HP-501

岁月不居，时节如流。2024 年，新药研发稳中求进。在这半年间，各大药企争分夺秒，力求尽早推出具有竞争力的创新药品，从而在市场上占据一席之地。 那么，有哪些值得期待的新药呢？在这里我们基于 Insight 数据库，整理了 2024 上半年各个药企在国内新进入 III 期临床试验阶段（包括 2/3 期临床）的化药小分子新药。这些项目或将成为最接近申报上市的新药，代表着化药领域的最新突破和蓬勃发展。 研发热度不减，抗肿瘤新药仍占大头 作为全球最大的细分赛道，肿瘤领域一直都是各大药企的「兵家必争之地」，今年也是如此。从目前来看，肿瘤领域共有 11 款新产品，其适应症涵盖了肺癌等癌症类型，同时为了避免「同质化」，靶点也更为多样化。在这里我们选取几款具有代表性的新药进行分析。 在肺癌领域，既有拜耳这样的国际药企加入赛道，也有首要控股、加科思等国内药企积极发力。 其中，BAY 2927088 是拜耳开发的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），主要针对携带 HER2 激活突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。今年 2 月和 6 月，该药物先后获得 FDA 和 CDE 的「突破性疗法」认定，并于 6 月启动针对这一患者群体的一线治疗 III 期临床试验。 首药控股的 CT-3505 属于国产第三代 ALK 抑制剂。它在靶向 ALK 的同时还靶向 FAK、LTK 和 PTK2B 等关键蛋白，旨在克服单一靶点药物容易产生的耐药性问题。今年 1 月，首药控股启动 CT-3505 在 ALK 阳性 NSCLC 患者中的 III 期临床试验，并在 3 月 25 日完成首例受试者的入组工作。 CTR20240005 试验历史时光轴截图来自：Insight 数据库官网 JAB-3312 是加科思自主研发的高选择性 SHP2 变构抑制剂，也是全球第二个获得 FDA 批准进入临床的同类产品。2020 年 9 月，FDA 授予该新药治疗食道癌（包括食管鳞癌）的孤儿药资格认定。今年 5 月，JAB-3312 与戈来雷塞联合用于晚期非鳞状 NSCLC 患者的临床试验正式启动。 在血液肿瘤方面，Golcadomide 是 BMS 子公司新基医药开发的新型 E3 泛素连接酶 Cereblon 调节剂（CELMoD）分子。该药物针对非霍奇金淋巴瘤（NHL）的特性进行了优化，显著增强其在淋巴器官中的分布。目前，Golcadomide 正在开展针对多种类型 B 细胞淋巴瘤的 III 期临床研究。 此外，BCL2 作为调节细胞凋亡的关键蛋白，在慢性淋巴细胞白血病（CLL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）等血液系统恶性肿瘤中呈现高表达。针对这一靶点，亚盛医药和诺诚健华均进行了战略布局。 亚盛医药的 Lisaftoclax 是首个在国内进入临床阶段、本土研发的 BCL2 抑制剂，它在上半年连续启动了 2 项中国内地 III 期临床试验。目前唯一获批上市的 BCL2 抑制剂是艾伯维的维奈托克（Venetoclax）。 Lisaftoclax 国内 III 期临床试验截图来自：Insight 数据库官网 除肺癌及血液肿瘤外，来凯医药的 AKT 抑制剂 Afuresertib 也在今年 5 月展开了针对局部晚期或转移性 HR+/HER2- 乳腺癌患者的 III 期临床研究。 聚焦内分泌与代谢疾病，六款新药实现突破 在内分泌与代谢领域，靶向新药的开发正日益受到重视。接下来，我们将聚焦于表格中提到的几款新药，来探讨其临床潜力。 首先，糖尿病作为该领域的热门话题，其庞大的患者基数促使多个药企纷纷抢占市场。此次在国内新进入 III 期临床的新药包括诺和诺德的 Cagrilintide 和中国科学院上海药物研究所研发的 LH-1801。 Cagrilintide 是一种基于胰淀素模板的衍生多肽，目前正在进行 2 型糖尿病的 III 期临床研究。除此之外，Cagrilintide 与「减肥神药」司美格鲁肽的组合疗法也在 2023 年进入了 肥胖治疗的 III 期临床研究。 Cagrilintide III 期临床研究截图来自：Insight 数据库官网 其次，痛风领域长期缺乏疗效显著的新药，具备了创新的土壤。