CGT是药品还是“奢侈品”？350万美元还没到天花板？CAR-T红海未至，得生产者得天下？

2023-04-29

细胞疗法基因疗法免疫疗法

挖潜细胞和基因治疗领域的可能性，代表着在前沿生物科技领域的屡次突破；解锁这一领域的不可能，一面推动着产业的变革，另一面为罕见病等患者群体带来了更多希望。未来，CGT可能性在哪里？•BCMA和CD19靶点领域不是红海，还是蓝海。•CAR-T1.0时代解决靶向问题，2.0时代解决赋能问题，3.0时代解决通用问题，4.0时代解决体内扩增问题，没有一个药物是四个时代同时进行的。•基因治疗的成败取决于基因载体的安全性和有效性。•无论是罕见病还是常见病，研发的靶点必须清晰，临床需求必须刚性。向左是细胞治疗，向右是基因治疗，在深耕领域的重要选择上，不乏一些制药界的专业人士有过此般纠结。有选择了基因治疗的人，认为基因治疗可以实现标准化，可以工业化生产，也坚信只有做到标准化，才可以谈质量、谈安全。如今一览国内基因治疗研发企业，其核心人物或有科学家回国创业的，也有从医生身份转变而成的，险而难的路上同行者越来越多。但不管是向左还是向右，细胞与基因治疗从研发到商业化的征程，都是漫长的。在探索路上，谈及最多的或就是成本太高，价格难降，构建创新支付体系、解决支付端的问题，但从技术和生产来看，为何成本高，究竟面临着哪些挑战？具体该如何通过技术的迭代和升级来降本增效？引领者们下一个聚焦的新方向、关注点到底在哪里？或许还需更深层次的解答。4月27日，由中国医药企业管理协会指导，E药经理人与赛默飞世尔中国主办，创百汇承办的“2023中国医药创新100峰会”在上海隆重召开。峰会围绕基因治疗产品的研发策略、从研发到商业化的发展、细胞治疗技术突破与患者可及性的兼顾等话题展开主题讨论。会上，邦耀生物高级合伙人、首席执行官郑彪，优卡迪生物董事长俞磊，信念医药联合创始人、董事长兼首席科学官家肖啸，赛默飞生命科学事业部战略合作经理孙宏毅针对细胞与基因疗法迭代、进展与趋势等话题发表了主题报告。由贝赛尔特生物创始人/董事长兼首席科学家许中伟主持，复星凯特首席执行官黄海，驯鹿生物总裁汪文，英百瑞生物总裁兼首席执行官苗振伟，赛默飞PPD临床研究事业部亚太区医学官、副总裁葛蓝一起就细胞治疗技术突破与患者可及性的兼顾为主题进行了圆桌对话。在沈阳药科大学特聘教授马宁宁的主持下，纽福斯创始人、董事长兼首席执行官李斌，行诚生物科学技术生产副总裁李军辉，朗信生物创始人、首席执行官汪枫桦，亦诺微医药创始人、董事长兼首席执行官周国瑛，信念医药联合创始人、董事长兼首席科学官肖啸共坐一起，共同探讨、回答了基因治疗研发目前面临的最大挑战、下一步如何发展等问题。细胞治疗：四代疗法并行2022年，来自吉利德旗下KITE的Yescarta年销售额首次突破10亿美元，适应证也推进到了二线治疗，CD19 CAR-T CD19 CAR-T进入角逐重磅炸弹的阶段。与此同时，BCMA CAR-T BCMA CAR-T也在迅速放量，首款上市产品来自BMS的Abecma在去年Q4营收接近2021年全年销售额，来自中国biotech传奇生物的西达基奥仑在上市首年显现了优异表现，今年一季度更是卖出了7200万美元。随着两个靶点CAR-T商业化潜力得到验证，CD19、BCMA靶点的CAR-T在全球被认为已是一片红海，据Clinical Trials统计数据，目前全球以CD19为靶点的CAR-T临床试验项目占比高达53%，BCMA靶点排在第二，占比14%。而在国内，有与会嘉宾透露，今年年内国内有望获批4款CAR-T细胞疗法，包括3个BCMA CAR-T BCMA CAR-T、1个CD19 CAR-T CD19 CAR-T，而目前国内两款已获批的CAR-T疗法都是CD19靶点。可以看出仅在国内市场，CD19、BCMA靶点的CAR-T疗法似乎也正在成为一片红海，真的是这样吗？