本土siRNA主战场在哪？| 行业观察

2023-08-23

交易

siRNA上市批准财报临床1期

// 国外siRNA研发经历了从罕见病向常见病拓展的过程，而本土公司不少直接从慢病下手。在高血脂症、乙肝等适应症方向，竞争已趋白热化；与此同时，大睿生物、舶望制药、圣诺医药等提到，用于其他慢病适应症产品研发的技术平台正在加速布局。未来生产成本继续降低，肝外递送、控制内涵体逃逸速度进一步成熟，siRNA在慢病治疗上或能大展身手。随着诺华siRNA降脂药英克司兰（Leqvio，inclisiran）在中国获批上市，siRNA进军国内慢病市场的号角正式吹响。该产品有多家国内公司跟进研发。此外，研发客梳理临床阶段产品发现，国内siRNA研发看似疫情后才逐渐兴起，但短时间内大量公司涌入，多个适应症赛道已呈现拥挤状况（详见下表）。高血脂、乙肝两大主战场国内siRNA产品布局，呈现与全球不同的发展特点。国外siRNA研发经历了从罕见病向常见病拓展的过程。辰元创投siRNA行业研究报告提到，目前全球21种处于研发后期的siRNA药物中，18种为罕见病用药，已获批产品多数圈定在罕见病范围，近期才有更多早期阶段产品面向常见慢性病开发。然而，本土siRNA公司不少直奔慢病开展产品研发，重点关注领域在心血管疾病、乙肝病毒感染、肿瘤、眼科等。临床阶段仅舶望制药的BW-20805、维亚臻的VSA001和中美瑞康的RAG-17等少数产品，适应症属罕见病范畴。在上表中，针对心血管疾病的产品占据近半壁江山，其中特别要提到高血脂症。表中的23个品种，有6个针对高血脂症开发，涉及3个不同靶点，目前均处于1期临床阶段。其中PCSK9靶点相关产品数量最多，苏州瑞博的RBD7022是该靶点国内首个临床获批品种。siRNA药物入局慢病市场，首先就是由诺华和Alnylam联合开发的PCSK9靶向降脂药英克司兰 PCSK9靶向降脂药英克司兰拉开序幕。英克司兰于2020年底首先在欧盟获批上市，诺华财报显示该产品2022年全球销售额达1.12亿美元。今年7月，FDA还批准将英克司兰的适用人群，从动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH），扩大至覆盖面更广的原发性高脂血症人群。而在新适应症获批前，GlobalData就预测2027年，英克司兰销售额有望达到25亿美元，将超过已上市的PCSK9抗体产品。这似乎也就能理解国内研发者竞相追逐PCSK9靶点的热情。另外，乙肝也是国内siRNA研发的热门方向，上表中同样有6个乙肝产品在列，其中苏州博瑞的RBD1016及腾盛博药的BRII-835进入2期临床阶段。同时乙肝方面还频繁发生siRNA产品授权交易，腾盛博药的BRII-835、齐鲁医药的AB-729均为国外引进品种。另外，特宝生物近期也与Aligos Therapeutics建立乙肝产品开发合作。欧洲肝脏研究学会（EASL）2023大会新公布的数据，透露出乙肝功能性治愈的曙光。siRNA药物VIR-2218+聚乙二醇干扰素治疗组在2期临床研究停药后24周，仍有15%受试者维持HBsAg的清除状态，其中治疗结束时anti-HBs水平>500 mIU/mL的受试者，100%维持HBsAg清除状态。这项研究由Vir Biotechnology和Alnylam共同推进，腾盛博药引进合作的品种BRII-835也即VIR-2218。苏州瑞博在EASL2023上也公布了RBD1016治疗乙肝的最新临床数据：1b期研究显示，该产品单次给药可长效降低HBsAg，多次给药显示更大的HBsAg降幅，且总体安全性和耐受性良好。目前，RBD1016国际多中心2期临床申请已获欧盟批准。大公司似乎对乙肝产品更加感冒。上表中，参与高血脂症产品研发的大公司仅君实生物一家，但其也没有加入PCSK9队列，产品在靶点选择上独树一帜。而乙肝siRNA药物研发，复星医药、齐鲁医药、恒瑞医药、正大天晴等大公司悉数入场。未来siRNA药物在乙肝适应症上的研发竞赛可能异常激烈，就像现今的Her2靶向ADC。更多适应症已在酝酿但国内研发的siRNA产品，适应症并非仅限于上述两个方面。在其他适应症中，还有产品研发进度处于全球领先位置。如在肿瘤领域，圣诺医药的STP705在瘤内给药治疗鳞状细胞原位癌上的研究，已进行至3期临床阶段。圣诺医药创始人及CEO陆阳博士表示，计划在两年左右向监管机构递交该产品的新药上市申请，目前国内外尚未有针对肿瘤适应症的siRNA产品获批。拓展阅读圣诺医药：RNAi疗法势头不久将赶超抗体药物另外，根据圣诺医药提供的数据，靶向 TGF-β1/COX-2的STP707静脉给药治疗多种实体瘤的“篮式”1期临床试验也进入尾声。该研究近50位晚期癌症患者参与，分为6 个不同剂量治疗队列，试验展示出不错的安全性，且已观察到多位患者病情稳定，包括在胰腺癌末线病人中的显著作用，其中一位胰腺癌末线患者病情稳定达330天。siRNA进击慢病市场的野心越来越大，除上述适应症外，近期国内外数据显示，产品在中枢神经、高血压、自身免疫等领域已是多点开花。例如，Alnylam靶向淀粉样前体蛋白产品ALN-APP APP，其近日公布用于早发型阿尔茨海默病治疗的1期临床中期结果。在接受ALN-APP APP 75mg一次鞘内注射的患者中，脑脊液可溶性APPα（sAPPα）和可溶性APPβ（sAPPβ）最大降幅达84%和90%，且6个月时sAPPα平均降幅仍大于55%，sAPPβ大于65%。