Acute Disease

-01-引言近年来，细胞内靶向蛋白降解（iTPD）已成为小分子药物开发的一种重要的新模式。第一类称为蛋白质水解靶向嵌合体（PROTACs），通过构建双功能小分子，募集感兴趣的药物靶蛋白（POI）和用于蛋白酶体降解的E3连接酶，通过蛋白酶体降解。第二类被称为分子胶，分子胶增强了E3连接酶和POI之间的相互作用，导致其泛素化和蛋白酶体降解。与传统的抑制剂相比，iTPD具有显著的优势。首先，PROTAC或分子胶理论上可以结合POI上的任何地方，而抑制剂通常需要结合到活性或变构位点。其次，靶标的降解会去除整个蛋白质，包括其支架功能，因此该药物的治疗活性应该持续更长时间，更接近基因敲除实验的结果。第三，这些分子以催化作用，而不是像经典的药理学抑制剂以化学计量作用，因此较低的剂量可以达到相同的治疗效果。iTPD的进展启发了生物学和化学界以细胞外蛋白质为靶点，称之为细胞外TPD（eTPD）。除了目标POI的位置之外，iTPD和eTPD之间至少有三个显著的区别。首先，细胞通过两个主要途径回收蛋白质：蛋白酶体和溶酶体途径。iTPD几乎只通过蛋白酶体途径，该途径通常用于处理细胞内蛋白质。eTPD涉及双特异性生物大分子或小分子，它们将膜结合或分泌的POI募集到膜结合循环受体，并将POI输送到溶酶体，这是细胞外蛋白降解的典型途径。其次，这两种蛋白水解破坏模式具有不同的动力学，并使用不同的蛋白酶。iTPD更快——通常在几分钟到几个小时内，因为所有成分都在细胞内。相比之下，eTPD的速度通常较慢，通常在6–48小时，因为它涉及从膜通过早期和晚期内体的囊泡运输，并最终与溶酶体融合导致蛋白质降解。第三，几乎所有的iTPD系统都只使用少数E3连接酶，主要是cereblon（CRBN）或von Hippel–Lindau（VHL），在寻找E3连接酶结合物方面存在挑战。这两种连接酶在组织中广泛表达，这限制了组织选择性靶向。相比之下，eTPD可以使用了多种降解系统，这允许更特异的组织选择性。最后，与典型的小分子相比，抗体的药代动力学非常长，因此给药频率较低。因此，eTPD代表了一种新兴的生物药开发的新模式。-02-一、eTPD的优势对于已有的生物药模式来说，生物药领域似乎已经有足够多的选择，如抗体、抗体偶联药物（ADC）、双特异性T细胞结合器或嵌合抗原受体（CAR）-T细胞。eTPD不太可能取代杀死癌细胞的高效方式。然而，已有的模式均有局限性，例如ADC的毒性载荷造成的附带损害，或诱导CAR-T细胞的细胞因子风暴，以及生产和给药挑战。此外，这些治疗方式仅限于膜POI，也主要用于肿瘤学中急性的危及生命的疾病。最接近eTPD的比较物是通过功能性阻断POI发挥作用的裸抗体。抗体和eTPD都可以作用于可溶性或膜结合的靶标。然而，eTPD可能具有显著优势。首先，与通过化学计量结合阻断功能的抗体相比，eTPD可以催化降解靶标。因此，原则上，eTPD可以减少所需的剂量，当POI大量存在时，这可能是一个显著的优势。其次，eTPD和其他降解机制不仅可以完全阻断POI的单个活性位点的功能，还可以完全阻断整个蛋白质的功能，确保任何潜在的功能都被消除。事实上，在eTPD中消除了靶向功能位点，为淀粉样蛋白等打开了靶表位空间。另一个可能不太明显的优点是，与长半衰期抗体的随机结合可以产生低水平的毒性POI，尤其是对于可溶性POI。例如，已知治疗性抗体贝伐单抗显著增加可溶性靶标血管内皮生长因子（VEGF）的循环半衰期。IL-6和其他几种与细胞因子或生长因子结合的抗体也出现了同样的情况。即使是少量的缓冲效应也可能产生矛盾的后果。在一个最早的例子中，人们发现人类生长激素受体天然脱落的胞外结构域（hGHbp）显著提高hGH的半衰期，并能增强hGH活性。因此，与简单的结合导致功能阻断相比，致病POI的eTPD降解可能具有显著的药理学优势。-03- 二、降解可溶性POI的清除抗体抗体的Fc区对抗体回收和免疫细胞活化具有重要功能。新生儿Fc受体（FcRn）负责回收内化的抗体，在抗体到达溶酶体降解之前将其送出细胞，增强抗体与FcRn的结合可以将其在人类中的血清半衰期延长。通过巧妙地设计，可以使工程化抗体通过FcRn以pH可切换的方式将POI递送到酸性内体，酸性内体释放POI进行溶酶体降解。Tocilizumab（Tcz），这是一种被批准用于治疗类风湿性关节炎的人源化抗体，与IL-6受体（IL-6R）具有pH依赖性结合。通过将Tcz重新设计成清除抗体，利用已知的突变提高了其对FcRn的亲和力，然后通过CDR的突变在pH 6.0的情况下将对IL-6的亲和力降低约20倍，同时在pH 7.4保持亲和力。修饰的抗体可以将IL-6R输送到溶酶体，同时保持与FcRn的连接，并循环回质膜以收集更多的IL-6。这将猴子的血清半衰期从1周提高到1个月。研究表明，pH可切换抗体清除IL-6R所需的剂量比母抗体低20倍，且允许皮下注射，而不需静脉输注。pH可切换的Tocilizumab于2020年被批准用于治疗视神经脊髓炎谱系障碍，这代表了eTPD中第一个被批准的抗体。-04-三、基于聚糖的循环受体eTPD使用聚糖靶向的再循环受体，如阳离子非依赖性甘露糖6-磷酸受体（CI-M6PR）或去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR），可以促进膜和可溶性POI的溶酶体降解。一种方法涉及CI-M6PR的多个聚糖配体与靶向POI的抗体的生物偶联，称为溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）。LYTAC–POI复合物与CI-M6PR结合后被内化，导致POI在溶酶体中降解。另一种方法被称为MoDE或ASGPR靶向嵌合体（ATACs）的双功能小分子，被用于开发基于ASGPR的类似方法。CI-M6PR是一个300 kDa二聚体I型受体，是pH可切换受体，其在中性pH下与配体结合，并在内涵体与溶酶体融合之前在酸性内涵体中释放。CI-M6PR已被用于将携带M6P的外源性溶酶体酶穿梭到溶酶体，以治疗溶酶体疾病。一项研究将6至8个含有甘露糖6-磷酸酯（M6Pn）的不可水解聚糖随机偶联到POI靶向抗体的赖氨酸残基上，以产生潜在的eTPD。研究表明，聚糖标记的mCherry或ApoE4抗体可以10到100倍的速率比非特异性对照更快地吸收这些可溶性配体。