其实不然，有与会嘉宾认为，CD19、BCMA靶点仍然是蓝海，因为随着疗效提高，CD19 CAR-T CD19 CAR-T、BCMA CAR-T BCMA CAR-T仍有迭代空间，相较于全新靶点和全新技术，成药性对于产品上市和临床需求来说更为重要，“靶点不是无限的，好的靶点就那么多。”也有与会嘉宾认为，“现有自体CAR-T要在疗效上显示出比单抗/双抗有更高的价值体现，但在CD19、BCMA靶点上暂时无法取得质的突破，不妨去突破实体瘤。”那么未来CAR-T创新方向在哪？从技术层面来讲，虽然CD19 CAR-T CD19 CAR-T为血液肿瘤带来了革命性的疗效突破，但是大量接受CAR-T治疗之后的血液肿瘤患者会因为抗原丢失或下调而病情复发，这被称为肿瘤细胞的抗原逃逸。为了解决这类问题，科学家们开始尝试开发靶向多个肿瘤抗原的多靶点CAR-T，例如驯鹿医疗所开发的全人源CD19/CD22双靶点CAR-T疗法，适应证为CD19/CD22阳性的复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL)CD19/CD22阳性的复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL)和复发/难治性急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)，已获得FDA授予孤儿药认定。对于双靶点CAR-T，目前仍存在技术难题待解。与会专家表示，目前双靶点CAR-T结构分为串联和并联，包括单靶点CAR混合、二价串联CAR、二价环形CAR和双顺反子CAR，哪一种结构的临床疗效最好仍然没有得到有效验证。谈及CAR-T，不得不面对的问题就是成本与治疗费用，开发异体细胞疗法被认为是降本增效的潜在途径之一。与会嘉宾认为，天然对感染细胞具有杀伤性的、不易攻击健康组织的 NK 细胞的通用型基础更好。一方面，CAR-NK细胞疗法不仅可以在治疗过程中避免CRS和神经毒性等副作用的风险，还能可以更好地避免肿瘤逃逸；另一方面，NK细胞是非特异性免疫细胞，来源广泛，降低制备成本、规模化生产的潜力巨大。国内进展较领先的“现货型”CAR-NK细胞疗法来自英百瑞，目前已经获批临床试验。整体而言，细胞疗法仍然是目前最具挖掘潜力的解决临床需求的路径之一。与会嘉宾总结，细胞疗法1.0时代解决靶向问题，2.0时代解决赋能问题，3.0时代解决通用问题，4.0时代解决体内扩增问题，没有一个药物是四个时代同时进行的。此外，针对目前CAR-T疗法在国内的临床应用，有嘉宾认为仍然存在挑战，“例如细胞治疗中心目前集中在大城市，偏远地区因运输问题还在被限制。”基因治疗：得生产者得天下基因治疗并非是一个新兴事物。诚如与会嘉宾谈到的，其历史可以追溯到19世纪70年代。数年来，科学家们、医生为之尝试、失败、尝试，基因治疗也曾因为临床事故，其热潮倏然冷却，全球基因治疗产业环境及政策一度“失声”。直至2012年，欧洲药品管理局才批准了首款基因治疗药物（UniQure公司的Glybera）。随后的发展是呈爆发性的。截至目前，全球有近30种基因治疗药物陆续获批上市。国内还未有一款基因治疗产品实现商业化，进度较快的产品之一，如信念医药的血友病B基因疗法已完成三期注册临床试验受试者给药；纽福斯眼科罕见病基因治疗药物也处于临床三期，有望率先获批上市。国内多款在研产品的适应证集中于眼科遗传病和血友病。腺相关病毒载体（AAV）是目前基因治疗产品研究管线中最常用的基因递送工具之一。谈及如今全球已上市的几款基因治疗药物，其屡次刷新全球最贵药物记录的表现不禁令人咂舌。从212万美元zolgensma的出现，再到价格达到350万美元，治疗血友病的一次性基因疗法Hemgenix的获批，基因疗法的价格较CAR-T等细胞治疗产品的价格更甚。