Alipogene tiparvovec

关注并星标CPHI制药在线 家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)，也被称为Ⅰ型原发性高脂蛋白血症(T1HLP)或脂蛋白脂肪酶缺乏症(LPLD)，是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病。FCS通常由多种单基因（如LPL、GPIHBP1、APOC2、APOA5或LMF1）的功能缺失突变或复合/双重杂合突变引起，从而使LPL的活性下降或功能缺失，导致血浆中乳糜微粒(CM)浓度升高和高三酰甘油血症(HTG)。乳糜微粒是肠细胞在吸收后状态下合成和分泌的富含TG的脂蛋白。 FCS多始于儿童期、青少年期或成年早期，主要临床特征包括急性发作性腹痛、乏力、皮肤黄色瘤、肝脾肿大、视网膜脂质症、反复发作急性胰腺炎(AP)及神经症状，如易怒、记忆丧失和抑郁，严重者影响患者的生活质量。 FCS治疗现状 FCS治疗目的包括降低发生胰腺炎的风险、减轻因血浆TG水平升高相关的短期临床症状。由于FCS患者缺乏分解代谢脂肪的能力，对标准降脂药物反应不佳。 目前，全球获批治疗FCS的药物有限，仅有Glybera(alipogene tiparvovec) 和Waylivra（volanesorsen）。其中Glybera（alipogene tiparvovec）是UniQure公司开发的一款AAV基因疗法，其以AAV为载体将治疗基因LPL转导入肌细胞，从而使相应的细胞能够产生一定数量的脂蛋白脂酶，起到缓解疾病的作用。2012年11月，Glybera在欧盟被批准用于治疗严格限制脂肪饮食却仍然发生严重或反复胰腺炎发作的FCS。但由于定价太高、市场需求受限等因素，2017年Glybera退市。 Waylivra是Akcea和Ionis公司联合开发的一款反义寡核苷酸（ASO）药物，旨在减少ApoC-III的产生（ApoC-III是载脂蛋白C家族中含量最丰富的一类，主要在肝脏中合成，是血清TG的关键调节因子），2019年5月在欧盟被批准辅助饮食控制，用于治疗对饮食控制和降甘油三酯疗法一直控制不佳、存在胰腺炎高风险的成人FCS。 已公布的Waylivra针对FCS的3期临床试验APPROACH（NCT02211209）数据显示：与安慰剂相比，volanesorsen能显著降低FCS患者的甘油三酯（TG）水平（76.5% Vs 17.6%）。 除了获批治疗FCS，Waylivra在巴西还被批准用于治疗家族性部分脂肪营养不良(FPL)，成为全球首个获批治疗FPL的药物。不过，Waylivra在美国进展不顺，FDA处于安全性考虑，曾拒绝批准其治疗FCS。 在研FCS药物研究进展 据不完全统计，目前全球还有几款在研FCS新疗法，详见下表。这几款药物均作用于apoC-III，且部分药物进入临床后期。        全球部分在研FCS疗法        资料来源：公开资料 Olezarsen：3期临床成功，即将申请上市 Olezarsen是一种新型N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）结合的反义寡核苷酸，靶向肝脏APOC III mRNA，选择性地抑制APOC III的合成。2023年1月，该药被FDA授予治疗FCS的快速通道资格。 2023年9月，Ionis公司宣布Olezarsen治疗FCS的3期临床试验Balance取得积极结果，达到主要疗效终点，能够显著改善患者的甘油三酯水平，同时展现出良好的安全性和耐受性。Balance试验是一项全球、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，共入组66例成人FCS患者，研究中患者按1:1:1比例随机皮下注射50、80mg Olezarsen或者安慰剂，每4周1次，持续53周。 研究数据显示：6个月时，80mg Olezarsen治疗组患者的甘油三酯水平较安慰剂组显著降低（p=0.0009）；12个月时，80mg Olezarsen治疗组患者的甘油三酯水平持续改善。而且，与安慰剂相比，80mg Olezarsen治疗组患者急性胰腺炎事件减少了100%（Olezarsen组0例，安慰剂组11例）。接受Olezarsen 80mg治疗后，apoC-III也减少75%以上。