ASGPR主要在肝细胞上高表达，并可快速清除非唾液酸化糖蛋白。一项研究证明，约10个拷贝的tri-GalNac与POI结合抗体的生物偶联可用于降解各种治疗上感兴趣的蛋白质。HEPG3细胞中高达70%的EGFR在24-48小时后被降解、 这与基于CI-M6PR的LYTAC的结果相当。总之，基于聚糖的eTPD降解方法主要利用ASGPR或CI-M6PR。它们具有非常不同的组织分布；ASGPR在肝脏中高表达，而CI-M6PR更广泛地表达，但主要在免疫细胞中。事实上，聚糖对降解臂的亲和力本质上低于抗体，这需要多个糖单元和高水平的偶联。这可能在CMC上会有巨大挑战。但是尽管如此，这两种基于聚糖的降解系统提供了去除膜和可溶性蛋白质的令人兴奋的途径。-05-四、基于跨膜E3连接酶靶向膜蛋白的eTPDE3连接酶除了600–700个细胞内的成员外，还有一个约包含30多个成员的含有跨膜结构域的E3连接酶家族。利用靶向该家族成员和POI的双特异性抗体可以降解靶蛋白，被称为AbTACs或PROTAB。该家族中最具特征的成员之一是RNF43，RNF43是一种783残基的1型蛋白，包含一个200个氨基酸的胞外结构域，随后是一个跨膜结构域和一个包含E3连接酶RING结构域的胞内结构域。另一种同源物ZNRF3，具有与RNF43不同的组织分布。一项研究构建了一种PD-L1的AbTAC，POI臂选择与PD-L1结合的atezolizumab的Fab结构域，降解臂使用RNF43胞外结构域的Fab。Atz-AbTAC采用了经典的KIH模式，Atz AbTAC诱导了PD-L1的降解，DC50为3.4nM，24小时最大降解（Dmax）约为63%，全细胞蛋白质组学显示细胞蛋白质组没有显著的总体变化，也没有显著的细胞毒性。此外，有研究探索与跨膜E3连接酶家族结合的VHH，包括RNF43和ZNRF3，以及其他三种连接酶，RNF128、RNF130和RNF167，他们称之为通过E3泛素连接酶募集（REULR）的消除受体。研究发现，一些含有cetuximab-Fab臂的REULR抑制了A431细胞中75%的细胞增殖。一家新的初创公司InDuPro目前专注于REULR技术。总之，已有研究表明，与跨膜E3泛素连接酶家族成员（包括RNF43、ZNRF3、RNF128、RNF130和RNF167）的双特异性分子（AbTACs、PROTABs和REULRs）可以共同选择降解一些重要的膜蛋白，如EGFR、HER2、IGF1R、PD-L1和PD1，从而达到治疗目的。-06-五、基于细胞因子靶向膜蛋白的eTPD众所周知，许多细胞因子可以通过穿梭到溶酶体而被其受体吸收和降解。这为利用eTPD的内源性机制提供了另一个机会，方法称为细胞因子受体靶向嵌合体（KineTAC）。这种方法的第一个例子利用了诱饵循环受体CXCR7，其内化其配体CXCL12，而无需下游信号。一项研究利用CXCL12构建了atezolizumab-KineTAC，体外试验显示，24小时后观察到PD-L1水平相对于同种型对照降低约70%、48小时后降解率高达84%。类似的结果也体现在包含HER2抗体的trastuzumab -KineTAC，在MDA-MB-175VII细胞上降解HER2在24小时达到60%。与AbTAC一样，KineTAC可以降解多种细胞类型上的广泛膜蛋白。而且与LYTAC类似，它们也可以降解可溶性蛋白，因为循环不依赖于泛素化。KineTAC似乎对降解受体起催化作用，因为研究表明，CXCR7水平在PD-L1或EGFR降解过程中不会改变。此外，POI的转录水平可以显著高于降解物，并且仍然可以有效降解。-07-六、基于整合素的eTPD受利用整合素αVβ3靶向递送抗癌药物的启发，eTPD引入了基于整合素的降解系统。这些细胞粘附分子作为细胞-细胞外基质连接的关键介质，通常在癌症中过表达。基于整合素是非常有吸引力的降解系统，因为它们能够与含有简单Arg-Gly-Asp（RGD）基序的配体结合并将其转运到溶酶体。作为原理证明，使用整合素αVβ3-结合生物素嵌合体靶向生物素结合蛋白NeutrAvidin。该分子含有与生物素共价连接的环状RGD基序（cRGD），在20 h内成功内化A549细胞中的NeutrAvidin。此外，NeutrAvidin的内化与Lyso Tracker共定位，并可被溶酶体抑制剂阻断。BMS-8是一种与PD-L1结合的小分子，BMS-8 cRGD 嵌合体在异种移植物小鼠模型中，与单独的BMS-8相比，显著减少了体重减轻、肿瘤生长和脾脏转移。总体而言，这种基于整合素的降解系统为膜或可溶性蛋白的肿瘤选择性降解显示了令人兴奋的潜力。-08-五、基于细胞因子靶向膜蛋白的eTPD受体酪氨酸激酶（RTK）已有PROTAC靶向的研究，该PROTAC含有与各种RTK抑制剂连接的CRBN或VHL的经典E3连接酶结合物。C4 Therapeutics还开发了一种EGFR小分子降解剂（L858R）CFT8919，该药物已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的研究新药批准。与单独的抑制相比，受体的降解显示出几个优点。与对照相比，PROTAC对MET在降低细胞活力方面更有效，并且在冲洗后反应持续，表明反应持久。此外，降解诱导了较少的激酶重新布线，这是RTKs经典抑制剂的常见抗性机制。降解机制被证明是完全依赖于蛋白酶体的，并且出乎意料地不依赖于网格蛋白。总之，研究表明，使用与VHL或CRBN结合的PROTAC可以从内部降解RTK。降解动力学比其他PROTAC稍慢，就IC50值而言，PROTAC化合物的效力不如生物制剂，并且似乎受到进入细胞内连接酶所需的细胞渗透的显著限制。尽管仍处于初级阶段，但使用靶向膜蛋白细胞内结构域的PROTAC已显示出应用潜力。-09-结语eTPD领域尚处于起步阶段，仍有许多重要问题需要解决。eTPD在哪些靶标方面具有明显优势？最重要的POI是什么？在哪些治疗领域？这些对慢性病或急性病更有用吗？eTPD主要针对可溶性或膜POI，还是同时针对两者？安全有效的eTPD药物的组织选择性有多重要？eTPD将形成什么类型的耐药性机制，与其他药物模式相比，对eTPD药物的耐药性是否更可能出现？这些问题亟待解答。在某些方面，eTPD让人想起飞机的发展过程。早期人们设计了许多巧妙的飞行器，包括人形或电动的鸟类装置，以及多翼和固定翼飞机。尽管存活下来的设计很少，但多样性对于推进技术并最终实现成功设计的广泛商业化至关重要。对于eTPD领域来说，这是一个激动人心的时刻，预计未来还会有更多的发现。参考资料：1.Extracellular targeted protein degradation: an emerging modality for drug discovery. Nat Rev Drug Discov.2023 Dec 7识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