URAT1 作为降尿酸的热门靶点，目前全球在研新药达 40 种，其中大多数由国内药企开发。海创药业的 HP501 以及一品红和美国 Arthrosi 公司合作研发 AR 882 都是靶向 URAT1 的创新药物，前者于今年 3 月正式启动治疗原发性痛风伴高尿酸血症的 Ⅱ/Ⅲ 期临床试验，后者则在 4 月展开适应症为痛风的 Ⅱ/Ⅲ 期临床研究。 最后，恒瑞医药自主研发的 HRS9531 和 SHR-6508 也备受关注。HRS9531 是靶向 GIPR 和 GLP1R 的双重受体激动剂，通过增加胰岛素分泌、抑制食欲和促进体重减轻来治疗肥胖。SHR-6508 则是用于治疗继发性甲状旁腺功能亢进症的新分子药物，尽管其具体靶点尚未公开，但其创新的作用机制有望为这一疾病提供新的治疗选择。 打破桎梏，心血管疾病治疗又添「新将」 心血管疾病涉及心脏和血管的多种病理生理机制，每种机制都可能对治疗效果产生重大影响。此外，临床试验设计的严格要求、庞大的样本量需求以及长期的随访观察，都增加了新药研发的复杂性。因此，针对这一领域的新药，我们将对其中两款展开评述。 脂蛋白(a) [Lp(a)] 是心血管疾病的要遗传因素，而 LPA 基因负责编码构建 Lp(a) 的载脂蛋白(a)。Lepodisiran 是基于小干扰 RNA（siRNA）技术设计的药物，其原理是通过阻断或「沉默」LPA 基因，降解编码载脂蛋白(a) 的信使 RNA (mRNA)，从而抑制 LPA 基因的翻译，降低血液中 Lp(a) 的水平。 目前尚无针对 Lp(a) 的药物获得监管部门的批准，Lepodisiran 的研发填补了这一空白。今年 3 月，在 Lp(a) 水平升高且确诊为动脉粥样硬化性心血管疾病或具有首次心血管事件高风险的成年人中进行的 III 期临床研究正式启动，旨在评估 Lepodisiran 对主要不良心血管事件的影响。 Lepodisiran 最初由 Dicerna 制药公司研发。2018 年，礼来公司与 Dicerna 达成战略合作协议，共同开发多种 siRNA 疗法，其中 Lepodisiran 是这一合作中的第二条管线产品。 Lepodisiran 医药交易截图来自：Insight 数据库官网 CYP11B2 是负责编码醛固酮合成酶的基因，参与了醛固酮的合成过程。Baxdrostat 作为醛固酮合成酶抑制剂（ASI），通过靶向 CYP11B2 以用于高血压和慢性肾病的治疗。今年 2 月和 3 月，Baxdrostat 针对这两项适应症的 III 期临床研究分别正式启动。 Baxdrostat 针对高血压和慢性肾病的 III 期临床研究截图来自：Insight 数据库官网  据悉，Baxdrostat 最初由罗氏着手开发。2019 年 CinCor 收购该药物并接管其全部开发、制造和商业化工作。2023 年阿斯利康又通过收购该药物来加强其心肾疾病治疗产品线。 呼吸系统、皮肤及眼科新药，同样不容错过 呼吸系统、皮肤及眼科领域的新药竞争同样相当激烈。从研发机构和靶点出发，以下几款新药值得关注。 在呼吸系统领域，阿斯利康的沙丁胺醇与布地奈德组合药物（PT027）是靶向 ADRB1、ADRB2、ADRB3 和 GR 的复方药物。作为首款且唯一经 FDA 批准的哮喘抗炎缓解药，它在国内已进入治疗哮喘的 III 期临床研究，有望为我国患者带来生存获益。 Camlipixant 是一种选择性口服 P2X3 受体拮抗剂，通过靶向 P2RX2 和 P2RX3 用于治疗慢性咳嗽。其作用机制是抑制嘌呤能受体，从而减少咳嗽反射的频率和强度。对于那些受到顽固性咳嗽困扰的患者来说，Camlipixant 提供了全新的治疗选择。 Camlipixant 最初由 BELLUS Health 开发。2023 年 4 月，GSK 以 20 亿美元收购了 BELLUS Health，将 Camlipixant 纳入其产品管线。 在皮肤和眼科这两个小众赛道，靶向新药也在不断涌现。芦可替尼乳膏通过抑制 JAK1 和 JAK2 的活性，阻断 JAK-STAT 信号通路，用于治疗非节段型白癜风和特应性皮炎。 Incyte Corporation 是芦可替尼乳膏的开发者。2022 年 12 月，康哲药业与 Incyte 达成协议，负责芦可替尼乳膏在中国市场的开发、注册和商业化推广。 