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Replimmune飙升近70%，Capricor大涨超20%，Sarepta涨幅约14%……7月30日盘前，一批CGT Biotech股价在市场乐观情绪中迅速爬升。 7月29日晚间，HHS发言人证实，FDA生物制品评估与研究中心（CBER）主任Vinay Prasad已离职。5月初，他走马上任的消息传来，业界瞬间被忧虑笼罩。进入FDA之前，Prasad就因对CGT依赖的“弹性监管”批评而闻名。 不到三个月的任期，某种程度被视为一种“清算”。纵观Prasad这段经历，最引人注目的便是与他批评过的Sarepta的冲突，后者开发的基因疗法Elevidys在2023年获得加速批准后，已发生多例患者死亡。 Canaccord Genuity分析师认为，这个搅进多方势力的争端，可能促使Prasad不得不离开。 正如外界所熟知的，Prasad更倾向于采用具有临床意义而非替代终点的随机对照试验（RCT）。然而，6月初参与CGT圆桌论坛时，他表示，FDA将保持足够的灵活性，并愿意探索伞状试验等其他多元化的方案设计。 随着Prasad离开，FDA药品评估与研究中心（CDER）主任George Tidmarsh，被任命为CBER临时主任。但Prasad曾兼任的FDA首席医疗和科学官职位，尚未得到安排。 业界希望，FDA将对CGT的监管转向更为宽松。现实恐怕仍有很大不确定性。今年特朗普政府掌权以来，包括FDA在内的美国科学机构，都先后进行大规模裁员——监管机构的连续性和专业性，在CGT领域至关重要。 TONACEA 01 “受害者” Prasad担任CBER主任期间，CGT行业确实算不上乐观。相反，由于他的主导，FDA发出数封CRL，相应公司股价出现暴跌。 7月11日，FDA就拒绝了Capricor针对Deramiocel的上市申请。与长期处在漩涡中的Elevidys类似，Deramiocel作为同种异体心脏球衍生细胞疗法候选药物，也预期被用于治疗DMD。不过，CRL让该公司股价暴跌33%。 同期，另一家Biotech Ultragenyx也在两天内暴跌29%。此前，FDA驳回了UX111（ABO-102）的BLA。 UX111的路线更为成熟，采取AAV技术，拟用于治疗A型桑菲利波综合征。尽管如此，FDA以近期完成的生产设施检查为由，要求Ultragenyx提供更多关于CMC方面具体细节的信息，并进行改进。 对于Replimune，失败的代价更加惨烈。 Replimune打算将RP1（vusolimogene oderparepvec）与nivolumab联合用于治疗晚期黑色素瘤，结果这一申请在7月22日没有得到FDA批准，随后公司股价暴跌76%。 CRL指出，Replimune所提交BLA依据的IGNYTE 试验，不被认为是一项充分且控制良好的临床研究，未能提供实质性的有效性证据。 根据多份已发表的报告，韦德布什分析师称，Prasad更倾向于将总体生存期作为癌症终点，而不是无进展生存期或肿瘤缩小等替代终点，这解释了为什么他可能在RP1被拒绝的过程中发挥了关键作用。 至于Capricor，STAT援引一位消息人士的话表示，Prasad因为“持怀疑态度”，取消了原定于7月30日举行的细胞、组织和基因治疗咨询委员会会议，该会议旨在审查该公司提交的Deramiocel申请。 值得注意，此次咨询委员会会议是由CBER治疗产品办公室（OTP）主任Nicole Verdun安排，但她和副手Rachael Anatol从6月18日起就被安排“行政休假”。据报道，Prasad与“Verdun管理风格长期存在的紧张关系”，可能也是此次行动的原因。 HHS在一份声明中，暗示了Prasad与Verdun、Anatol之间的摩擦：“中心主任应该得到那些与积极目标保持一致的管理人员的支持，以便使用科学的黄金标准迅速推进罕见疾病的治疗。” TONACEA 02 离职余波 BMO资本市场分析师写道：“我们基本上将此视为一件好事，因为新任CBER主任可能会比我们迄今为止看到的更宽容地鼓励创新。” 