在美国，罕见病的定义是指用于预防、诊断或治疗患病人数小于20万人的疾病或病症的药物（包括生物制剂）[1]。罕见病影响着患者及其家庭，许多罕见病危及生命，而且大多数都没有治疗方法[2]。美国于1983年颁布了《孤儿药法案》，旨在激励罕见病治疗药物的开发，获得孤儿药认定后，企业将获得一系列的经济及政策上的支持[3]。本篇文章将介绍一下FDA 孤儿药认定（ODD，Orphan Drug Designation）的申请流程及常见问题。 01 激励政策 支持罕见病新疗法的开发和评估是FDA的一个关键优先事项。FDA有权对药物或生物制品授予孤儿药资格，以预防、诊断或治疗罕见疾病或病症。获得孤儿药认定，申办者有资格获得一系列的激励政策，包括[3]： 为临床试验提供税收抵免； 免除申报费用； 上市批准后获得7年的市场独占权。 02 递交资料 ODD认定的申请材料相对比较简单，Cover Letter、Form 4035以及参考文献。4035表格旨在帮助申办者完整而简洁地为孤儿药认定申请提供所需的内容。可以在如下网址下载。 https://www.fda.gov/about-fda/reports-manuals-forms/forms 或 https://www.fda.gov/industry/designating-orphan-product-drugs-and-biological-products/orphan-drug-designation-request-form 03 递交程序 申办者可以通过以下三种方式之一提交孤儿药认定请求[3]： a)通过CDER NextGen portal递交电子资料。 b)通过电子邮件发送申请资料至orphan@fda.hhs.gov。 c)通过邮寄方式，将纸质资料邮寄至以下地址： Office of Orphan Products DevelopmentAttention: Orphan Drug [or Rare Pediatric Disease] Designation ProgramFood and Drug AdministrationWO32-529510903 New Hampshire AvenueSilver Spring, MD 20993-0002 以上三种方式中，邮件发送较为简单，我们通常采取这种方式。 04 Form 4035表格填写 1-3.申请日期、申请人信息 4.美国代理机构信息 5.产品信息 注意此处化学名信息，在获得ODD资格认定之后，这一信息将会被公示，有保密顾虑的企业请考虑清楚申请策略。 6.企业信息 7-8.拟定的适应症信息 9. 与疾病/病症有关的科学依据。 10.临床优势 按品种实际情况勾选。如果选是，请说明该药物在以下方面的临床优势：在目标人群中更有效、更安全，或与所有先前批准的同类药物相比，对病人护理做出了重大贡献。需要列出这些药物，包括名称和处方。 11.孤儿药特殊亚型 按品种实际情况勾选。如果是，请提供解释说明，由于该药物的某一特性（例如作用机制、毒性情况、先前临床经验），将限制其用于常见疾病或病症。 12.监管状态/市场历史情况 13.人群估算 05 Sponsor或Contact变更 FDA 316.27 Change in ownership of orphan-drug designation中将所需资料说的很清楚，笔者也邮件咨询了下ODD办公室，下图为ODD办公室的回应。如果只是变更Contact，提交一个letter说明变更信息就可以。如果变更sponsor，需要来自变更前后双方的letter。 笔者今年递交了一个Sponsor的变更，提交的文件有Cover Letter，说明变更事项；Statement on Change in Ownership，说明变更前后sponsor信息，包括双方名称、地址、联系人信息、agent信息，需要双方签名、联系人签名，邮件发给ODD办公室即可。ODD办公室反应很快，资料没问题的话通常第二天就会反馈Transfer Letter。这里提醒一下小伙伴们，Letter中一定要明确Designation request number，否则不能完成transfer。 06 常见问题（FAQ） 注：此问答英文原文内容来源于FDA Frequently Asked Questions (FAQ) About Designating an Orphan Product（https://www.fda.gov/industry/designating-orphan-product-drugs-and-biological-products/frequently-asked-questions-faq-about-designating-orphan-product） FAQ# 1 - Does the contact person’s signature need to be on the cover letter of the orphan drug designation request? Can a signature page be sent separately? 在孤儿药认定申请的cover letter上，是否需要联系人签名？是否可以单独发送签名页？ An original signature of an individual representing the sponsor organization is required on one copy of the orphan drug designation request (typically the cover letter.) The original signature does not have to be the contact person. For example, the sponsor’s CEO may sign the cover letter, but the individual listed as the contact person is the head of regulatory affairs. 在cover letter页通常需要申办者代表签名，此签名不一定是联系人。例如，CEO可以在cover letter上签字，但是联系人必须是法规事务人员。 FAQ# 2 - Can the orphan drug designation request be submitted electronically? What is required? 孤儿药认定可以以电子形式递交吗？有何要求？ Yes. Orphan drug requests can be submitted by email toorphan@fda.hhs.gov. Please include a dated and signed cover letter, a bibliography and full copies (not abstracts) of all references cited. See Designating an Orphan Product: Drugs and Biological Products for more information.  是的。孤儿药申请可以通过电子邮件发送至 orphan@fda.hhs.gov。内容包括：cover letter（含有申请日期并签名）、参考文献目录以及所引用文献的完整副本（非摘要）。相关信息可参考Designating an Orphan Product: Drugs and Biological Products。 FAQ# 3 - What information about orphan drug designations is publicly available? What if the sponsor does not provide a generic and trade name of the drug? 关于孤儿药认定，公众可以获取到哪些公开信息？如果申办者不提供药品的通用名称和商品名称怎么办？ If a product receives an orphan drug designation, certain information (sponsor’s name, address and contact information, name of drug, orphan designated use and date of designation and status) about the orphan designated product will be available in the FDA’ssearchable database. FDA will post the generic and trade name of the drug, or if neither is available, the chemical name or a meaningful descriptive name of the drug provided by the sponsor and subject to approval by FDA. See21CFR 316.28(b) for more information.   If a designated product is approved by FDA for marketing, certain additional information is available on the website (approval date, approved indication and exclusivity status). 若产品获得孤儿药认定，申办者的名称、地址、联系信息、药品名称、用途和认定日期将会在FDA数据库中查询到。 FDA将公布药品的通用名称和商品名称，如果两者都没有，则公布申办者提供的药品化学名称或有意义的描述性名称，但须经FDA批准。更多信息见 21CFR 316.28(b)。 如果认定的产品已获 FDA 批准上市，网站上还会提供某些其他信息（例如批准日期、批准的适应症和排他性地位）。 FAQ# 4 - What is the review process once the orphan drug designation request is received by FDA? FDA 收到指定孤儿药认定申请后的审评程序是什么？ The FDA will send an acknowledgement letter to the sponsor (or sponsor’s agent). The FDA conducts the review of the request, which may require agency-wide coordination. When FDA’s review of the request is complete, if FDA determines the drug is eligible for orphan drug designation, FDA will send the sponsor a designation letter. The sponsor may receive a deficiency letter requesting additional information or a denial letter as appropriate. FDA 将向申办者（或申办者的代理人）发出acknowledgement letter。FDA 对申请进行审查，当 FDA 完成审查后，若 FDA 确定该药物符合孤儿药认定的条件，将向申办者发出designation letter，此外，申办者也可能会收到要求补充资料的deficiency letter或denial letter。 