此外，AR 在调节皮脂腺功能和维护皮肤健康方面也发挥着重要作用。三生制药与 Cosmo 合作开发的克拉考特通过抑制 AR，减少皮脂腺的活性，降低皮脂分泌，从而防止毛囊堵塞和炎症反应，有效控制痤疮的发展。 眼科疾病方面，莱恩医药研发的洛索洛芬通过抑制 COX，减少前列腺素生成，有效缓解眼部术后炎症和疼痛。维眸生物的 VNV001 靶向整合素 ITGAL 和 ITGB2，减少炎症细胞在眼表面的积聚，减轻干眼症症状。博瑞制药的阿托品作为 CHRM 激动剂，通过调节眼球生长和发育，延缓近视进展。 其他 此外，上半年新进入 III 期临床的化药小分子新药还涉及精神障碍、镇静止痛和感染性疾病等多个领域，参与研发的企业包括吉贝尔药业、Zevra Therapeutics、立品药业和恩华药业等。 封面来源：站酷海洛 Plus 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！

继GLP-1减肥药矩阵60亿美元出海后，近日“医药一哥”恒瑞医药又传出好消息。 在2024年欧洲风湿病学大会（EULAR）上，恒瑞医药披露了痛风新药SHR4640片联合非布司他片治疗经非布司他治疗未达标的原发性痛风伴高尿酸血症的最新研究数据：较安慰剂显著提高血尿酸达标率，降低血尿酸水平，且安全性可控。 更值得一提的是，SHR4640已处于III期临床，在国内进度领先，有望成为国产首个上市的URAT1抑制剂。 不过，国内痛风药市场竞争十分激烈，除卫材的多替诺雷片已申报上市外，还有一品红、海创药业、通化东宝等超过10家药企虎视眈眈。 在此背景下，“医药一哥”能否杀出重围？ 01 具备大药潜质？ SHR4640是恒瑞自研的国内首个高选择性的强效尿酸重吸收转运子1（URAT1）抑制剂。 URAT1是尿酸的转运体，是参与尿酸盐重吸收过程的最重要载体蛋白之一。由于URAT1大约介导了90%的尿酸重吸收，且相较其他转运蛋白对尿酸具有更高的亲和力和运转效率，成为了高尿酸血症/痛风药物的最火靶点。 不过，全球获批的传统URAT1抑制剂，包括苯溴马隆、丙磺舒和雷西纳德，均存在安全性问题。 例如，苯溴马隆在美国未获FDA批准上市，在欧洲上市后因肝脏毒性被撤市；丙磺舒在患者服用初期会显著增加肾脏中尿酸含量，增加肾结石和其他肾脏疾病的风险；雷西纳德于2015年获FDA批准上市后，由于肾脏毒性被黑框警告，并于2019年撤市。 除URAT1抑制剂外，黄嘌呤氧化酶抑制剂也是治疗高尿酸血症/痛风的药物，包括别嘌呤醇、非布司他，但治疗高尿酸血症大约有40%-60%的患者血清尿酸浓度不能控制到理想水平（小于360mg/dl）。 可见，患者对新一代URAT1抑制剂翘首以盼。恒瑞医药的SHR4640便是其中一员。 SHR4640能够高度选择性、高活性地抑制URAT1，促进尿酸的排泄，从而用于治疗痛风和高尿酸血症，且与黄嘌呤氧化酶抑制剂非布司他等药物联用疗效更佳。 根据II期临床试验结果，用药第5周时，10mg的SHR4640降尿酸效果优于苯溴马隆，并且表现出良好的耐受性和安全性。 另外，根据恒瑞在2024 EULAR年会上公布SHR4640片联合非布司他片治疗经非布司他治疗未达标的原发性痛风伴高尿酸血症的最新研究结果：加用SHR4640可以较安慰剂显著提高血尿酸达标率，降低血尿酸水平，且安全性可控。 临床数据显示，治疗12周sUA达标（≤360μmol/L）的受试者百分比：SHR4640 10mg+非布司他组为56.9%，SHR4640 5mg+非布司他为53.1%，均显著优于安慰剂+非布司他组13.7%（P值均＜0.0001，OR值分别为8.7和7.1）。 在安全性上，SHR4640+非布司他组整体不良事件发生率与安慰剂+非布司他组相似， 整个试验期间，无不良事件导致治疗终止或导致死亡。 凭借极具潜力的临床疗效，以及恒瑞强劲的商业化实力，SHR4640或许具备大药潜质。 02 “一哥”为何速攻痛风领域？ 痛风领域，可谓是恒瑞势在必得的市场。这是为何？ 一方面，由于患者人数相当庞大，高尿酸血症及痛风市场展现出广阔的前景。目前，高尿酸血症被称为继糖尿病、高血压、高血脂症后的“第四高”，痛风已成为仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病。 随着生活水平的提高和饮食习惯的变化，高尿酸血症及痛风的患病率快速上升。