KRAS
基因。
EGFR
基因突变的NSCLC患者,
KEAP1
/
NRF2
发生突变的概率是7%,往往与靶向药物耐药相关,患者表现为很快出现病情进展,临床研究数据提示,存在
KEAP1
/
NRF2
突变的患者对免疫治疗不敏感。
MGY825
目前正在开展一项I期临床试验,研究的是
MGY825
在携带
NFE2L2
/
KEAP1
/CUL3突变的晚期NSCLC成人患者中的安全性和耐受性。
NIS793
:潜在FIC靶向
TGF-β
的中和抗体与以上几个品种不同的是,
NIS793
是一款免疫药物。
转化生长因子β(TGF-β)
信号通路主要通过调节细胞的生长、增殖、分化、迁移和凋亡等过程,参与介导组织与器官的正常生长和发育、机体的免疫反应等生物过程,具有抑癌和促癌的双重作用。它可诱导癌前细胞凋亡,抑制癌细胞增殖;而当
肿瘤
发展到晚期时,
肿瘤
细胞可以通过抑制
TGF‐β
通路或使自身产生
TGF‐β
耐受作用,此时的
TGF‐β
反而促进
肿瘤
细胞发生TMT,促进其浸润和转移。TβRII(TGF‐β的二型受体)的一级结构中包含一段10个连续的腺嘌呤核苷酸区域,该区域发生突变的概率高,在
结直肠癌
、
乳腺癌
、
肺癌
和
前列腺癌
中都有发现。
TGF-β
还是许多
肿瘤
纤维化包膜形成和维持的关键因素,这种纤维化被认为会限制标准护理化疗的疗效。
NIS793
是一款潜在的first-in-class全人源抗
TGF-β
IgG2单克隆抗体,可抑制
肿瘤
细胞的
TGF-β
通路,并调控
肿瘤
微环境,逆转免疫抑制和
纤维化
。ClinicalTrials网站显示,
诺华
正在全球范围内开展多项
NIS793
的临床试验,涉及的适应症包括
转移性胰腺导管腺癌
、
转移性结直肠癌
、
肺癌
等。其中,
NIS793
治疗
胰腺导管腺癌
的研究已进入到III期临床阶段。在中国,
NIS793
开发的第一个临床适应症为
晚期胰腺癌
,后续研究将继续探索在
非小细胞肺癌
、
乳腺癌
、
肝细胞癌
、
胰腺癌
、
结直肠癌
等癌种的应用。LAG-525: 布局多种联合治疗方案,提升抗
肿瘤
效果
淋巴细胞活化基因3(LAG-3)
又称为
CD233
,是一种I/型跨膜蛋白,主要在活化的T细胞、NK细胞、B细胞和浆细胞样DC中表达。
诺华
的
埃拉利单抗(ieramilimab)
(LAG-525)是一种人源化
LAG-3
免疫球蛋白,可抑制
LAG-3
与MHC-II分子的相互作用。今年2月,
诺华
发表了
LAG-525
联合或不联合
PD-1
在晚期恶性肿瘤患者中的I/II期试验结果。在I期试验中,研究结果显示,截至2018年1月15日,不管是单药治疗还是与
PD-1
单抗联合使用,LAG-525均具有良好的耐受性;而
LAG-525
单药的抗
肿瘤
活性有限,在联合组中则观察到了一定抗
肿瘤
活性。在II期试验中,截至2020年6月1日,
NSCLC
组的患者共有42名,其中3位未接受过抗
PD-1/L1
治疗的患者观察到部分缓解。业内对
LAG-3
与
PD-1
的联用尝试中,已初步证实该联用方案可能增加
PD-1
单药的疗效。在2022年ASCO年会上,
Immutep
公司的
可溶性LAG-3蛋白Eftilagimod alpha
LAG-3
蛋白Eftilagimod alpha与
Keytruda
联用用于晚期NSCLC治疗的研究公布了最新研究结果:在114名入组受试者中,ORR达到38.6%,DCR为73.7%,并且在
PD-L1
无表达或低表达的患者群体中,这一组合疗法也达到了28.1%的ORR。而如果不筛选
PD-L1
高表达的患者,
Keytruda
单药疗法治疗
NSCLC
患者的缓解率只有20%,这说明可溶性
LAG-3
蛋白有可能通过激活免疫细胞的反应,增强
Keytruda
的疗效。近年
诺华
也积极布局新兴技术平台,公司目前已拥有领先的5大技术平台,包括靶向蛋白质降解技术、细胞疗法、基因疗法、放射性配体疗法以及RNA疗法。
诺华
布局
肺癌
研发管线多年,在
NSCLC
研发布局中发力分子靶向治疗,多靶点协同。在治疗领域格局不断变化的当下,靶向小分子类药物能够穿透血脑屏障在晚期患者治疗地位不可撼动,耐药谱将变得极其碎片化和复杂,仍需更多的新型药物及组合方案。(本文仅供医疗卫生专业人士参考;MCC号TML22082073有效期至2023年8月24日,资料过期,视同作废。)总第1689期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com
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机构
Immutep Ltd.
Novartis AG
适应症
实体瘤
结肠癌
纤维化
[+16]
靶点
KRAS
ALK
BRAF
[+17]
药物
替雷利珠单抗
欧司珀利单抗
盐酸卡马替尼
[+13]
标准版
¥
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