不过，50mg Olezarsen治疗组在降低甘油三酯的主要终点方面并未达到统计学显著性。 基于该研究结果，Ionis公司计划于2024年向FDA以及欧盟提交Olezarsen 治疗FCS的新药申请。 ARO-APOC3：获FDA通道资格，可3个月给药一次 ARO-APOC3是一种皮下给药、靶向ApoC-III的小干扰RNA（siRNA）药物，通过特异性靶向和沉默APOC-III mRNA，减少肝脏内apoC-III的生成，使VLDL和乳糜微粒残留物更好地清除。2019年7月，ARO-APOC3被FDA授予治疗FCS的孤儿药资格。2023年3月，该疗法又被FDA授予快速通道资格，用于降低FCS成年患者的甘油三酯。 2021年AHA（美国心脏协会）上公布的1/2期临床试验数据显示：在FCS患者中，ARO-APOC3可将甘油三酯水平降低91%。目前，该药针对FCS的3期临床试验PALISADE正在进行，关键数据今年上半年有望读出。此外，该药还有一个很大优势，给药间隔比较长，只需每3个月或6个月打一针，就可以有效控制血脂。 VSA001：中国3期临床试验完成入组 VSA001是靶向ApoC-III的siRNA药物，2023年9月被CDE纳入突破性治疗品种，用于降低FCS成人患者的甘油三酯水平。2024年1月，维亚臻宣布VSA001已顺利完成中国FCS 3期临床试验超过36例全部患者入组，并计划于2025年第一季度完成该临床试验的全部终点评价，以支持后续的新药注册上市申请。 不过考虑到维亚臻是由Arrowhead与维梧资本联合创立，且与Arrowhead建立了长期合作关系。笔者推测VSA001可能就是从Arrowhead引进的ARO-APOC3。 RBD5044：我国药企研发，1期试验已启动 RBD5044基于瑞博生物RIBO-GalSTAR? 肝靶向递送技术开发的一款旨在治疗高甘油三酯血症的GalNAc缀合siRNA药物，可以抑制肝细胞ApoC-III表达，上调脂蛋白脂肪酶和肝细胞受体介导的残余颗粒摄取，促进富甘油三酯脂蛋白（TRLs）上甘油三酯（TGs）的水解，实现降低血液中TG水平的目标。 非临床安全性和有效性研究数据显示，RBD5044具有潜在同类领先的有效性和较长药效持续时间。2022年11月，RBD5044在澳大利亚的首次人体临床试验启动。 总结 作为一种罕见病，家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)治疗领域几近空白，曾获批的Glybera因定价高等因素撤市，Waylivra仅在部分国家和地区获批上市。FDA因Waylivra在临床试验中存在血小板减少和出血相关的安全性，拒绝批准其上市申请。不过，罕见病虽然患者群体相对较小，但药企并未放弃FCS领域新药的研发。 在研FCS药物几乎均作用于ApoC-III靶点，其中Olezarsen进展最快，3期临床已取得积极结果，预计今年将申请上市。此外，罕见病药物大多定价太高，如何惠及更多罕见病患者也是药企和监管部门需要考虑的点。 【企业推荐】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

同写意20岁庆！第五届全球生物医药前沿技术大会报名开启！“意”同创新，穿越周期。7月中旬，苏州金鸡湖畔，让我们与“新药写意人”一起为中国医药创新“同写意”！短短七年间，FDA已批准了17种基因疗法。塔夫茨研究小组（Tufts group）估计，到2032年，12个治疗领域的85种新基因疗法将获得监管批准。“一次性”“治愈”等标签，常赋予这种先进疗法以无限想象的空间。但现实并没有呈现一劳永逸的局面，至少在商业化上，基因疗法的应用常常受制于动辄上百万美元的天价。换言之，将创新成果最终送到患者手中，并非“一次性”就能解决的问题。5月8日，在美国基因与细胞治疗学会年会上，FDA生物制品审评与研究中心（CBER）主任Peter Marks再度提及相关挑战。意料之中的是，CBER在批准其审查的疗法时不考虑价格，毕竟这不属于该机构的职权范围。不过，与此同时，Marks也担心，这种创新生态是否可持续。“如果一剂药物的价格一直是100万或200万美元，我们最终能让基因治疗领域成熟并开始治疗更常见的疾病吗？”Marks认为，如果基因疗法的成本不发生重大变化，它们将永远不会走向全球。而改善基因治疗的可及性，是降低价格所能做的最重要的事情。然而，这个梦想尚未照亮现实。 