虽然具体人选尚不确定，仅此一种可能性，就会使股价受益。 7月30日，Prasad离职后的首个交易日，Replimune股价最终上涨了一倍多，从每股3.75美元飙升至每股7.55美元，涨幅达101%。Capricor股价上涨21%，从每股6.74美元涨至每股8.18美元。Sarepta股价也出现6%的反弹。 Canaccord Genuity分析师也认为，Prasad离开FDA对于CGT等领域的影响总体上是积极的，毕竟“他在肿瘤学审批、临床研究设计和其他领域持有争议性的负面观点”。 鉴于Prasad离职，肿瘤学的加速审批可能会有所回升——这对该行业来说是一个重大利好；Prasad此前对加速审批途径持强烈批评态度。他的离职，可能会让FDA在肿瘤学加速审批的试验设计方面拥有更大的灵活性。 分析师还预测，针对ALS、亨廷顿舞蹈症和雷特综合征等罕见神经系统疾病的在研药物，有望迎来“一线希望”，审批流程将更加顺畅，而监管灵活性在这些疾病中至关重要。 此外，针对更大患者群体的药物，也被认为是前景乐观。例如，AD和其他类型的痴呆症、帕金森病以及神经精神病领域，精准靶向、基于生物标志物的开发策略正日益重要。 不过不乏异议者。Jefferies分析师就为Prasad在CGT监管决策做辩护。 在一份报告中，分析师写道：“监管决策未必不合理，FDA也未必更失职。如果说有什么不同的话，我们认为Prasad在FDA审批方面考虑得更理性（也更保守），要求申办方提供更多临床证据（并且减少捷径）。” 换言之，在Prasad领导下，事态发展似乎相对更容易预测，因为CBER的决策背后有条理、框架和依据。此外，CRL似乎相当透明。 TONACEA 03 Sarepta之战 最为引人注目的是，Prasad掌舵期间，FDA要求Sarepta暂停向可行走的DMD患者发货Elevidys。 7月，Elevidys被曝出第三名与DMD治疗相关的患者死亡，是一名巴西8岁男孩。除了FDA之外，华尔街也一片哗然。7月18日Sarepta拒绝FDA的要求，但三天后又改口同意。 随后7月25日，FDA支持Sarepta，建议该公司恢复向无法行走的DMD患者提供Elevidys。FDA解释其改变决定的原因时，援引了巴西当局的说法，即排除Elevidys治疗是导致该男孩死亡的原因。 然而，自Prasad离职以来，新闻报道却描绘了一幅截然不同的幕后景象。 Prasad对Sarepta的强硬态度在一定程度上有所转变，因为DMD患者权益倡导者积极通过Change.org网站发起请愿，近千人签名敦促FDA结束暂停行动。非营利组织Parent Project Muscular Dystrophy创始人Pat Furlong透露，患者权益倡导者还致信国会议员，并与他们会面。 7月28日，FDA宣布暂停期结束时表示：“患者群体是一个重要的声音，FDA将继续倾听并回应受DMD影响的群体的想法。” Jefferies分析师认为，这给FDA的未来提出了一个重要问题：Prasad的突然离职让人怀疑，FDA是否更容易受到外部因素——包括患者权益团体、政治、媒体——的影响。如果二者具有正相关性，那么，患者权益团体未来可能会成为左右药物监管的主导力量之一。 患者群体的影响，可能反映了FDA内部的分歧。 正如Leerink Partners分析师指出的，近期FDA和Sarepta的反复交锋，凸显了该机构自身存在紧张关系，表明FDA高层间出现分歧。随着Prasad作为CBER主任的任期结束，分析师怀疑，他的离职可能预示着，“MAHA运动”将转向更加宽松、以患者权益为中心的“尝试权”，以应对罕见病适应症。 允许患者更容易获得尚未被FDA批准的实验性治疗，这一“尝试权”法案，长期是特朗普政府支持者的优先事项之一。 TONACEA 04 保守派 Prasad离职的另一个因素，被认为是保守派的运作，他们反对Prasad及其对Sarepta的处理方式。 威斯康星州共和党参议员Ron Johnson向透露，HHS部长RFK Jr.安排他与FDA局长Marty Makary通话，随后他向RFK Jr.