“太贵了。”与会嘉宾也禁不住感叹，从一百万，两百万，再到三百万美元的基因治疗药物获批，越来越突破“天花板”。“如果支付端问题不解决，前期做起来其实是很难的。”与会嘉宾表示，从化药转向生物药，整个进展中药是越来越贵，病人却越来越少。解决支付段的问题，同细胞治疗领域一样，这是基因治疗必须攻克的商业化困局。除此之外，从研发生产端等视角来看，基因治疗究竟还存在哪些挑战？有嘉宾强调，在基因治疗药物研发和生产上，其成败取决于基因载体的有效性和安全性。AAV是目前发现的物理特性最为稳定的病毒，但其主要缺点是规模放大困难，需要动物源材料（如牛血清等）。一个业内共识是，载体递送的技术难点在于转导效率、靶向组织特异性（脱靶细胞中的基因表达可能导致毒性或触发不必要的免疫反应）。接着递送载体的技术难点，有与会嘉宾梳理出四点挑战，一是要降低成本，与怎么去增强基因递送载体的靶向性息息相关。在他看来，现在基因治疗用到载体的靶向性还未达到非常特异的水平，剂量非常高。如果剂量能够降低一个数量级甚至两个数量级，成本或可以有很大的降低空间。同时，靶向性如果能够更加高效，其免疫原性的问题也能得到一个较好的解决。二是，病毒载体靶向神经系统时，怎么较好地去跨越血统屏障，实现更高效率递送，其实目前还未有一个很好的解决方案，效率仍较低。三是虽有新型AAV等载体实现对动物神经系统高效率的基因递送，但动物试验和人体试验的效果差别还是很大。四是基因疗法虽可实现一针治疗，但其药效能否持续，是否一次性真的能治愈好，对于药物研发本身来说来说存在很大的挑战。另有嘉宾表示，从技术本身视角出发，还有两大关键的挑战，一是基础科学。当真正用技术将人所需的一些基因带进人体之后，发生了什么，即将发生什么，怎么让它能够更精确地去表达，诸如这些方面所积累的经验和熟悉程度还是不太够。二是在科研上的突破，如研发溶瘤病毒基因治疗产品最大的挑战是能否研发出高效、安全、能够实现静脉注射的药物。从长远角度来看，基因治疗是一大研发方向。而在这一领域，未来怎么走？从现在来看，基因治疗多集中于罕见病领域。但与会嘉宾认为，每个技术必须要有自己独到的一面，才能存在。基因治疗从罕见病入手，也就要坚持好罕见病这一基本盘，再进一步往常见病发展。而无论是罕见病还是常见病，研发的靶点必须是清晰的，临床需求必须是刚性的。此外，基因治疗药物成功的几个要素为：需求高，创新性，安全性，有效性和可及性。为了研发出一款成功的基因治疗药物，其目前主要的挑战实际也蕴含了其下一步的发展方向，比如新型载体研发和设计。另外，业内众多人士也认为，“得生产者得天下”。通过技术迭代升级和生命科学服务商的合作与帮助，实现大规模可持续生产，高效率、低成本纯化，以及拥有简单并严格的质检和质控方法等。当然，在基因治疗这个前沿技术领域，资金和人才不可或缺，尤其是在人才方面，与会嘉宾分别有着自己的看法。如有嘉宾总结道，基因治疗方面的人才，其一要对这个领域有着无限的热爱，其二要实现“三强”，学习能力要强，行动力强，以及自我驱动力强，其三要勇于承担责任。也有嘉宾认为，搭建团队要根据公司长远目的来制定计划，同时企业内部的人才不要过于同质化。登记邮箱信息订阅E药经理人信息服务扫描二维码精彩推荐公司E眼 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化｜猎药人系列专题启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 | 荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药｜再鼎医药跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元