据路透社分析，2023年，美国新药的中位价格比同比上涨了35%，针对罕见病等基因疗法的推动作用甚大。而从“天花板”来看，随着今年3月Orchard Therapeutics开发的Lenmeldy获批，最贵基因疗法价格已经来到400万美元大关。Labiotech在近期梳理了全球最昂贵的八种基因疗法。从它们的处境中，读者可以对这个领域的下一步发展有更加真切的感知。1Lenmeldy价格：425万美元公司：Orchard Therapeutics2024年3月，FDA批准了Lenmeldy作为第一个治疗儿童异染性脑白质营养不良（MLD）的基因疗法。 MLD是一种罕见且危及生命的身体代谢系统遗传性疾病，由一种叫做芳基硫酸酯酶A（ARSA） 基因突变引起，从而影响大脑和神经系统，导致硫苷脂在大脑和身体其他部位积累，从而破坏神经的保护层——髓鞘。患者最终会失去行动、说话、吞咽、进食和视觉的能力。据估计，在美国每4万人中就有一人患有MLD。 Lenmeldy是一种从患者自身的造血干细胞（HSC）中提取的一次性治疗药物，这些造血干细胞经过基因修饰，包含了ARSA基因的功能性拷贝。一旦干细胞被收集和体外修饰，它们就会被输回患者体内，并在骨髓内植入（附着和繁殖），最终穿过血-脑屏障进入中枢神经系统并表达功能酶。 Orchard透露，Lenmeldy在美国一次性治疗的批发采购成本（WAC）为425万美元（约3000万元），这使得它一跃成为全球有史以来最昂贵的药物。事实上，自2012年uniQure的Glybera推出以来，基因疗法的标价一直在超越彼此，每次治疗超过了100万美元，并且都是一次性治疗的新模式。这同时也提醒着制药商和支付方，实现市场可持续性将需要转变新的思维方式。国外知名行业监督机构临床和经济评论研究所（Institute for Clinical and Economic Review，以下简称ICER），与塔夫茨医学中心（Tufts Medical Center）的智囊团NEWDIGS小组合作，共同探索支付方在超昂贵疗法支付方式的新选择。ICER和NEWDIGS指出，制药商的标价是改善基因疗法有效性的主要杠杆。由于基因疗法的成本效益可以通过延长五年甚至更长时间的分析来确定，因此考虑到基因疗法的新颖性所在，可以在发布价格上打“不确定性的折扣”。这也体现了ICER所实行的的成本效益模型，简单来说，就是通过确定药物对患者寿命和生活质量的影响来确定药物的价值。在Lenmeldy获得批准之前，ICER是根据“健康福利价格基准”来定价的，建议一次性治疗基因疗法的标价在230万至390万美元之间。出乎意料的是，Orchard最终确定Lenmeldy的价格大大超过了ICER的标准，尽管该基因疗法的价格冲击巨大，但被证明是有效治愈疑难疾病的，这是监管机构的专家小组不可否认的事实。2Hemgenix价格：350万美元公司：uniQure，CSL BehringHemgenix是uniQure与CSL Behring合作开发的一款基于腺相关病毒5（AAV5）的基因疗法，2022年11月获得FDA批准上市，用于使用凝血因子IX预防性治疗，或有严重出血或自发性出血发作的B型血友病患者。根据其在美国公布的定价，Hemgenix每剂350万美元，合人民币超过 2400万元。 在它获批之前，血友病B的常规治疗方法为因子IX。凝血因子IX是一种主要由肝脏产生的蛋白质，有助于形成血凝块。血液病患者需要定期预防性输注凝血因子IX，以替代或增加低水平的凝血因子。由于这是伴随患者一生的治疗过程，因此价格十分昂贵。 Hemgenix的出现，使得凝血因子IX输注这个昂贵的疗法，被一个天价疗法取代，但后者的治疗是一次性的。 尽管价格备受质疑，但Hemgenix的开发商认为，该药将“为整个医疗保健系统节省大量成本”，并通过降低年出血率、减少或消除预防性治疗，以及产生升高的凝血因子IX，显著降低B型血友病的经济负担。 CSL表示，在美国患有中度至重度B型血友病的患者，一生采用凝血因子IX输注超过2000万美元。而通过Hemgenix的基因疗法治疗后，患者可在用药后长期获得缓解，大大减少了未来医疗保健的费用。根据CSL的声明，即使以350万美元的高昂价格，Hemgenix也能满足患者“定期注射凝血因子 IX 的需求”，并为美国医疗保健系统每个接受治疗的患者节省500万至580万美元。3Elevidys价格：320万美元公司：Sarepta、罗氏2023年6月，Sarepta和罗氏共同开发的基因治疗药物Elevidys获得了FDA加速批准，用于治疗杜氏肌营养不良（DMD）患者。