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瞄准靶蛋白降解:中国在PROTAC药物战略布局中的新动向
2024-05-22
·
药渡
蛋白降解靶向嵌合体
临床结果
临床1期
临床3期
来源:药渡撰文:balabala 编辑:哦呼2001年7月,
耶鲁大学
Craig Crews教授与加州理工大学Raymond Deshaies教授在Proc Natl Acad Sci U S A杂志上发表论文,首次阐述了蛋白降解靶向嵌合体(Proteolysis targeting chimera,PROTAC)的概念。在此后的二十年里,PROTAC新药研发取得了长足的发展,PROTAC技术从药物设计源头创新,突破传统“不可成药”靶点的开发难题,赋予小分子药物新的定义,被认为是生物医药领域的“革命性技术”。PROTAC是由靶蛋白(POI)配体、Linker和E3连接酶配体三部分组成的异双功能小分子,当PROTAC分子进入细胞后,分子两端分别与靶蛋白和E3连接酶结合形成POI-PROTAC-E3 Ligase三元复合物,诱导E3连接酶和POI接近,POI被泛素化,最终被细胞内26s蛋白酶体识别并降解。截止目前,全球已有超过20款
PROTAC
进入了临床试验阶段。近年来,一些国内的药企比如
百济神州
、
海思科
、
海创药业
和
开拓药业
等均已在
PROTAC
领域布局,根据各企业公告和新闻稿统计,截止目前,已经有16款国产
PROTAC
处于临床阶段,但仍然没有一款
PROTAC
进入关键或3期临床。就临床启动时间来看,2021年
海创药业
、
百济神州
、
海思科
3个公司临床启动,2022年
开拓药业
、
百济神州
、
冰洲石生物
3个公司临床启动,2023年临床启动加速,有高达11项临床启动,这说明随着PROTAC技术逐渐得到验证,国内的药企正逐步加大在蛋白降解领域的投资。图1.国内药企临床阶段的PROTAC管线PART.01
百济神州
推出全球领先
BTK
降解剂BGB-16673,效果优于Nurix竞品
百济神州
成立于2010年,是一家全球性生物科技公司,专注于为全球
癌症
患者发现和开发创新抗
肿瘤
药物,覆盖领域从
淋巴瘤
逐渐扩展至
白血病
和
骨髓瘤
,并形成了以核心产品
百悦泽
®(
泽布替尼
)、潜力管线药物
BCL-2
抑制剂和
BTK CDAC
CDAC
(
BGB-16673
)为主的
血液肿瘤
产品组合。图2.
百济神州
研发管线
BGB-16673
是一款口服靶向
BTK
的嵌合式降解激活化合物,旨在降解野生型
BTK
和多种突变型
BTK
。临床前研究数据显示,
BGB-16673
具有良好的药理学特性、高活性和高选择性、良好的口服生物利用度和较长的半衰期。动物研究中耐受性良好,同时,
BGB-16673
具有克服耐药突变(如
BTK C481S
、T474和L528W)的潜力,小鼠模型显示
BGB-16673
对
C481S突变肿瘤
的抑制效果强于
礼来
BTK
非共价抑制剂吡托布替尼。
BGB-16673
的全球1期临床剂量递增数据表明,
BGB-16673
对于BTKi耐药的
CLL
/
SLL
患者的 ORR 为70%(N=10)优于Nurix的同种类型的产品
NX-2127
(ORR =41%,N=27)和
NX-5948
(ORR=43%,N=7)。安全性方面,
BGB-16673
在既往接受过多线治疗的患者人群中安全性特征良好,未达到MTD、未见
房颤
、
高血压
,并且
BGB-16673
的3级中性粒细胞减少发生率(15.4%)低于
NX-2127
/
NX-5948
的42.6%/19.2%。公司计划在
CLL
/
SLL
和
MCL
患者中进行2期剂量扩展。图3.
BGB-16673
耐受性数据图4.
BGB-16673
疗效和安全性数据PART.02
海创药业
HP518
领跑国内,或成国内首款口服
AR
降解剂?
海创药业
专注于
癌症
、
代谢疾病
等重大治疗领域的创新药物研发,拥有“PROTAC靶向蛋白降解技术平台、氘代药物研发平台、靶向药物发现与验证平台及转化医学技术平台”4大核心技术平台。在
癌症
和
代谢疾病
领域构建了有13项在研产品的产品管线,核心产品治疗
前列腺癌症
的
HC-1119
提交了新药上市申请,有3项产品进入临床试验的不同研究阶段段(
HC-1119
、
HP518
、
HP501
)。图5.