拓展阅读Alnylam回应CNS研发布局，国内哪些siRNA企业跟进？另外，siRNA治疗高血压的1期研究数据在《新英格兰医学杂志》上发表，产品也是来自Alnylam的zilebesiran，靶向血管紧张素原（AGT）。数据显示，在800mg治疗组中，患者一周内AGT水平下降超90%，且一次给药可实现24周持续降压。近期罗氏与Alnylam就zilebesiran达成研发合作，该交易总金额最高可达28亿美元。除此以外，Arrowhead今年也发布旗下产品ARO-C3 C3针对自免疾病的1/2期临床中期数据，该产品靶向补体蛋白C3。研究显示，在最高剂量下ARO-C3 C3可使血清C3平均降低88%，有望用于IgA肾病等补体相关自免疾病的治疗。Alnylam在接受研发客采访时表示，siRNA疗法可用于解决更多常见病问题，这是siRNA发展向前迈出的重要一步，其认为这也将反向促进siRNA领域的投资和平台创新。综观国内，企业确实在加紧扩大跑马圈地的范围。圣诺医药在肿瘤以外，正加快推动医美降脂塑形和抗凝等方向的产品研发，并推出PDoV递送平台，专门用于开发更多肝外递送产品。大睿生物选择与不同平台达成广泛合作关系，赛诺菲及国内企业康诺亚均成为大睿的研发合作伙伴。舶望制药则表示除心血管产品外，其在神经、补体、感染及NASH等方向也都进行了产品布局。除此以外，其他公司近期也有类似举动对外披露。技术迭代拓宽应用场景Alnylam提到siRNA可以靶向基因组中的任何基因，且能同时清除细胞内外的有害蛋白，为siRNA治疗疾病的广谱性奠定了基础。而化学偶联、核酸修饰、AI计算等技术进步，进一步提升了siRNA的成药性。siRNA可以用于慢性病治疗的关键优势——药效持续时间长、给药频率低，也经历了一段时间的技术迭代。同样是针对遗传性转甲状腺素介导的淀粉样变性多发性神经病，Alnylam Alnylam 在2018年获批的patisiran需要每三周皮下注射一次，而其另一款在2022年获批的产品vutrisiran可实现每三个月皮下注射一次。未来若能对siRNA技术平台作进一步优化，还可能再拓宽产品的应用空间，这是研发客的受访者普遍持有的观点。在慢性病用药方面，siRNA产品除了前述的关键优势，还需要成本低易获得，才能赢得更多患者受众。但如今上市的化学偶联siRNA生产工艺都采用固相合成，偶联物要预先链接在固相载体上，这种载体价格较高。CDMO公司锐博生物董事长张必良博士告诉研发客，固相载体价格较贵，全球需求和产能都不大，加上生产设备昂贵，因此siRNA药物生产成本仍比大多数小分子化学药高，未来这方面还可以改进工艺、扩大产能，进一步降低生产成本。在肝外递送上，siRNA目前也存在较多技术难题。例如，大分子siRNA难以通过血脑屏障，为此产业界涌现出多种不同的技术路线，一方面是对GalNAc化学偶联平台进一步改造，筛选新的偶联脂质等；另一方面，寡核苷酸偶联递送、抗体偶联递送、自组装外泌体递送等技术均被提出，中美瑞康、迦进生物、艾玛生物分别开展这些技术平台的探索。而针对siRNA起效慢、不适用于急性病使用的局限，也有企业提出了相应对策。上文提到的圣诺医药的PDoV技术平台，在递送载体中加入一段短肽，可加速siRNA在内涵体中的逃逸。该技术可以缩短产品起效时间，但陆阳提到，siRNA的长效性也会同时受到影响。他认为，要解决这个问题，未来可将不同技术平台设计的产品配合使用，如在高血压急性期选择可快速起效的产品，在稳定期选择长效制剂。需要直面监管的严苛要求siRNA最终要成功开发为慢性病治疗用药，还需跨越严格的监管门槛。尤其是在安全性和剂量选择方面，siRNA药物要直面挑战。首先，要关注高剂量重复给药的安全性问题。史艺宾提到，不论是靶点、核酸修饰还是递送载体可能带来的安全性风险，在研究中都不能忽视。她特别强调，不同siRNA企业各自产品都源自不同技术平台，因此同靶点产品在药效和安全性上也不能类推。其次，目前研究数据显示，siRNA的用药剂量与疗效呈现倒U型关系。陆阳认为临床研究要对siRNA用药剂量选择做到格外精准，剂量并非越大越好。传统经常使用的最大耐受剂量，有可能引起靶点抑制过饱和现象，导致疗效下降，同时也会增大脱靶效应风险，影响产品使用的安全性。受访者们还提到，目前研究数据限于成年人，而siRNA使用是否对儿童生长发育等方面产生影响，这也是今后需要探究的问题。此前，Enhertu的出现让ADC成为热门研发领域，但直至目前多数上市ADC都只是小众产品，还有不少ADC药物临床研究以失败告终。鉴于此，目前依据siRNA在个别慢病领域取得的成功，很难判断它在更多适应症上也能长驱直入。整体而言，相对于肿瘤药，国内企业在慢病用药方向的开发及商业化经验并不丰富，这也可能对产品的后续开发产生一些影响。但新技术出现，也意味着弯道超车的可能性，国内公司或能借机提升慢病产品研发能力，并扩大对应适应症的市场占比。不妨假想一下，数年后，国内慢病治疗的独角兽能否在siRNA公司中诞生？编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com 总第1941期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com