此次获批后，该药也成为了全球第一个上市的DMD基因治疗药物。 DMD是一种遗传性退行性疾病，其发病机理是由于患者体内编码抗肌萎缩蛋白（dystrophin）的基因发生变异，导致抗肌萎缩蛋白的缺失或功能缺陷。在临床表现上，患者会出现全身肌肉渐进式退化和运动功能减退，同时也会影响心脏功能与呼吸系统，多数患者在十几岁时会失去行走能力，发病后期其心肺功能也会逐渐衰竭并最终死亡，平均预期寿命约为27岁。 有统计数据显示，在全球范围内，每3500-5000例男婴中就有1例DMD患者。中国则是杜氏肌营养不良症患病人数最高的国家之一，每年有400-500例患儿出生，累计患者达7-8万人。 Elevidys是一种基于腺病毒（AAV rh74）的重组基因疗法，将表达抗肌萎缩蛋白（micro-dystrophin）的转基因包装在AAV病毒载体中，从而向肌肉细胞传递抗肌萎缩蛋白，以弥补患者缺乏的正常蛋白，该疗法可以对所有类型的DMD患者有效，且Elevidys仅需单次静脉输注给药。 随后，这款定价为320万美元一个疗程的新药迅速跻身上榜，跻身全球最昂贵药物的前三名。然而，Elevidys的面世并没有引起想象中受到欢迎，包括Nature在内的国际医疗权威媒体和医学专家对这一药物的前景都持观望态度。 主要问题出在Elevidys的疗效上。在FDA关于该药上市的专家咨询委员会会议上，专家们以8-6的比分勉强通过该药加速上市，这使得该药成为了史上唯一一个没有硬性疗效证据，而是通过加速审评程序上市的基因治疗药物。 在批准时，Sarepta首席执行官Doug Ingram为该药物进行了辩护，称这实际上是采用了一种“保守”的方法，以评估使用Elevidys的患者及其家属的利益。Sarepta声称，在500万美元至1300万美元之间的价格下，这种药物只具有成本效益。4Skysona价格：300万美元公司：蓝鸟生物Skysona是蓝鸟生物第二款上市的基因疗法，于2022年9月获得FDA批准上市，用于治疗早期脑肾上腺脑白质营养不良（CALD），定价为每剂300万美元。 CALD是肾上腺脑白质营养不良症的一种较为严重的表型，由致病基因ABCD1的突变引起。这种突变阻止了长链脂肪酸的分解，并最终导致包围神经的髓鞘被破坏。 通常，CALD患者在幼年时期发病，发病率在1/10万至1/20万之间，95%以上为男性患者。若不经及时治疗控制，病情将恶化为神经系统功能的严重丧失，引起沟通障碍、失明，甚至完全丧失自主运动能力。在没有接受治疗的患者中，有近一半在症状出现后五年内死亡。 在美国，CALD是极为罕见的，每年约有50人患病。蓝鸟生物预计每年治疗约10名患者，可见该药物并不能为其带来巨大的销售额。 蓝鸟生物表示，除了研发成本外，Skysona的制备还要耗费大量人力、物力和时间。比如，从患者体内收集完细胞后生产一剂Skysona需要55-60天。好景不长，该药在欧洲上市不到3个月，就宣布由于商业策略原因退出了欧洲市场。5Zynteglo价格：280万美元公司：蓝鸟生物贫血会使人感到疲倦、虚弱或气短。最严重的β-地中海贫血也称为输血依赖性地中海贫血 （TDT），患者需要终生定期输注红细胞才能生存。如果不及时治疗，这种疾病会损害器官并可能导致死亡。 2019年，蓝鸟生物的基因疗法Zynteglo在欧洲获得监管部门批准后，该公司将TDT治疗的价格定为157.5万欧元（约180万美元）。但由于价格过高，没有达到国家支付方的成本效益标准，蓝鸟生物于2021年8月宣布在欧洲撤市。 一年后， Zynteglo获得FDA批准，用于治疗需要定期输血的所有基因型成人、青少年和儿童β-地中海贫血患者。该公司承诺，如果患者无法摆脱输血，将退还80%的治疗费用。 β-地中海贫血是一种罕见的遗传性血液疾病，可导致严重贫血和终生依赖红细胞输注，患者通常每2至5周就要接受一次漫长的输血过程。 Zynteglo的工作原理，是将β-珠蛋白基因修饰形式的功能拷贝添加到患者自身的造血干细胞中。这种基因在体外加入患者的细胞，然后注入患者体内，可以使得患者的总血红蛋白水平达到正常或接近正常水平，从而无需定期输注红细胞。6Casgevy价格：220万美元公司：CRISPR Therapeutics、Vertex2023年12月，FDA历史性地批准了Casgevy上市，这是⼀款基于CRISPR技术的开创性基因编辑疗法，用于治疗12岁及以上镰刀型细胞贫血病（SCD）伴复发性血管闭塞危象（VOCs）患者，以及无法获得人类白细胞抗原（HLA）匹配造血干细胞移植治疗的输血依赖性β地中海贫血（TDT）患者。 