表达了对FDA处理Elevidys问题上的担忧，亲自向特朗普汇报了有关情况。 此外，据Bloomberg援引消息人士称，前宾夕法尼亚州参议员Rick Santorum在其女儿被诊断出患有罕见遗传病18三体综合征后，转而成为家长倡导者，给特朗普政府官员打了电话。 “美国优先”旗手Laura Loomer在社交媒体抨击Prasad，文章引用了后者2020年至2022年期间发布的多篇帖子，它们都支持进步政治家，例如长期担任NIH国家过敏和传染病研究所（NIAID）所长的Anthony S. Fauci——Fauci关于美国政府应对COVID-19的监督批评，在保守派中非常不受欢迎。 在Loomer看来，Prasad就是“FDA里的一匹特洛伊木马”，应该“把他从特朗普政府里开除”。 HHS的声明展现了众所周知的“高姿态”：“Prasad不想影响FDA在特朗普政府领导下所取得的卓越成就，他决定返回加州，花更多时间陪伴家人。”  Makary已任Tidmarsh临时接替CBER主任的空缺。而数日前，Tidmarsh才刚刚当上CDER主任。 还未加入FDA时，Tidmarsh曾在斯坦福大学医学院担任儿科和新生儿科兼职教授。他还是斯坦福大学转化研究与应用医学硕士项目的创始联席主任，领导了7种被FDA批准的药物的临床开发，参与多家药企的创办并担任CEO，其中包括Horizon，2023年安进以278亿美元的价格将之收购。 Jefferies分析师指出，与Prasad类似，Tidmarsh也长期直言不讳地反对前CBER主任Peter Marks，除了对FDA放行的Elevidys予以批评外，Tidmarsh还将渤健开发的AD新药Aduhelm为例，认为FDA监管过于宽松。 TONACEA 05 谁来拯救？ 对Sarepta等CGT Biotech的新一轮追捧，显露出二级市场投资者尚未完全放弃这个领域。但是，如果换到往产业更前端追索，情形似乎就并非如此。 仅有的“天价爆款”Zolgensma，在诺华2023年财报中被冷落一旁。2021年成为卖出13.51亿美元、成为“重磅炸弹”后，Zolgensma开始出现瓶颈：2022年全球销售额仅增长1%，2023年则下降11%。 更多大公司正在放弃这个领域，辉瑞就是典型之一。 2月，辉瑞以患者接受度低为由，将一款上市不到一年的血友病基因疗法Beqvez撤出市场。这意味着，作为“宇宙大药厂”的辉瑞几乎完全退出基因疗法赛道。 随后的3月，罗氏宣布，对其基因疗法子公司Spark Therapeutics进行“根本性重组”。约六年前，罗氏将之收购以增强自身基因治疗业务。而据报道，今年有超过300个岗位面临裁员，这引发人们对Spark能否继续存在的质疑。 Biotech股票同样在走低：过去十二个月，Solid Biosciences和Regenxbio都下跌了近30%。Leerink Partners分析师表示，很多投资者对CGT的情绪，“介于不感兴趣和厌恶之间”。 意料之中，项目交易几乎枯竭。DealForma数据显示，2024年基因疗法方面的并购总额仅为12亿美元，2025年迄今为止更是没有。至于基因疗法研究合作，预付款已从2017年17亿美元峰值降至2024年的1.55亿美元。 当然，CGT仍存在不小的存量市场。公开数据显示，2025年，将有多款CGT的监管决策有待FDA做出，而全球正在进行的CGT临床试验数量将近2000项。 问题在于，包括Prasad在内，FDA新的领导层似乎没有更高效的监管方案。 随着FDA资深人士大批离开后，新药评审所需的专业能力是在减弱而非得到加强。因此，行业的观察是，FDA对IND、BLA以及NDA的审批速度将大大减慢，许多产品和公司可能要“面临漫长而昂贵的停滞期，迟迟得不到任何进展”。 不到三个月就“败走”FDA的Prasad，草草交出下一棒。而CGT行业想要彻底转身，恐怕还需一定时日。 参考资料： StockWatch: As Prasad Exits FDA, Analysts See Benefit for Sarepta, CGT Stocks