Albinterferon alfa-2b(GSK)

诺华肺癌产品版图清晰可见：商业化产品以小分子靶向药物为主，在研管线瞄准KRAS等热门靶点，同时布局了免疫药物联用领域；还积极尝试通过商业化合作达成替雷利珠单抗（tislezumab）及欧司珀利单抗（ociperlimab） 在全球主要市场的权益。日前，诺华的非小细胞肺癌药物卡马替尼 (capmatinib）先后获准在海南博鳌乐城和粤港澳大湾区落地，这使人们的视线又一次关注到诺华研发管线布局。诺华在2021年公布的在研创新药管线中，共有70款新分子实体（NMEs）项目，65个项目处于后期开发阶段，100个项目处于早期开发阶段。过去6年，获FDA突破性疗法认定的项目达23个，管线中约85%的项目为first-in-class产品。实体肿瘤领域覆盖乳腺癌、肺癌、黑色素瘤以及肾癌等癌种。在肺癌领域，诺华目前在中国已商业化的产品主要以小分子靶向药物为主，包括二代ALK抑制剂塞瑞替尼（ceritinib）、BRAF/MEK抑制剂达拉非尼（dabrafenib）/曲美替尼（trametinib），本月诺华也在WCLC更新了达拉非尼/曲美替尼在中国BRAF突变非小细胞肺癌人群中的注册研究数据，复制了全球多中心研究数据结果。其在研管线覆盖了多个热门靶点，包括KRAS、SHP2及耐药基因NRF2/KEAP1。此外，管线还拓展到了免疫药物领域。NIS793是一款潜在first-in-class的TGF-β中和抗体，可调控肿瘤微环境，逆转免疫抑制和纤维化；LAG-3免疫球蛋白埃拉利单抗具有在联用中增加PD-1单药疗效的潜力。未来3～5年内诺华肺癌领域的数个产品有望在中国上市。capmatinib：针对METex14跳跃突变，2024年有望中国获批卡马替尼是一种口服、选择性、ATP竞争性的c-Met激酶抑制剂，对c-Met具有高度选择性，能有效抑制c-Met依赖性肿瘤细胞的增殖和迁移，并能有效诱导细胞凋亡。与其他c-Met抑制剂相比，对METex14的抑制力最高。MET突变或扩增是肺癌治疗领域的关注热点之一。METex14跳跃突变的分子机制主要是METex14跳跃，导致c-Cbl酪氨酸结合位点丢失，从而引起蛋白酶体介导的MET蛋白降解率降低，使MET信号持续激活，最终导致肿瘤发生。METex14跳突在晚期NSCLC中的突变率约为3%~4%，被认为是NSCLC中的致癌驱动突变。同时，METex14跳跃突变与疾病的不良预后有关，与没有MET突变的患者相比，生存期更差。目前，卡马替尼已在多个国家和地区获批，包括欧盟、美国、日本、瑞士和中国香港。在已上市的所有c-MET 抑制剂中，卡马替尼唯一获得FDA常规获批资格，在中国已获准在海南博鳌乐城和粤港澳大湾区使用。目前，卡马替尼还正在中国开展II期临床试验。JDQ-443：进入全球Ⅲ期，中国加入全球同步研发计划目前的临床实践表明，肺癌中的主要基因突变包括EGFR、ALK、HER2、ROS1、MET 14外显子（METex14）跳跃突变、BRAF、KRAS、RET等。其中，KRAS是三种RAS同种型中最常见的突变，KRASG12C突变发生在大约13%的肺腺癌、4%的结肠肿瘤和较小部分的其他癌种中。诺华的靶向药物JDQ-443是一款口服KRASG12C抑制剂，相较于其他同类型产品，其优势在于结构的唯一性，并且直接与C12残基结合，将KRAS不可逆地稳定在受GDP抑制的非活跃状态中。该品种目前正在开展全球多中心III期临床试验，是与多西他赛在局部晚期或转移性KRASG12C突变NSCLC患者中的比较研究。JDQ-443在今年AACR上公布了Ib/II期研究数据：按照推荐剂量200mg BID服用JDQ433后，82%以上的NSCLC患者平均靶点占有率超过90%，ORR为57%，且无≥3级AE。上述结果初步证明JDQ443具有良好的早期疗效和安全性。