FAQ# 5 - The regulations say that the sponsor is required to submit all relevant data about their drug in the orphan drug designation request. Why doesn’t the sponsor have to submit animal toxicology data in the orphan drug designation request? 法规规定，申办者必须在孤儿药认定申请中提交其药物的所有相关数据。为什么动物毒理学数据不是必须？ In order to designate a product as an orphan drug, the scientific rationale portion of the designation application must include enough information to establish a medically plausible basis for expecting the drug to be effective in the rare disease. The scientific rationale is best supported by clinical data of the drug in treating, preventing or diagnosing the rare disease. However, in the absence of human data, the application for orphan drug designation may be satisfactorily supported with preclinical data using the drug in a relevant animal model for the human disease. In the absence of human data and when a relevant animal model does not exist, the FDA may consider a combination of alternative data that includes the pathogenesis of the disease, a clear description of the drug and its mechanism of action specific to the disease and supporting in vitro data. Animal toxicology data describing the safety of the drug in animals do not provide efficacy data and are not generally relevant in supporting the scientific rationale. Only in rare situations, where there is an absence of both human data and a relevant in vivo model, will FDA consider a combination of alternative data that include the pathogenesis of the disease, a clear description of the drug and its mechanism of action specific to the disease and supporting in vitro data. 为了成功获得孤儿药认定，申请中的科学依据部分必须包含充足的信息，以确立在医学上有合理依据预期该药物对罕见病有效。药物在治疗、预防或诊断罕见病方面的临床数据是最好的支持性数据。然而，在缺乏人体试验数据的情况下，孤儿药认定申请仍可通过在相关动物模型上进行的临床前研究数据来获得支持，这些动物模型应能有效模拟人类疾病的状态。 在缺乏人体数据和没有相关动物模型数据的情况下，FDA可能会考虑综合各种替代数据，包括疾病的发病机理、对药物及其作用机制的明确描述以及体外支持性数据。 动物毒理学数据虽然能够描述药物在动物体内的安全性，但并不提供关于药物有效性信息，通常与支持科学依据的直接证据不相关。仅在极少数情况下，当缺乏人体试验数据和相关体内模型时，FDA才会考虑综合评估替代性数据。这些替代性数据可能包括疾病的病理生理学机制、药物的详细描述、对疾病的作用机制，以及体外实验的支持性数据，以作为孤儿药认定申请的补充依据。 FAQ# 6 - What information is required for an orphan drug designation request? 申请孤儿药认定需要提供哪些信息？ SeeRecommended Tips for Creating an Orphan Drug Designation Application for information on compiling an orphan drug designation request. 可参考Recommended Tips for Creating an Orphan Drug Designation Application（https://collaboration.fda.gov/p7qz15qb11s/） FAQ# 7 - If the sponsor is from a foreign country, is a U.S. agent required to file a designation request? 如果申办者来自国外，是否需要美国代理人提交申请？ A sponsor located outside the U.S. is required to have a U.S. permanent resident agent to file a request for an orphan drug designation. All correspondence to and from FDA related to international sponsors should go through the U.S. agent including submitting annual reports after a product is designated as an orphan drug. A U.S. agent can be anyone residing in the U.S. who is responsible for the paperwork involved with the designation request and, if a designation is granted, will serve as the primary contact going forward. If the sponsor’s U.S. agent changes, FDA must be notified. 位于美国境外的申办者，必须通过美国永居机构才能提交孤儿药认定申请。与FDA的所有通信，包括产品获得孤儿药认定后需提交的年度报告，均应通过美国代理人进行。 美国代理人应是在美国居住的个人或实体，负责处理与孤儿药认定申请相关的所有文件工作。一旦孤儿药申请获得批准，该代理人将担任未来的主要联系人。若申办者更换代理人，必须及时通知FDA。 FAQ# 8 - What if the sponsor has difficulty finding data on prevalence? In the case of a product used for an acute condition, should incidence of fewer than 200,000 people be used instead of prevalence? 如果申办者在寻找患病率数据时遇到困难怎么办？在产品用于治疗急性病症的情况下，是否应使用少于200,000人的发病率来代替患病率？ Besides referenced texts and journals, prevalence data for many rare diseases can be found on the internet at government and patient support group websites. There is no general list of specific conditions considered to have prevalence of fewer than 200,000. Copies of all materials documenting how the prevalence estimate was determined should be provided in the designation request. If the reference source is from a website, a hard copy of the document should be included as well as the website address. The date each website was accessed should also be provided for all website sources referenced.  Sponsors are expected to make a good faith effort in finding the most recent prevalence data that refers to a United States population. If only old and/or foreign data are available, the sponsor should explain this in the request. If data are old, the sponsor should explain why the data are still pertinent and, if from a foreign source, why data from that country’s population could also be representative of U.S. population. The prevalence estimate must be current to reflect the prevalence at the time of submission of the request for orphan drug designation(21CFR 316.21 (b)). To update this estimate, the sponsor should use U.S. population data available from the U.S. Census Bureau. Provide all calculations and cite references used to make the population estimate. The estimate should be current at the time of the submission of the orphan drug designation request. U.S. Census Bureau data can be used to update any population estimate. When a range of estimates exists, FDA accepts only the largest estimate unless a justification is provided why another estimate is more accurate. If the drug is intended for diagnosis or prevention of a