Cell子刊新发现：肠菌胆汁酸代谢如何影响大肠癌抗肿瘤免疫？

2024-03-13

微生物疗法临床研究

03月13日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：胆汁酸代谢，抗肿瘤免疫，抗性淀粉，IBD，工程酵母，COPD，瘤胃菌群，神经退行性变，肠道病原体，纳米医学，联川生物，默沙东Keytruda，Regor，华东医药，RedHill。该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。朱书+潘文等Cell子刊：肠菌胆汁酸代谢可影响抗肿瘤免疫，促肠癌 Immunity——[32.4] ① 中国科学技术大学朱书、潘文与团队发表最新研究，揭示了肠菌代谢物脱氧胆酸（DCA）通过抑制CD8+ T细胞功能促进结直肠癌（CRC）的机制，为防治CRC提供新的思路和靶点；② 该研究对肠道菌群代谢物文库进行筛选，发现次级胆汁酸DCA可抑制CD8+ T细胞效应功能，削弱其介导的抗肿瘤免疫，促进小鼠CRC生长；③ 机制上，DCA可结合质膜钙ATP酶（PMCA，钙离子外排泵）并增强其活性，以减少胞内钙离子积累，进而抑制钙离子-活化T细胞核因子2（NFAT2）信号通路，减少NFAT2入核和转录活性，从而削弱CD8+ T细胞功能；④ CRC患者中，DCA浓度及其细菌合成基因 baiF 表达水平，与CD8+ T细胞效应功能负相关；⑤ 携带DCA合成基因、能生成DCA的肠菌可抑制CD8+ T细胞效应功能，促进小鼠肿瘤生长，这种作用可通过靶向肠菌DCA代谢（胆汁酸螯合、敲除细菌DCA合成途径、噬菌体干预）来消除。【原文信息】 Bile acids modified by the intestinal microbiota promote colorectal cancer growth by suppressing CD8+ T cell effector functions 2024-03-12 , doi: 10.1016/j.immuni.2024.02.014 Cell：超大数据资源库揭示胆汁酸多样性 Cell——[64.5] ① 胆汁酸和相关类固醇在动物生理中至关重要，参与营养元素的转运、细胞器功能、信息传导、免疫调节等等，也参与许多病理过程，但目前的研究对胆汁酸的识别、修饰及其功能的认识有限，这项研究对此提供了丰富的资源和信息；② 研究采用了近期研发的质谱查询语言MassQL，通过分析筛选12亿个公开的串联质谱(MS/MS) 中的胆汁酸选择性离子模式，创建了一个可重复使用的MS/MS图谱，进而发现了动物、人体和微生物培养物中分布的数千种胆汁酸修饰；③ 利用这一资源库，研究人员还发现了源自多胺生物合成途径的代谢物与胆汁酸的酰胺化产物，这些多胺胆汁酰胺在食肉动物中普遍存在，在人类中也存在；④ 而人类体内多胺胆汁酰胺的水平会随着其饮食类型从地中海转变为美国饮食而改变，揭示了胆汁酸修饰的巨大多样性，强调了胆汁酸在健康和疾病中作用的研究潜力。【原文信息】 The underappreciated diversity of bile acid modifications 2024-03-11 , doi: 10.1016/j.cell.2024.02.019 膳食抗性淀粉增加小鼠肠道胆酸含量 Gut Microbes——[12.2] ① 本研究探究膳食抗性淀粉（RS）对小鼠肠道内脱氧胆酸（DCA）丰度的影响；② 与等热量对照饲料相比，补充RS显著增加肠道内DCA的含量，但不改变肠道内胆酸（CA）的丰度；③ 补充RS不影响肝脏胆酸生成酶或回肠胆酸转运蛋白的mRNA表达，以及发挥7-α-脱氢酶功能的细菌的相对丰度；④ Phnomibacter ginsenosidimutans 和多形普雷沃菌与肠道内DCA丰度呈正相关，且补充RS可增加其丰度；⑤ 综上，膳食纤维在调节DCA产生中发挥关键作用，膳食RS补充剂通过非经典细菌增加肠道细菌DCA的产生。【原文信息】 Dietary resistant starch supplementation increases gut luminal deoxycholic acid abundance in mice 2024-02-20 , doi: 10.1080/19490976.2024.2315632 国内团队：肠道菌群介导的胆汁酸代谢可影响克罗恩病免疫治疗 Gut Microbes——[12.2] ① 广西医科大学吕小平团队综合多组学研究揭示肠道菌群通过改变胆汁酸代谢来调节克罗恩病患者抗α4β7整合素免疫治疗反应的关键机制；② 抗α4β7整合素治疗能显著缓解实验性结肠炎小鼠的疾病表型、改变肠道菌群组成及胆汁酸代谢，尤其增加次级胆汁酸的水平；③ 缓解小鼠中益生菌属如乳酸杆菌属和梭菌属显著富集，且与胃肠道中石胆酸和脱氧胆酸等胆汁酸水平增加有关；④ 临床上，抗α4β7整合素治疗为临床缓解者提供持续的治疗益处，且与微生物相关的胆汁酸的持续变化相关；⑤ 本研究为开发激活抗炎胆汁酸代谢途径的靶向益生菌，从而提高免疫疗法反应提供了新的策略。