不可逆共价抑制导致了较强的选择压力和多种不同耐药机制的趋同进化是KRASG12C抑制剂耐药的主要机制，应对策略之一是联合治疗。KRAS抑制剂与SHP2抑制剂联合是NSCLC的一个重要研发方向。SHP2是一种由 PTPN11 基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶，通过调节MAPK 信号通路参与细胞生长和分化，在程序性细胞死亡和调节肿瘤微环境细胞功能中发挥着重要作用。这里靶向SHP2的目的在于阻断RTK驱动的肿瘤信号通路，联合JDQ-443后能防止RAS/MAPK通路的反馈再激活。诺华的TNO155是一种口服型SHP2变构抑制剂，今年的AACR大会上，诺华也报道了JDQ-443联合TNO155的数据。一位患有KRASG12C突变的十二指肠乳头状癌的58岁女性，在接受JDQ-443联合TNO155治疗两个周期后，肿瘤的最长直径之和减少了44.2%，实现了部分缓解。这显示出TNO155与KRASG12C抑制剂之间的协同作用，但目前样本量还比较少，期待后续更多的有效性数据。MGY825：针对耐药基因NRF2/KEAP1诺华另一款靶向药物MGY825，针对耐药基因NRF2/KEAP1。NRF2/KEAP1在NSCLC中的突变率很高，约20%的肺腺癌及30%的肺鳞癌存在突变。NRF2基因翻译的蛋白主要是调节因子，KEAP1基因翻译的蛋白则可以敏感感知氧化还原变化。目前有一些证据表明NRF2/KEAP1信号通路是癌症进展、转移和药物耐药的关键驱动因素。约20%的肺腺癌及30%的肺鳞癌存在KEAP1/NRF2突变，突变频率仅次于TP53基因和KRAS基因。EGFR基因突变的NSCLC患者，KEAP1/NRF2发生突变的概率是7%，往往与靶向药物耐药相关，患者表现为很快出现病情进展，临床研究数据提示，存在KEAP1/NRF2突变的患者对免疫治疗不敏感。MGY825目前正在开展一项I期临床试验，研究的是MGY825在携带NFE2L2/KEAP1/CUL3突变的晚期NSCLC成人患者中的安全性和耐受性。NIS793：潜在FIC靶向TGF-β的中和抗体与以上几个品种不同的是，NIS793是一款免疫药物。转化生长因子β（TGF-β）信号通路主要通过调节细胞的生长、增殖、分化、迁移和凋亡等过程，参与介导组织与器官的正常生长和发育、机体的免疫反应等生物过程，具有抑癌和促癌的双重作用。它可诱导癌前细胞凋亡，抑制癌细胞增殖；而当肿瘤发展到晚期时，肿瘤细胞可以通过抑制TGF‐β通路或使自身产生TGF‐β耐受作用，此时的TGF‐β反而促进肿瘤细胞发生TMT，促进其浸润和转移。TβRII（TGF‐β的二型受体）的一级结构中包含一段10个连续的腺嘌呤核苷酸区域，该区域发生突变的概率高，在结直肠癌、乳腺癌、肺癌和前列腺癌中都有发现。TGF-β还是许多肿瘤纤维化包膜形成和维持的关键因素，这种纤维化被认为会限制标准护理化疗的疗效。NIS793是一款潜在的first-in-class全人源抗TGF-β IgG2单克隆抗体，可抑制肿瘤细胞的TGF-β通路，并调控肿瘤微环境，逆转免疫抑制和纤维化。ClinicalTrials网站显示，诺华正在全球范围内开展多项NIS793的临床试验，涉及的适应症包括转移性胰腺导管腺癌、转移性结直肠癌、肺癌等。其中，NIS793治疗胰腺导管腺癌的研究已进入到III期临床阶段。在中国，NIS793开发的第一个临床适应症为晚期胰腺癌，后续研究将继续探索在非小细胞肺癌、乳腺癌、肝细胞癌、胰腺癌、结直肠癌等癌种的应用。LAG-525:  布局多种联合治疗方案，提升抗肿瘤效果淋巴细胞活化基因3（LAG-3）又称为CD233，是一种I/型跨膜蛋白，主要在活化的T细胞、NK细胞、B细胞和浆细胞样DC中表达。诺华的埃拉利单抗（ieramilimab）（LAG-525）是一种人源化LAG-3免疫球蛋白，可抑制LAG-3与MHC-II分子的相互作用。