海创药业
研发管线P518是中国首款进入临床阶段的口服
AR
PROTAC在研药物,具有解决
AR
突变
前列腺癌
耐药性的潜力。
HP518
在动物模型上具有良好的口服暴露量和生物利用度。
HP518
对野生型
AR
及
恩扎卢胺
耐药的变异
AR
都有很高的降解活性,对
AR
具有很高的选择性,对
AR
依赖的
前列腺癌
细胞系有优异的抑癌活性,在
前列腺癌
动物模型上也展现了优异的药效。目前,
HP518
的I期临床实验在澳大利亚开展,
HP518
临床la剂量爬坡研究在澳大利亚于2022年1月实现首例患者入组,澳大利亚Ⅰ期临床数据于2024年度美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会(ASCO-GU)上首次发布。I期临床结果显示出积极信号,药物总体安全性良好,未出现明显的不良事件。此外,
HP518
同适应症临床试验申请已获美国
FDA
批准,
HP518
中国临床试验申请于2023年11月获NMPA批准,2023年12月完成中国首例受试者给药。此次
HP518
澳大利亚Ⅰ期临床研究成果入选2024 ASCO也标志着相关临床研究数据得到国际顶级学术会议认可,
HP518
有望成为新一代治疗
前列腺癌症
的药物。图6.
HP518
小鼠模型种抗
肿瘤
活性结果PART.03
海思科
自研PROTAC平台成果丰硕,三款药物迈入临床阶段
海思科
率先在国内布局前沿的PROTAC技术平台,公司以开发针对
肿瘤
和
自身免疫性疾病
的First-in-class、高选择性且口服有效的蛋白降解类药物为目的,至今已布局数十款PROTAC项目,现有三款在研的处于临床1期PROTAC药物:
HSK29116
(
BTK
-PROTAC)、
HSK40118
(EGFR-PROTAC)和
HSK38008
(AR- PROTAC)。图7.
海思科
PROTAC在研管线
HSK29116
是中国首款、全球第二款进入临床的口服BTK-PROTAC小分子抗
肿瘤
药物,和全球首款上市的
BTK抑制剂伊布替尼
BTK
抑制剂伊布替尼相比,其靶点选择性更强且药物灵敏度更高,2021年8月实现首例患者入组,有望成为first-in-class药物。图8.
HSK29116
与
伊布替尼
的靶点选择性比较
HSK40118
片是
海思科
自主研发的口服
EGFR
-PROTAC小分子抗
肿瘤
药物,是基于
海思科
领先的PROTAC研发平台筛选出的第2个小分子抗
肿瘤
药物,临床拟用于治疗
EGFR突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)
EGFR
突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC),目前
NSCLC
适应症处于临床1期阶段。2023年3月完成首例患者入组,计划入组220例EGFRi耐药
NSCLC
患者。HSK38008口服制剂是
海思科
自主研发的全球首个口服
AR-V7
降解剂,用于
前列腺癌
的治疗。细胞增殖结果显示,
HSK38008
能够显著抑制
AR-V7
阳性细胞系(如22RV1)中的细胞增殖,并且在与
恩杂鲁胺
联合使用时表现出对
VCAP(人前列腺癌
细胞)的抗增殖具有协同作用。体内药效方面,在
AR-V7
突变的22RV1去势小鼠移植瘤模型中,
HSK38008
剂量依赖性地抑制了
肿瘤
生长,在10mpk时TGI=89.8%,30mpk时显示出完全的
肿瘤
消退,药效显著优于
ARV-110
和
恩杂鲁胺
。该药物目前处于1期临床阶段,于2023年4月完成首例患者入组,计划入组99例mCRPC患者。PART.04小结国内的一些其他药企像
恒瑞医药
、
贝达药业
、
齐鲁制药
等均在蛋白降解药物方面有所布局,这说明PROTAC技术在临床治疗和市场空间上都具备了强大的开发潜力,未来可期。编者按:展望未来,PROTAC技术的发展潜力巨大。国内众多药企纷纷布局蛋白降解药物领域,共同推动这一技术的临床应用和市场拓展。我们有理由相信,在不久的将来,PROTAC药物将在临床治疗和市场空间上发挥更加重要的作用,为人类健康事业贡献更多的力量。参考资料1.
百济神州
、
海创药业
、
海思科医药
官网、公告2.德邦证券研报、太平洋证券研报*声明:本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息,并非也不会进行治疗或诊断方案推荐,也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏,欢迎沟通指出!点击下方“
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机构
Yale University
BeiGene Ltd.
海思科医药集团股份有限公司
[+10]
适应症
肿瘤
淋巴瘤
白血病
[+13]
靶点
BTK
Bcl-2
BTK C481S
[+3]
药物
PROTAC(Suzhou Kintor Pharmaceuticals)
泽布替尼
BGB-16673
[+11]
标准版
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