rare disease or condition, provide the estimated number of people to whom the drug will be administered annually. If a disease is an acute condition (e.g., less than one year duration) incidence may be used as an estimate of the population. However, note that if the disease is a relapsing/remitting disease where each episode is acute in duration, a prevalence estimate may still be required. If using data from a claims database or foreign data, clearly explain how such data are generalizable to the U.S. population and the limitations of the data. The National Cancer Institute’s Surveillance, Epidemiology and End Results Program is one recommended resource for determining cancer statistics in the United States. 除了参考文献和期刊文章之外，许多罕见病的患病率数据也可以在政府网站和患者支持团体的网站上找到。目前尚未无清单列出了所有患病率低于20万的特定疾病。在孤儿药认定申请中，应提供确定患病率数据的所有材料。如果数据来源于网站，应提交该网页的打印副本以及网站地址。同时，还需记录所有网站来源的访问日期。 申办者应尽可能获得涉及美国人群的最新患病率数据。若只能获取既往数据或国外数据，申办者应在申请中明确说明。对于既往数据，申办者需解释其为何仍具有相关性；对于国外数据，需说明为何该国的数据能够代表美国人群。 根据21 CFR 316.21 (b)的规定，患病率估计值必须是最新数据，以反映递交孤儿药认定申请时的实际情况。申办者应使用美国人口普查局提供的最新数据。应提供所有计算结果及参考文献。 若估计的数据是一个范围，FDA将仅接受最高估计值，除非申办者能够提供充分的理由说明为何其他估计值更为准确。 如果药物用于诊断或预防罕见病，请提供每年预计使用药物的人数。 对于急性疾病（如病程少于一年），可以使用发病率来估计人数。但需注意，如果是周期性复发/缓解性的疾病，且每次发作均为急性，仍需估算患病率。 如果使用索赔数据库数据或国外数据，请说明这些数据如何推广至美国人群，并说明数据的局限性。 国家癌症研究所的监测、流行病学和最终结果计划（SEER系统）是确定美国癌症统计数据的推荐资源。 FAQ# 9 - If the intended designated use of a drug is for prevention rather than treatment, how is the population estimated in each case? 如果药物指定适应性是用于预防而非治疗，如何估算人群数量？ If the drug is being used for prevention, the population estimate should be the number of people to whom the drug will be administered annually in the U.S. (21 CFR 316.21(b)(3).) 如果药物用于预防，则人群数量应为美国每年使用该药物的人数（21 CFR 316.21(b)(3)）。 FAQ# 10 - Under what conditions will FDA designate an orphan drug and recognize orphan drug exclusivity for a new formulation of a drug that is otherwise the same as an approved drug for the same rare disease or condition? 在哪些情形下，FDA会认定一种孤儿药，并授予该药物的排他性权利，尤其是已有药物的罕见病？ The public policy objective of the Orphan Drug Act is to stimulate innovation in developing treatments for patients with rare diseases and conditions, and to foster the prompt availability of clinically superior drugs. Accordingly, FDA’s regulations help ensure orphan drug exclusivity does not preclude significant improvements in treating rare diseases. FDA may grant orphan drug designation to a drug that is otherwise the same drug as a drug already approved in the U.S. for the same rare disease or condition only if the sponsor can present a plausible hypothesis that its drug may be clinically superior to the previously approved drug. See 21 CFR 316.20(a) for more information. Clinical superiority