今年2月，诺华发表了LAG-525联合或不联合PD-1在晚期恶性肿瘤患者中的I/II期试验结果。在I期试验中，研究结果显示，截至2018年1月15日，不管是单药治疗还是与PD-1单抗联合使用，LAG-525均具有良好的耐受性；而LAG-525单药的抗肿瘤活性有限，在联合组中则观察到了一定抗肿瘤活性。在II期试验中，截至2020年6月1日，NSCLC组的患者共有42名，其中3位未接受过抗PD-1/L1治疗的患者观察到部分缓解。业内对LAG-3与PD-1的联用尝试中，已初步证实该联用方案可能增加PD-1单药的疗效。在2022年ASCO年会上，Immutep公司的可溶性LAG-3蛋白Eftilagimod alpha与Keytruda联用用于晚期NSCLC治疗的研究公布了最新研究结果：在114名入组受试者中，ORR达到38.6%，DCR为73.7%，并且在PD-L1无表达或低表达的患者群体中，这一组合疗法也达到了28.1%的ORR。而如果不筛选PD-L1高表达的患者，Keytruda单药疗法治疗NSCLC患者的缓解率只有20%，这说明可溶性LAG-3蛋白有可能通过激活免疫细胞的反应，增强Keytruda的疗效。近年诺华也积极布局新兴技术平台，公司目前已拥有领先的5大技术平台，包括靶向蛋白质降解技术、细胞疗法、基因疗法、放射性配体疗法以及RNA疗法。诺华布局肺癌研发管线多年，在NSCLC研发布局中发力分子靶向治疗，多靶点协同。在治疗领域格局不断变化的当下，靶向小分子类药物能够穿透血脑屏障在晚期患者治疗地位不可撼动，耐药谱将变得极其碎片化和复杂，仍需更多的新型药物及组合方案。（本文仅供医疗卫生专业人士参考；MCC号TML22082073有效期至2023年8月24日，资料过期，视同作废。）总第1689期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com

▎药明康德内容团队编辑日前，《财富》（Fortune）网站公布了2022年的500强榜单（Fortune 500）。其中包括14家生物医药和技术公司。这些上榜的公司包括强生这样的大型药企，也有在新兴技术领域获得突破的新锐公司，比如今年首次进入500强的Moderna。今天这篇文章里，药明康德内容团队将与读者分享这些上榜公司近期的研发进展。强生（Johnson & Johnson），500强排名：37强生公司预计将在今年对公司构架进行重组，分离出消费者健康业务，聚焦于研发创新。强生旗下杨森（Janssen）公司的全球研发负责人Mathai Mammen博士指出，截至2025年，强生有望递交16款创新疗法或疫苗的监管申请，其中14款创新疗法具有成为重磅药物的潜力。杨森公司与传奇生物合作开发的靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T疗法西达基奥仑赛（cilta-cel）今年获得美国FDA的批准上市，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤成人患者（MM）。它被Evaluate列为今年有望获批的潜在重磅疗法之一。辉瑞（Pfizer），500强排名：43辉瑞公司今年在500强的排名前进了34位。该公司在抗击新冠疫情中起到重要作用，与BioNTech联合开发的mRNA新冠疫苗是首款获得FDA紧急使用授权的新冠疫苗。该公司的口服抗病毒药物Paxlovid显著降低COVID-19患者的住院和死亡风险。辉瑞公司也在其它领域积极布局。今年，该公司完成对Arena Pharmaceuticals公司的收购，囊获的新一代口服S1P调节剂etrasimod近日在两项治疗溃疡性结肠炎的3期临床试验中达到主要终点。该公司还拟斥资116亿美元，收购Biohaven公司的CGRP靶向疗法管线，其中zavegepant鼻内喷剂的新药申请近日已被美国FDA接受，用于急性治疗偏头痛。