【原文信息】 Integrated multi-omics reveal gut microbiota-mediated bile acid metabolism alteration regulating immunotherapy responses to anti-α4β7-integrin in Crohn's disease 2024-02-05 , doi: 10.1080/19490976.2024.2310894 国内团队：定制化工程酵母补充肠道丁酸，治疗炎症性肠病 Gut Microbes——[12.2] ① 天津大学的李炳志、康广博和天津医科大学的曹晓沧团队合作发表文章，通过改造酿酒酵母基因组，使其在肠道中产生丁酸，旨在为炎症性肠病（IBD）患者提供一种合理的丁酸补充治疗方法，以调节肠道菌群和促进黏膜修复；② 构建一系列具有不同丁酸合成能力的工程酵母株，最强株系丁酸产量可达1.8 g/L；③ 通过与轻中度溃疡性结肠炎患者肠道菌群共培养，证实了这些工程酵母株能够根据其丁酸合成能力不同程度地调节肠道菌群和丁酸含量，其中工程酵母株能显著提高益生菌如双歧杆菌和乳酸杆菌的丰度，降低了如Candidatus Bacilloplasma等有害菌的丰度；④ 在三硝基苯磺酸（TNBS）诱导的小鼠结肠炎模型中，这些酵母通过恢复丁酸含量显著改善结肠炎症状；⑤ 丁酸合成能力第二高的工程酵母株在调节IBD患者肠道菌群和治疗结肠炎小鼠模型方面显示出最显著的效果. 【原文信息】 A tailored series of engineered yeasts for the cell-dependent treatment of inflammatory bowel disease by rational butyrate supplementation 2024-02-21 , doi: 10.1080/19490976.2024.2316575 张允雷+尹佳+张秀伟：或可改善慢性阻塞性肺病的新益生菌 Gut Microbes——[12.2] ① 慢性阻塞性肺病（COPD）患者的CAT和SOD等抗氧化酶水平显著降低，抗氧化治疗可缓解COPD进展，南京医科大学张允雷和张秀伟、湖南师范大学尹佳与团队发表研究，揭示了具有抗氧化功能的戊糖片球菌SMM914在延缓COPD进展方面的潜在功效；② 香烟烟雾和臭氧诱导的COPD模型小鼠中，口服SMM914能降低氧化应激，显著改善呼吸功能，减轻机体炎症反应；③ SMM914使肠道菌群发生改变，特别是产短链脂肪酸和抗氧化代谢物的有益菌丰度明显增加；④ SMM914能够分泌L-色氨酸甲酰胺、5-羟基-L-色氨酸和3-硫基-L-丙氨酸，这些物质增强了色氨酸-褪黑素途径，进而提高了小鼠肺中6-羟基褪黑激素和亚牛磺酸的含量；⑤ 这种调节机制不仅增强了内源性抗炎因子的分泌，还减少了巨噬细胞向M1表型的极化，最终有效减轻了COPD小鼠的氧化应激反应。【原文信息】 Modulation of chronic obstructive pulmonary disease progression by antioxidant metabolites from Pediococcus pentosaceus: enhancing gut probiotics abundance and the tryptophan-melatonin pathway 2024-03-06 , doi: 10.1080/19490976.2024.2320283 国内团队：生命早期瘤胃菌群衍生的3-IAld和PGD2促进瘤胃发育 Genome Biology——[12.3] ① 南京农业大学刘军花团队揭示了生命早期瘤胃菌群衍生的吲哚-3-甲醛（3-IAld）和前列腺素D2（PGD2）促进瘤胃发育，为理解早期营养-菌群-宿主互作机制提供了新见解；② 以淀粉质玉米-大豆为主食的羔羊瘤胃上皮最厚，而以富含纤维的苜蓿干草为主食的羔羊瘤胃肌肉最厚；③ 瘤胃代谢物3-IAld和PGD2与瘤胃上皮和肌肉发育相关；④ 假长双歧杆菌可将色氨酸转化为3-IAld，而白色念珠菌主要产生PGD2；⑤ 机制上，3-IAld通过AhR-wnt/β-连环蛋白信号促进瘤胃上皮细胞增殖，而PGD2通过Ca2+信号加速瘤胃平滑肌细胞增殖；⑥ 注射3-IAld和PGD2可促进羔羊瘤胃上皮和肌肉发育。