Onasemnogene abeparvovec

编者按：全世界大约每10000名新生儿中就有1人患有脊髓性肌萎缩症（SMA）。SMA致残、致死率高，一度无药可治。近年随着产业界的不懈努力，多款新药接连问世，患者的生活质量大幅提高。为了实现更高的治疗甚至治愈目标，当下有近百款SMA管线已进入临床研发阶段。作为全球医药及生命科学行业创新的赋能者，药明康德多年来也一直在支持包括SMA在内的罕见病新药开发，以一体化、端到端的CRDMO服务平台，助力全球合作伙伴加速新药问世、造福病患。在SMA关爱月，我们将从首款SMA药物出发，分享科学界拯救SMA患者的历程。 改变命运的“圣诞惊喜” 对于一些SMA患者和家人而言，2016年的圣诞节与往年都有所不同，他们迎来了一份特别的圣诞礼物。这种致命的罕见遗传病曾让医生束手无策，而美国FDA于2016年12月23日批准了首款SMA治疗药物诺西那生钠（nusinersen ，商品名Spinraza）。艾玛·拉尔森（Emma Larson）就是这款疗法的受益者之一，这位原本连爬行和抬头能力都逐渐丧失能力的小女孩，迎来了一次新生的转机。 出生数个月后，艾玛的父母发现她与其他小孩不同，不仅无法独立坐稳，就连完成简单动作都显得异常吃力。医生最初认为艾玛是发育迟缓，但在全面的检查分析之后，医生给出了一个更坏的结果，艾玛被确诊为2型SMA。 SMA是一种罕见神经肌肉疾病，会逐渐破坏运动神经元。SMA在新生儿中发病率约为万分之一，由SMN1基因突变引发，该基因本应产生维持运动神经元存活的关键蛋白。在病情最凶险的1型SMA中，患儿通常活不过两岁。艾玛所患的2型SMA尽管进展相对较慢，但仍会导致进行性肌肉萎缩。两岁时，她在躺卧时无法抬头，玩耍时会出现手臂颤抖，就连爬行这样的基础动作都会耗尽力气。 图片来源：123RF 就在他们感到绝望之际，一种新兴疗法为他们带来了曙光。艾玛加入了冷泉港实验室阿德里安·克雷纳（Adrian Krainer）博士与Ionis Pharmaceuticals合作的研究项目诺西那生钠的临床试验。 在早期的研究中，科学家发现SMA的病因藏在SMN1基因的突变中。当SMN1失效，人体会启动"备用"的SMN2基因，但这个替补基因通常存在DNA错误，会导致RNA剪接缺陷，只能生产10%的有效蛋白。 为了弥补这一缺陷，克雷纳博士与Ionis Pharmaceuticals的合作者设计出反义寡核苷酸（ASO）药物。这种合成核酸片段能精准结合SMN2前体mRNA，修复剪接错误，使其生成完整功能蛋白。在早期测试中，ASO被递送至模拟SMA病理的小鼠的脊髓。它能够顺利被运动神经元吸收，并促使其产生功能性SMN蛋白，进而预防SMA样病理特征。这也为后续临床试验的开展奠定了基础。 当艾玛加入临床试验，第一次注射诺西那生钠的两个月后，她的症状就开始好转了。在后续的定期治疗下，艾玛已经从完全依赖助行器行动，过渡到了可以用拐杖行走，甚至可以和同龄的小孩一起上幼儿园学习。 像艾玛一样参与临床试验的患儿还有数百人，与对照组相比，接受诺西那生钠治疗患者的运动功能取得了具有临床意义的改善。Ionis Pharmaceuticals公司的报告指出，一些患者取得了重大的进步，例如在原本意想不到的情况下独立坐立、站立或行走，并且在原本预期会丧失这些行为的年龄仍然获得这些改善。基于这些结果，FDA批准了诺西那生钠用于SMA治疗。Krainer博士与Ionis Pharmaceuticals公司的弗兰克·贝内特（Frank Bennett）博士也因这一贡献共同获得了2019年的生命科学突破奖（Breakthrough Prize in Life Sciences）。 拯救SMA患者的新选择 除了ASO疗法，科学家也在持续探索更多拯救SMA患者的全新疗法。近些年来，一款名为OAV101（商品名Zolgensma）的新药也为SMA带来全新的治疗选择。OAV101是一种基因疗法，能够穿透血脑屏障为神经细胞提供全新的SMN1基因，恢复SMN1蛋白的生产。2019年5月，OAV101获FDA批准上市，商品名为Zolgensma，用于SMN1双等位基因突变的SMA儿童患者（2岁及以下）的治疗。 图片来源：123RF 此外，利司扑兰（risdiplam，商品名 Evrysdi）是一种口服的小分子疾病修正治疗药物，通过调节SMN2前体mRNA 的可变剪接，使更多的 mRNA 保留第7外显子，从而产生更多全长的SMN蛋白，改善运动神经元功能。