作为一次性的基因治疗，Casgevy可以被证明是治愈患者的良方。Casgevy治疗的思路是采用经典的CRISPR-Cas9系统。具体而言，Casgevy被设计为一个名为BCL11A的基因，该基因通常会阻止成人胎儿血红蛋白的产生。 在使用CRISPR/Cas9编辑编码血红蛋白的基因之前，它是通过从镰状细胞病或β地中海贫血患者的骨髓中提取造血干细胞来管理的。一旦Cas9酶到达BCL11A，将会切断两条DNA链使得基因失效，然后将经过修饰的干细胞输回患者体内，生成含有胎儿血红蛋白的红细胞，从而治疗地中海贫血症和镰状细胞病。 据报道，Casgevy定价220万美元。如此高昂的售价，如何让世界各地，尤其是非洲地区数以百万计的镰刀型细胞贫血病患者获益，是个值得思考的问题。7Zolgensma价格：210万美元公司：诺华基因疗法长期以来给业界留下的刻板印象大多是无法盈利且昂贵的，但诺华的治疗脊髓性肌萎缩的基因药物Zolgensma打破了这一点。脊髓性肌萎缩症是一种罕见的遗传病，由存活运动神经元1（SMN1）变异造成功能性的SMN蛋白减少或缺乏，从而引起脊髓前角运动神经元细胞死亡，最终导致肌肉萎缩。这是一种随着时间的推移会变得更糟糕的严重疾病，且此前患者一直面临无药可用的窘境。治疗脊髓性肌萎缩症等罕见疾病的药物通常需要数年时间和数十亿美元才能研发出来。药企将这些药物的价格定得很高，以收回投资并弥补销量的不足。Zolgensma是由诺华开发的一款AAV基因疗法，于2018年斥资87亿美元收购AveXis所得。2019年，Zolgensma就获得了美国FDA的批准，用于治疗儿童脊髓性肌萎缩症（SMA）。作为脊髓性肌萎缩症的特效药，一针高达210万美元的Zolgensma使用腺相关病毒作为载体，将人类SMN基因的功能拷贝传递到目标运动神经元细胞中，从而产生正常的SMN蛋白来支持肌肉功能。诺华公司为Zolgensma的定价辩解称，这是一种一次性注射药物，针对疾病的基因根源问题。通过将正常的基因替换有缺陷的基因，这种药物不仅能挽救生命，还能免去家庭和公共卫生系统昂贵的终生治疗费用。然而诺华并没有解释Zolgensma的具体定价方式，但独立评估机构对其公允定价的测算差异巨大，从71万美元到210多万美元不等，这也导致了诺华这款天价药物的定价面临更多争议。 对于社会和舆论的质疑，诺华公司CEO却表示，给病人做移植手术至少要花300万到500万美元，然而效果远不如这些药物。如果这种疗法只进行一次，费用都会比目前的疗法都要便宜。8Myalept价格：126万美元公司：Chiesi Farmaceutici在上述基因疗法出现之前，Myalept一直在全球最昂贵药物的年度排名中保持领先地位。 Myalept是用于治疗各种形式的血脂异常的激素瘦素的重组人瘦素蛋白类似物，于2014年获FDA批准上市。脂肪营养不良是一种罕见疾病，其特征是皮肤下脂肪组织的广泛丢失，这将导致瘦素激素的缺乏，并导致代谢状况。 2023年，Chiesi以14.8亿美元的价格收购了Amryt，Myalept最终为Chiesi所有。 值得注意的是，Myalep是唯一获准治疗瘦素缺乏症这种罕见疾病的药物，因此没有更便宜的选择。规格为11.3mg/瓶的售价约为6188美元，用药剂量按体重计算。举例来说，一名患者每月可能使用约18瓶，因此每年的药物成本可能超过130万美元。2021年，Myalept的全年销售额达到1.41亿美元。参考文献：1、Willow Shah-Neville . 8 of the most expensive drugs in biopharma: Unraveling the costliest medications2、Annalee Armstrong. For every million-dollar gene therapy, Peter Marks gets an email from FDA chief Robert Califf，from PHARMA3、Michael Gibney. $4M+ gene therapies? How payers can adapt to a new reality of pricey ‘cures’，from PharmaVoice更多优质内容，欢迎关注↓↓↓