艾伯维（AbbVie），500强排名：63艾伯维旗下艾尔建（Allergan）公司的Vuity（毛果芸香碱，1.25%眼科溶液）去年获得美国FDA批准，成为FDA批准的首款用于治疗老花眼的眼药水疗法。该公司开发的JAK抑制剂Rinvoq（upadacitinib）在过去6个月里斩获4项新适应症，获FDA批准治疗银屑病关节炎，特应性皮炎，溃疡性结肠炎和强直性脊柱炎。另一款抗炎药Skyrizi今年也获得FDA批准治疗银屑病关节炎。近日，该公司向美国FDA递交其在研疗法ABBV-951（foslevodopa/foscarbidopa）的新药申请（NDA），用于治疗晚期帕金森病患者的运动症状波动。这款疗法将给患者提供首款持续皮下递送左旋多巴/卡比多巴（levodopa/carbidopa）前药的治疗方式，有望更好控制帕金森病患者的运动症状。默沙东（MSD），500强排名：71默沙东公司与阿斯利康（AstraZeneca）公司联合开发的PARP抑制剂奥拉帕利（olaparib，英文商品名Lynparza）今年3月获得美国FDA的批准，作为辅助疗法，治疗携带种系BRCA突变（gBRCAm）的高风险HER2阴性早期乳腺癌患者。这是首款在早期乳腺癌患者中靶向BRCA突变的获批疗法。在肿瘤学之外，该公司也在积极拓宽其它领域的研发管线，其中心血管疾病领域是研发重点之一，在近期举行的投资者会议上，该公司预计到2030年，管线中8款创新心血管疾病疗法有望获得批准。默沙东去年宣布将斥资约115亿美元收购Acceleron，获得潜在“first-in-class”疗法sotatercept。其首席执行官Robert Davis先生在访谈中表示，该公司仍将寻求其它M&A活动，扩展Keytruda之外的研发管线。百时美施贵宝（BMS），500强排名：82百时美施贵宝的抗LAG-3抗体药物relatlimab与抗PD-1抗体Opdivo构成的组合疗法今年3月获得美国FDA批准，治疗罹患不可切除或转移性黑色素瘤的成人和儿童（12岁及以上）患者。Relatlimab也成为美国FDA批准的首款LAG-3抗体。此外，其潜在重磅疗法Camzyos（mavacamten）获得美国FDA批准，用于治疗梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）成人患者。礼来（Eli Lilly and Company），500强排名：122礼来公司的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体双重激动剂Mounjaro（tirzepatide）近日获得美国FDA的批准，与饮食管理和锻炼联用，控制2型糖尿病患者的血糖。这代表着近10年来，首个新糖尿病药物类型。它在治疗肥胖个体的首个3期临床试验中也获得积极结果，最高剂量组将患者体重平均减轻约24公斤。该公司与勃林格殷格翰联合开发的SGLT2抑制剂Jardiance也获得美国FDA批准，减少成人心衰患者的心血管死亡以及住院风险，为更广泛的心衰患者提供了全新的治疗方案。吉利德科学（Gilead Sciences），500强排名：129吉利德科学旗下Kite公司开发的CD19靶向CAR-T疗法Yescarta（axicabtagene ciloleucel）近日获FDA批准扩展适用范围，用于二线治疗大B细胞淋巴瘤（LBCL）成人患者。Kite公司发布的新闻稿指出，这是“近30年来，首款与标准疗法相比，改善患者预后的获批疗法”。该公司的抗体偶联药物Trodelvy（sacituzumab govitecan）在治疗接受过多种前期治疗的HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者的3期临床试验中达到主要终点，与医生选择的化疗相比，Trodelvy治疗组患者的无进展生存期（PFS）得到了统计学显著改善。