它是全球首个也是目前唯一的口服SMA药物，可以适用于在家服用。利司扑兰的另一个亮点在于，这款口服药物吸收入血后，不但能进入中枢神经系统，还能通过血液循环到达全身各处，从而影响外周肌肉和组织，有助于全面改善或逆转症状。 2020年8月，利司扑兰获FDA批准上市，用于年龄在2个月以上的婴幼儿和成人SMA患者；2022年5月，利司扑兰新适应症申请再获FDA批准，适用范围扩大到了2月龄以下SMA患儿；2025年2月，新的剂型——利司扑兰片剂也获FDA批准，用于SMA患者。 探索更多前沿进展 在基础研究领域，科学家仍在继续探索现有药物的适用范围和更多潜在疗法。由于SMN蛋白在胎儿发育的最后3个月和出生后的前三个月的需求量最高，如何尽早进行药物干预，对于减轻症状至关重要。一项发表于《新英格兰医学杂志》的研究就介绍了使用口服药物利司扑兰在SMA患儿出生之前，在母体子宫内进行治疗的案例。这名患儿在出生两年多后，尚未观察到任何可识别的SMA病征，这一研究结果也展现出产前治疗SMA的可行性。 今年的一篇《科学-转化医学》论文则是提出了另一项SMA产前治疗策略——通过羊膜腔内注射递送ASO疗法。研究团队向SMA小鼠模型的羊膜腔内注射ASO，可以使ASO安全地分布至胎儿中枢神经系统中，增加SMN蛋白的表达。相比于出生后的ASO治疗，产前治疗进一步提升了运动神经元数量、改善了运动轴突发育，提高了小鼠存活率。此外，研究还在大型动物模型中验证了产前治疗的潜力。 此外，基因编辑领域的先驱刘如谦博士带领团队，在一篇《科学》论文中展示了单碱基编辑系统通过一次性治疗，治愈SMA的前景。在体外细胞实验中，优化的单碱基编辑器能够纠正内源性SMN2基因上的单碱基突变，将SMN蛋白恢复到正常水平；随后的小鼠研究也证实了该疗法的高效性与安全性，SMA小鼠模型的最长生存时间延长了10倍。在另一项《自然-通讯》研究中，索尔克生物学研究所与Altos Labs的研究团队提出，通过一种基于非同源末端连接（NHEJ）的转基因靶向整合策略来修正SMN1突变，有望长期恢复SMN1蛋白的表达，有潜力为SMA患者提供一劳永逸的治愈方法。 CRDMO模式赋能罕见病新药研发 根据FDA公开信息，FDA迄今已经批准了数百种针对罕见病的药物，涵盖了多种药物类型。不过，仍有大量罕见病正在等待有效的治疗方法诞生。为了进一步满足需求，产业圈的探索仍在继续，当下有大量针对罕见病的新药正处于积极的临床研究中，包括小分子药物，以及以寡核苷酸与肽类为代表的多种新分子类型。 作为创新的赋能者，药明康德很高兴能助力合作伙伴，加速多款罕见病创新疗法的问世，造福病患。多年来，药明康德通过一体化、端到端的CRDMO新药研发平台，通过技术创新、高效协同和全链条服务，为全球合作伙伴提供从药物发现、开发、到商业化生产的全方位支持，助力提高新药研发效率，并加速造福病患。 以神经系统类罕见病疗法“穿透血脑屏障”这一常见难点为例，在这一领域，药明康德DMPK自2009年起开始进行中枢神经系统相关研究，拥有超过15年的临床前中枢神经系统药物研发经验，建立了针对这类药物体外血脑屏障通透性评价的特色且准确性较高的“漏斗”模型。通过完善的体外、体内测试平台，药明康德DMPK能够快速、准确、高效地对中枢神经系统药物进行全方位药代动力学相关评价，筛选出具有良好的脑通透性及稳定性的中枢神经系统候选药物。根据早前公开信息，该平台已完成包括常规小分子、治疗性蛋白、寡核苷酸等新分子实体类型项目百余项，成功助力全球客户多个中枢神经系统药物进入临床阶段。 图片来源：123RF 从无药可医到多款疗法问世，SMA的治疗进步是产学研共同创造的奇迹。如今有更多类似艾玛的SMA患儿不仅能活下来，更能恢复正常行动，拥抱本该属于他们的童年。在这场对抗罕见病的征途上，科学正以坚定的步伐，将“不可能”变为“可能”，让更多患者迎来属于治愈曙光。 