根据弗若斯特沙利文数据，2020年全球、中国高尿酸血症及痛风患病人数分别为9.3亿人、1.7亿人，预计到2030年患病人数将分别达到14.2亿人、2.4亿人，使得同期全球和中国痛风药市场规模分别达到77亿美元、108亿元。 另一方面，全球高尿酸血症/痛风药物市场仍存在较大的未满足临床需求，尤其是缺乏安全性高且疗效显著的药物。 由于这类疾病需要长期服药，药物的安全性至关重要。然而，目前传统的URAT1抑制剂普遍存在安全性问题，导致市场迫切需要更安全、高效的治疗药物。 在这一背景下，即便非布司他被FDA打上了黑框警告，也不影响它在中国市场成为抗痛风制剂的TOP 1产品。据统计，2022年中国三大终端六大市场非布司他片销售额合计超过10亿元。这一销售成绩也从侧面印证了痛风新药市场具有巨大的潜力。 图片来源：浙商证券研报 正是基于上述种种因素，恒瑞医药SHR4640成为了痛风领域国内研发进度最快的药物。 但值得一提的是，尽管恒瑞进度领先，可要想在这一领域突出重围并不容易，毕竟想分食蛋糕的药企不在少数。 已经率先在国内申报上市的海外药企卫材，便是恒瑞要迈过的“第一道关卡”。 今年1月，卫材的多替诺雷（Dotinurad）获得NMPA受理上市申请，最快今年内可获批。此前，多替诺雷已经于2020年在日本上市，用于治疗高尿酸血症和痛风。 根据在日本开展的一项Ⅲ期临床研究结果显示，多替诺雷4mg治疗伴或不伴痛风的高尿酸血症患者，58周血尿酸水平≤6mg的患者比例为100%，长期使用对肾功能无明显影响，对肝功能无临床相关影响。 03 国内超10款在研，“一哥”能否突出重围？ 恒瑞要迈过的“第二道关卡”，便是虎视眈眈的国内药企。 目前，已有超过10款国产URAT1抑制剂进入临床阶段，包括一品红AR882、海创药业HP501、通化东宝THDBH130、康缘药业WXSH0493和益方生物D-0120等。 在近期举办的2024 EULAR年会上，一品红也亮相了1类新药AR882的临床试验成果。 AR882是由一品红和Arthrosi合作研发的高效选择性的新一代URAT1抑制剂，具备BIC潜力，于2023年获美国FDA同意启动III期临床试验，并于今年4月在国内启动了II/III期试验。 相较同类药物，AR882不仅能降低痛风患者的血清尿酸（sUA）水平，还能显著减少痛风石、减轻尿酸结晶负担及降低痛风急性发作率，定位为治疗高尿酸血症及痛风的一线用药，顽固性痛风石的突破性疗法药物及慢性肾病用药。 根据2024 EULAR年会公布的II期研究结果显示，AR882在痛风石患者中进行的第6至12个月扩展研究中，痛风患者的安全性和耐受性良好，sUA显著降低，患者表现出持续的痛风石和晶体体积溶解。 海创药业的HP501是全新分子结构，URAT1抑制活性高，安全性良好。 目前，HP501单药治疗高尿酸血症/痛风已处于II/III期临床，并在美国开展治疗痛风相关的高尿酸血症的II期临床，同时于今年4月获NMPA批准在中国开展联合用药（联合黄嘌呤氧化酶抑制剂）的IND申请。 痛风是我国第二大代谢类疾病，作为国内糖尿病龙头之一的通化东宝，自然不会错过这块市场蛋糕。 为此，通化东宝布局了2款痛风/高尿酸血症一类新药，包括以URAT1为靶点的排尿酸药物THDBH130/THDBH130片（已完成关键IIa期临床）、痛风双靶点抑制剂THDBH150/THDBH151片（已完成I期临床），以及痛风治疗领域化学口服药物依托考昔片。 另外，康缘药业的WXSH0493正在开展针对高尿酸血症的II期临床，2023年投入研发费用2059万元，同比上年增加50.68%，足见其重视程度。 益方生物对D-0120的研发也十分重视，截至2023年底已累计投入研发金额2.27亿元（预计总投资额12亿元），目前D-0120已在国内完成IIa期试验，结果显示降尿酸效果优良，在每日给药4mg剂量下患者的血尿酸达标率为80%，并在美国开展了与别嘌醇联合用药的II期研究。 04 结语 恒瑞要迈过的“第三道关卡”，是SHR4640上市后的销售。这对于拥有强劲销售实力的“医药一哥”而言，难度并不大。 综上可见，国内痛风药市场的潜力正在加速释放。下一个10亿大单品或将在未来几年出现，会花落“一哥”吗？ 参考资料 1.各家公司的财报、公告、官微 2.《医药行业创新药靶点系列研究之二：URAT1，痛风最热，静待突破-240411》，浙商证券 3.长江证券、华安证券研报