安进（Amgen）， 500强排名：140安进公司的两款“first-in-class”疗法，KRAS G12C抑制剂Lumakras和哮喘疗法Tezspire去年获得FDA的批准上市。在近日举行的投资者会议上，该公司表示将在人类数据、多特异性分子、和人工智能辅助的药物开发方面加大投入，促进攻克难于靶向的靶点。其研发管线中的潜在“first-in-class”疗法包括靶向DLL3的双特异性T细胞结合器tarlatamab和IL-2突变体融合蛋白efavaleukin alpha等。Moderna，500强排名：195Moderna公司今年首次进入500强就名列第195位。该公司的mRNA新冠疫苗Spikevax（mRNA-1273）是美国FDA正式批准的第二款mRNA疫苗，也是该公司首个获得FDA正式批准的产品。截至今年第一季度，Moderna公司的研发管线中包含46个研发项目，覆盖多种不同的治疗模式。该公司近日启动了多项预防性疫苗的临床试验，包括预防HIV感染，流感病毒感染的mRNA疫苗。其呼吸道合胞病毒mRNA疫苗进入关键性3期临床试验。Viatris，500强排名：204Viatris是辉瑞旗下专注于非专利品牌和仿制药业务的辉瑞普强（Upjohn）公司和迈兰（Mylan）合并产生的生物医药公司。该公司的产品包含多个标志性品牌药物，如立普妥（阿托伐他汀钙，atorvastatin calcium），西乐葆（塞来昔布，celecoxib）和Viagra（西地那非，sildenafil）。再生元（Regeneron Pharmaceuticals），500强排名：231再生元开发的中和抗体组合疗法REGEN-COV（casirivimab和imdevimab）去年获得美国FDA的紧急使用授权，成为可同时用于治疗COVID-19患者，并且作为暴露后预防治疗的新冠中和抗体。它为治疗和预防COVID-19增添了一种新工具。该公司和赛诺菲联合开发的重磅疗法Dupixent不断在2型炎症介导的多种疾病中有所斩获，近日成为美国FDA批准的首款治疗嗜酸性食管炎（EoE）的疗法。渤健（Biogen），500强排名：338渤健和卫材（Eisai）联合开发的在研抗β淀粉样蛋白（Aβ）抗体lecanemab（BAN2401）近日完成监管申请的滚动递交，用于治疗由于阿尔茨海默病（AD）导致的轻度认知障碍（MCI），以及大脑中具有淀粉样蛋白病理的轻度AD患者。该公司与Sage Therapeutics近日联合宣布，启动zuranolone新药申请（NDA）的滚动递交，用于治疗重度抑郁症（MDD）。Zoetis，500强排名：440Zoetis是一家致力于推动动物健康护理的公司。该公司已经在预测、预防、发现和治疗动物疾病方面有70多年的历史。它的药物、疫苗、诊断和技术在超过100个国家中使用。Vertex Pharmaceuticals，500强排名：448Vertex公司在囊性纤维化的新药开发方面具有悠久的历史。近年来，该公司在新治疗模式的开发方面积极布局。与CRISPR Therapeutics公司联合开发的体外基因编辑疗法CTX001在治疗输血依赖性β地中海贫血（TDT）或严重镰刀型细胞贫血病（SCD）患者的临床试验中展现出治愈的潜力，有望今年递交监管申请。该公司来源于干细胞的全分化胰岛细胞替代疗法，在治疗1型糖尿病患者的临床试验中也获得积极数据。在接受单剂治疗后第90天时，首名患者恢复胰岛素生产，并且将每天胰岛素使用量减少91%。点击文末“阅读全文/Read more”，即可访问《财富》官网，浏览500强榜单。参考资料：[1] Fortune 500. Retrieved May 25, 2022, from https://fortune.com/fortune500/2022/search/免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新