参考资料： [1] FDA approval of life-saving SMA drug is hailed by its researcher-inventor at CSHL. Retrieved August 8, 2025 from https://www.cshl.edu/fda-approval-of-life-saving-sma-drug-is-hailed-by-its-researcher-inventor-at-cshl/ [2] Breakthrough Prize to CSHL professor for SMA research. Retrieved August 8, 2025 from https://www.cshl.edu/breakthrough-prize-to-cshl-professor-for-sma-research/ [3] Arbab et al., (2023). Base editing rescue of spinal muscular atrophy in cells and in mice. Science, 10.1126/science.adg6518 [4] Finkel et al., (2025). Risdiplam for Prenatal Therapy of Spinal Muscular Atrophy. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMc2300802. [5] Hatanaka, F., Suzuki, K., Shojima, K. et al. Therapeutic strategy for spinal muscular atrophy by combining gene supplementation and genome editing. Nat Commun 15, 6191 (2024). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41467-024-50095-5 [6] Killer Disease, Miracle Drug. Retrieved August 8, 2025 from https://www.cshl.edu/experienceCSH/killer-disease-miracle-drug/ 欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 更多推荐 点个“在看”再走吧~

编者按：每年8月是国际SMA关爱月。脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种遗传性神经肌肉病，以肌无力和肌萎缩为主要临床特征。该病致残、致死率高，一度“无药可治”。随着产业界的不懈努力，近年多款新药接连问世，为患者带来“新生”。为了实现更高的治疗甚至治愈目标，科学界还在探索更多的创新疗法。作为全球医药及生命科学行业创新的赋能者，药明康德多年来也一直在支持包括SMA在内的各类罕见病新药的开发，以一体化、端到端的CRDMO服务平台，助力全球合作伙伴加速新药问世、造福病患。 脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种遗传性神经肌肉病，病症表现为进行性肌肉萎缩、无力和瘫痪。根据今年3月份的文献报道，全球SMA发病率约为每12万人中10例。根据严重程度或发病年龄、基因型等可将SMA分为四种亚型（SMA1-4），最严重的SMA1型为宫内发病，历史数据显示该群体预期寿命不足两年。其他基因型的患者则分别在不同年龄发病。 SMA是由于运动神经元存活基因1（SMN1）基因中出现基因变异，导致无法生成足够的运动神经元生存（SMN）蛋白，而SMN蛋白对维持运动神经元的存活至关重要。得益于疾病机制的确定，SMA新药研发领域在过去10年里不断取得重大突破。目前美国FDA已经批准了3款针对SMA的创新疗法，包括反义寡核苷酸疗法Spinraza、基因疗法Zolgensma、小分子药物Evrysdi。这些疾病修饰疗法改变了以往SMA只能采取姑息治疗的格局，为患者及其家庭带来重生希望。同时为实现更好的治疗效果，当下全球范围内还有数十款SMA新药在研。 今年上半年，SMA新药研发领域也迎来多项重要进展，多款新药冲刺或获批上市： 图片来源：123RF 2月，罗氏（Roche）宣布FDA已批准其Evrysdi（risdiplam）片剂的新药申请，用于治疗SMA患者。Evrysdi是一种靶向SMN2基因的小分子mRNA剪接调节剂，可提高全身多系统SMN蛋白水平, 缓解SMA患者的症状。该产品的口服液剂型已经于2020年8月获FDA批准治疗2个月以上婴幼儿和成人SMA患者，本次获批的口服药片剂型则为患者用药提供了更多用药便利。《新英格兰医学杂志》还于今年2月发表了一项研究，介绍了全球首例在SMA患儿出生之前，在母体子宫内使用Evrysdi治疗的案例。