【原文信息】 Early-life ruminal microbiome-derived indole-3-carboxaldehyde and prostaglandin D2 are effective promoters of rumen development 2024-03-04 , doi: 10.1186/s13059-024-03205-x 港大Cell子刊：丙酸可缓解PD中α-突触核蛋白诱导的死亡和运动缺陷 Cell Reports——[8.8] ① 香港大学的郑超固作为通讯作者在Cell reports发表最新研究，通过构建人类α-突触核蛋白A53T突变蛋白的神经元转基因PD模型，发现丙酸含量降低；② 维生素B12缺乏会诱导丙酸分解，丙酸补充则能抑制神经退行性变和逆转PD相关的转录组异常；③ α-突触核蛋白聚集会诱导肠道线粒体蛋白质反应，导致丙酸水平降低，触发肠道的转录重编程并影响能量产生，进而加剧神经退行性变；④ 通过基因手段增强丙酸产生或在肠道中过表达丙酸下游的代谢调节器可以挽救神经退行性变，这一过程不依赖于减少α-突触核蛋白聚集。【原文信息】 Metabolic rescue of α-synuclein-induced neurodegeneration through propionate supplementation and intestine-neuron signaling in C. elegans 2024-02-26 , doi: 10.1016/j.celrep.2024.113865 国内团队：肠道冠状病毒劫持丙酮酸作为代谢中枢，引发非瓦博格效应 Redox Biology——[11.4] ① 华中农业大学肖少波、周艳荣团队发现，与常见的病毒感染引发的Warburg效应不同，猪δ冠状病毒（PDCoV）感染细胞时，通过劫持丙酮酸作为代谢中心，展现出一种非Warburg效应的新型中心碳代谢（CCM）模式；② PDCoV感染需要糖酵解过程，但降低了糖酵解通量，导致丙酮酸积累；③ 机制上，PDCoV通过增强丙酮酸激酶活性促进丙酮酸的合成，并同时产生ATP；④ PDCoV还通过劫持丙酮酸的分解过程，增加非必需氨基酸的生物合成，表明丙酮酸是PDCoV劫持宿主能量和代谢物的关键枢纽；⑤ PDCoV促进谷氨酰胺分解促进非必需氨基酸和嘧啶的合成，从而实现最佳增殖；⑥ 本研究揭示病毒感染后的一种新型CCM模型，并为抗PDCoV药物的开发提供了潜在靶点。【原文信息】 Enteric coronavirus PDCoV evokes a non-Warburg effect by hijacking pyruvic acid as a metabolic hub 2024-03-04 , doi: 10.1016/j.redox.2024.103112 国内团队：双重作用蛋白质“冠”助力肠道穿透 ACS Nano——[17.1] ① 西北工业大学刘德春团队联合陕西科技大学姚晓琳团队揭示了粘液源蛋白冠在调节转铁蛋白功能化纳米粒子跨细胞转运中既能充当“盾”也能作为“矛”的双重作用；② 在粘液分泌细胞中，转铁蛋白修饰的纳米粒子（Tf-NPs）吸附更多来自粘液层的蛋白质，这些蛋白质掩盖、取代并减弱Tf-NPs的主动靶向效果，从而降低内吞作用和跨细胞转运效率；③ 在无粘液细胞中，Tf-NPs在细胞内运输过程中吸附更多蛋白质，从而增强与跨细胞运输相关的功能；④ 粘液源蛋白冠预涂Tf-NPs（M@Tf-NPs），可限制与上皮粘膜界面形成的“被动蛋白冠”的负面影响，并改善内吞途径的有利性；⑤ M@Tf-NPs可吸附更多与内质网-高尔基体功能相关的蛋白，促进细胞内转运和胞吐作用；⑥ 本研究为提高口服纳米药物的效率提供了理论基础和设计平台。【原文信息】 Protein Coronas Derived from Mucus Act as Both Spear and Shield to Regulate Transferrin Functionalized Nanoparticle Transcellular Transport in Enterocytes 2024-02-28 , doi: 10.1021/acsnano.3c11315 联川生物IPO辅导验收拟冲刺北交所 ① 近日，杭州联川生物技术股份有限公司完成上市辅导验收，拟在北交所上市，辅导机构为国金证券；② 联川生物计划公开发行股票不超过1162.5万股，若考虑超额配售选择权则不超过1336.88万股；③ 联川生物专注于基因科技领域，提供基因检测科研技术服务及解决方案，并且逐步拓展至临床基因检测领域；④ 财务方面，2019年-2021年联川生物分别实现营收7861.26万元、1.52亿元和2.05亿元，相对应的归母净利润分别为-429.31万元、2277.63万元和3739.44万元。