这名患儿在出生两年多后，尚未观察到任何可识别的SMA病征。研究人员表示，这一研究结果显示了产前治疗SMA的可行性。 3月，Scholar Rock公司宣布其在研SMA抗体疗法apitegromab的生物制品许可申请（BLA）已经获得FDA受理并授予优先审评资格，预计在今年9月22日之前完成审评。Apitegromab通过选择性结合骨骼肌中肌生成抑制蛋白（myostatin）的前体及潜在形式抑制其激活，代表了一种创新的肌肉靶向疗法。myostatin是调节骨骼肌生长和强度的关键负调节因子。 同样在3月，诺华（Novartis）宣布其采用鞘内注射的onasemnogene abeparvovec（OAV101 IT），在针对2岁至<18岁SMA患者群体的3期临床研究中显示出积极的安全性和疗效结果。诺华已经在美国和欧盟递交该产品的监管申请。该疗法利用腺相关病毒载体将SMN1转基因递送到运动神经元中，可直接针对疾病的遗传根本原因。此前，采用一次性静脉注射的OAV101（即Zolgensma）已经于2019年5月获FDA批准上市，治疗2岁以下的SMN1双等位基因突变的SMA患者。 6月，渤健（Biogen）公布了反义寡核苷酸（ASO）疗法salanersen治疗SMA的1期临床研究中期分析结果，研究对象为一组既往接受过基因治疗但临床状态仍不理想的SMA患儿。结果显示，该产品可显著降低神经退行性标志物神经丝轻链（NfL）的水平，治疗6个月后基线NfL浓度较高的患者平均NfL下降幅度达70%，且这一效果可持续维持至一年。渤健正与计划推进该产品进入注册性临床研究阶段。 这些进展提示SMA治疗有望在近期迎来新突破，患者将有望迎来更多治疗选择。 图片来源：123RF 治疗SMA，寡核苷酸疗法率先突破 在SMA治疗领域，寡核苷酸药物是率先获批的药物类型。2016年底，SMA治疗迎来重要里程碑：Spinraza获批上市，成为FDA批准的首款治疗SMA的创新疗法。这款由渤健和Ionis Pharmaceuticals联合开发的靶向SMN2基因的ASO类疾病修饰治疗药物，通过鞘内注射直接作用于脊髓运动神经元，通过与SMN2基因转录形成的mRNA相结合，改变RNA的剪接过程，从而增加正常SMN蛋白的表达量。该疗法于2018年获得了国际盖伦奖（Prix Galien USA Awards）最佳生物技术产品奖。于2019年公布的长期疗效数据显示，经过长达45.1个月的随访和数据分析，Spinraza能够帮助婴儿达到疾病自然发展历史上无法达到的运动能力里程碑，其中包括100%的儿童能够不需协助坐起来，88%的儿童能够自主行走。 除了Spinraza，全球范围内还有一些寡核苷酸疗法正在被探索治疗SMA，靶点主要包括SMN，还有一些近年来被发现为SMA调控基因的靶点（比如NCALD）。 公开资料显示，对于包括SMA在内的神经退行性疾病，治疗困难的主要原因之一在于难以直接靶向引发疾病的遗传因素。ASO疗法通过与编码蛋白的mRNA或mRNA前体结合，促使mRNA降解或调控其前体的剪接过程，为精准靶向神经退行性疾病的遗传根源提供了有效途径。迄今为止，FDA批准的11款ASO疗法中，有4款用于治疗神经退行性疾病，显示出ASO疗法在延缓甚至逆转神经疾病病程方面的巨大潜力。 需要提到的是，天然的寡核苷酸极易被人体内的酶降解，因此在临床应用中面临较大挑战。近年来，研发界对ASO的化学修饰显著提高了药物的亲和力、效力和稳定性。然而，这些复杂的修饰工艺也为ASO药物的合成带来了新的技术难题。作为医药创新的赋能者，药明康德旗下WuXi TIDES的寡核苷酸平台针对性地提供从药物发现到商业化生产的一体化CRDMO服务。药物发现阶段的合成服务支持高通量库合成和定制合成，涵盖多种类型的寡核苷酸及其单体、连接子、配体和偶联物，助力合作伙伴快速推进临床前研究。同时，可无缝衔接到工艺开发阶段，放大到任何规模（mmol到mol），充分满足从临床前、临床到商业化阶段的需求。 在某项目中，WuXi TIDES各团队高效协作，帮助合作伙伴在12个月内完成了先导化合物的优化、工艺开发及GMP生产，同时帮助合作伙伴基于数据进行快速决策，选出综合效力、稳定性和开发潜力俱佳的ASO候选化合物，为后续临床研究奠定了坚实基础。随着越来越多的ASO药物进入临床开发，这种产业协同模式将成为加快研发步伐的重要推动力。 数十款SMA新药在研，多类创新疗法受关注 除了ASO寡核苷酸药物，全球范围内还有数十款SMA在研新药，其中少数几款已经进入后期临床研究阶段。这些药物的类型主要涵盖小分子、抗体和基因治疗药物等。 在小分子药物领域，有一些新靶点正在被探索SMA治疗潜力。比如NMD Pharma在研的氯离子通道（ClC-1）抑制剂NMD670正在针对SMA开展2期临床研究，临床前研究表明，抑制ClC-1可以增强神经肌肉传递，最终增强骨骼肌功能。 在抗体药物领域，肌肉靶向疗法正在被广泛关注。Biohaven公司开发的肌生成抑制蛋白（myostatin）拮抗剂和激活素1型受体抑制剂taldefgrobep alfa目前已进入3期临床研究阶段；罗氏在研的抗myostatin单抗GYM329（RG-70240）联合利司扑兰治疗SMA的3期临床试验正在进行中。此外，来凯医药在研的Act RIIA / IIB双靶点单克隆抗体LAE123也在临床前研究中显示治疗SMA的潜力，研究表明ActRIIA是肌肉增长和脂肪减少的主要调控靶点。 突破罕见病新药研发困局，一体化CRDMO平台提供赋能支持 SMA是少数幸运的、已拥有针对性疗法的罕见病类型之一。而放眼更广泛的罕见病新药开发领域，挑战依然存在。根据世界卫生组织统计，全球约有6000多种罕见病，患者总数超3亿人，目前仅不到5%的罕见病有治疗方法。罕见病药物的研发面临患者群体小、研发成本高、技术难度大等诸多挑战，需要创新生物医药生态圈的共同努力。 作为创新的推动者、客户信赖的合作伙伴以及全球健康产业的贡献者，药明康德多年来通过其一体化、端到端的CRDMO新药研发平台，通过技术创新、高效协同和全链条服务，为合作伙伴的罕见病新药研发提供强有力的支持。 罕见病药物的研发往往始于对疾病机制的深入理解。公开信息显示，药明康德生物学业务早在2016年就上线了罕见病平台，专注于罕见病药物研发的早期阶段。该平台覆盖了罕见病药物研发的全路线，提供包括罕见病体内外模型构建，以及体内、外的药理药效研究一站式服务，涵盖了血液疾病、代谢类疾病、免疫类疾病和精神类疾病等研发领域，助力各类罕见病药物的早期研发。 图片来源：123RF 药明康德测试事业部也持续赋能客户开展罕见病新药研发IND工作和非临床研究工作。以神经系统类罕见病疗法“穿透血脑屏障”这一行业挑战为例，在这一领域，药明康德DMPK自2009年起开始进行中枢神经系统相关研究，拥有超过15年的临床前中枢神经系统药物研发经验，建立了针对这类药物体外血脑屏障通透性评价的特色且准确性较高的“漏斗”模型。通过完善的体外、体内测试平台，药明康德DMPK能够快速、准确、高效地对中枢神经系统药物进行全方位药代动力学相关评价，筛选出具有良好的脑通透性及稳定性的中枢神经系统候选药物。根据早前公开信息，该平台已完成包括常规小分子、治疗性蛋白、寡核苷酸等新分子实体类型项目百余项，成功助力全球客户多个中枢神经系统药物进入临床阶段。 罕见病药物的研发不仅需要科学突破，还需要高效的工艺开发能力，以应对临床阶段的复杂挑战。药明康德子公司合全药业在这一领域展现了强大的赋能能力。基于质量源于设计（QbD）的理念，合全药业的研发团队能够快速推进药物工艺的开发和安全放大，在保障产品质量的同时，显著降低成本。 这些平台共同构成了药明康德在罕见病药物研发领域的强大引擎，助力合作伙伴加速新药研发进程，为全球罕见病患者带来更多的治疗选择。药明康德的赋能不仅限于技术支持，还体现在其全球化的合作网络中。通过与全球药企、生物技术公司和研究机构的紧密合作，药明康德持续助力罕见病新药走向世界。 在人类与疾病的漫长斗争中，科学创新始终是照亮希望的火炬。SMA从无药可用到多款突破性疗法相继问世的十年历程，生动诠释了新药研发如何重塑罕见病患者的生命轨迹。我们期待更多罕见病将迎来治疗曙光，更多的罕见病不再“罕治”！ 参考资料： [1]Nikunja Kishor Mishra.(2025) Spinal Muscular Atrophy (SMA): Treatment strategies, challenges and future prospects.Pharmacological Research - Reports.Doi：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.prerep.2025.100031 版权说明：本文欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。