【原文信息】联川生物IPO辅导验收，拟冲刺北交所 2024-03-12 , 医药魔方默沙东 Keytruda一线治疗HER2阴性胃癌 HER2阴性胃癌韩国获批 ① 3月11日，默沙东宣布，Keytruda（帕博利珠单抗）治疗胃癌扩展适应证在韩国获得批准；② Keytruda此次获批适应证为：与氟嘧啶和铂类化疗药物联用，治疗手术不可切除的局部进展或转移性、HER2阴性胃癌 HER2阴性胃癌或胃食管连接部腺癌患者；③ Keytruda成为韩国首款能够治疗所有胃癌类型、无论HER2阴性或阳性的肿瘤 HER2阴性或阳性的肿瘤免疫制剂；④ Keytruda联合化疗方案在总体生存期（OS）上显著优于单独化疗，中位OS为12.9个月，相比化疗组的11.5个月死亡风险降低了22%。【原文信息】 Keytruda approved as 1st-line treatment for HER2-negative gastric cancer to vie with Opdivo 2024-03-11 , Korea Biomedical Review 华东医药 HDM1005注射液治疗2型糖尿病和超重或肥胖中国临床获批 ① 近日，华东医药对外表示，旗下子公司开发的HDM1005注射液临床试验申请获得国家药监局批准，拟定适应证为治疗2型糖尿病，以及超重或肥胖人群体重管理；② HDM1005是一款具有全球知识产权的1类化学新药，为GLP-1和GIP双靶点长效激动剂；③ 临床前研究显示，HDM1005能显著改善糖耐量、降糖和减重，且具有良好的成药性和安全性；④ 本次临床试验批准是HDM1005研发进程中的重要里程碑，有助于提升华东医药在内分泌治疗领域的核心竞争力。【原文信息】华东医药GLP-1/GIP双靶点长效激动剂HDM1005注射液的2型糖尿病和超重或肥胖人群体重管理适应症中国IND获得批准 2024-03-11 , 华东医药 Regor宣布启动其候选药物RGT-075的2期试验 ① 3月8日，临床阶段的生物制药公司Regor宣布，其用于治疗肥胖症的口服药物RGT-075的2期临床试验启动，并完成第一个受试者的第一次访视（FPFV）；② 该试验为多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估RGT-075的安全性、耐受性、药代动力学和药效学；③ 计划招募约60名成人，治疗周期为12周，预计2024年下半年公布其顶线数据；④ RGT-075是每日一次口服的小分子GLP-1受体激动剂，其1期单次递增剂量和多次递增剂量研究结果显示出良好的安全性和临床耐受性；【原文信息】 Regor Initiates Phase 2 Study of Oral Once-daily GLP-1 Agonist RGT-075 for the Treatment of Obesity 2024-03-08 , BioSpace RedHill抗幽药物Talicia获得新专利授权 ① 3月11日，RedHill Biopharma公司宣布，旗下抗幽门螺杆菌药物Talicia一项新专利获得美国专利商标局授权，产品保护期延长至2034年2月12日；② Talicia由阿莫西林，奥美拉唑和利福布汀组成，是当前获FDA批准的唯一一款含利福布汀的抗幽门螺杆菌感染疗法；③ 美国约有35%的成年人口罹患幽门螺杆菌感染，Talicia是美国胃肠病学家首选的抗幽门螺杆菌一线治疗品牌；④ 新专利进一步加强了Talicia的知识产权组合，该组合包括药物组成和其它相关专利，以及FDA授予的独占权等。【原文信息】 RedHill Announces New USPTO Patent Covering Talicia® Through 2034 2024-03-11 , PR Newswire 感谢本期日报的审核者：mildbreeze，好雨，圆圈儿，章台柳，九卿臣，Richard，Alex Zhang 点击阅读过去10天的日报： 0312 | 65分综述详解ILC3：守护肠道健康的重要免疫细胞 0311 | 分析81万人数据：根除幽门螺杆菌，还能防肠癌？ 0310 | 癌症治疗中的饮食干预：评估252项临床试验有何发现？ 0309 | AGA最新指南：基于粪便菌群的疗法在胃肠疾病中的应用 0308 | Lancet综述：炎症性肠病患者的孕期指南 0307 | 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