may be established by means of greater effectiveness, greater safety in a substantial portion of the target populations, or in unusual cases a major contribution to patient care. (21 CFR 316.3(b)(3).) If orphan drug designation is granted, and if the drug receives marketing approval for the designated use, in order for the drug to be eligible for orphan drug exclusivity, the sponsor must demonstrate that the drug is clinically superior to any previously approved same drug for the same use (21 CFR 316.34(c).) Any claim for clinical superiority could require a head-to-head trial. 《孤儿药法案》的目的是激励罕见病药物开发和治疗的创新，促进临床上疗效更好的药物的研发。因此，FDA的法规有助于确保孤儿药排他性而不会阻碍在治疗罕见病方面的重大进步。 只有当申办者能够提出合理的解释，证明其药物在临床上的疗效优于先前批准的药物时，FDA才会将孤儿药称号授予在美国已有药物治疗的罕见病的药物。更多信息请参见 21 CFR 316.20(a)。 临床优势可通过以下方式确定：更有效、对大部分目标人群更安全，或在特殊情况下对患者医护的重大贡献。(21 CFR 316.3(b)(3)）。 如果被授予孤儿药称号，并且获得了上市许可，那么为了拥有排他性，申办者必须证明该药物比之前批准的药物更具有临床优势（21 CFR 316.34(c)）。任何更具有临床优势的声明通常都需要进行头对头试验。 FAQ# 11 - What does FDA consider a major contribution to patient care? FDA认为什么是对患者医护的重大贡献？ The following factors, when applicable to severe or life-threatening diseases, may in appropriate cases be taken into consideration when determining whether a drug makes a major contribution to patient care: ● Convenient treatment location ● Duration of treatment ● Patient comfort ● Reduced treatment burden ● Advances in ease and comfort of drug administration ● Longer periods between doses ● Potential for self-administration Factors that FDA cannot consider when determining whether a drug makes a major contribution to patient care include: ● Cost of therapy ● Compliance to therapy (significantly improved compliance should be reflected by a measure of greater safety or efficacy) 对于严重或危及生命的疾病，以下因素将会被考虑，以确定一种药物是否对患者医护做出了重大贡献： 方便的治疗地点； 治疗周期； 患者舒适度； 降低治疗负担； 药物给药的方便性和舒适性的提升； 更长的给药间隔时间； 自我护理的潜力。 在确定药物是否对患者医护做出重大贡献时，FDA不会考虑以下因素： 治疗成本； 治疗依从性（显著的依从性改善应当通过更高的安全性和/或有效性指标来体现） FAQ# 12 - Please explain orphan subset. 什么是orphan subset? Sponsors can receive orphan drug designation for the use of a drug in an orphan subset of a non-rare disease or condition when they can explain based on a characteristic or feature of the drug why the drug will be limited to use in an orphan subset of a non-rare disease. An orphan subset is not based on an unmet need, or how a sponsor may wish to study or indicate a drug. The explanation for the orphan subset must make it clear that the drug could never be used in the disease or condition outside of the subset. See 21 CFR 316.3(b)(13) for more information. 如果申办者能够充分说明药物的特性或特点，并阐明为何该药物仅适用于非罕见疾病的特定亚型，则该药物可能被认定为孤儿药，专门用于治疗这些特定亚型的非罕见疾病。孤儿药的这一认定，不应基于未满足的医疗需求，也不应基于申办者的研究意图或对药物的使用说明。申办者必须明确指出该药物不得用于除所指定的亚型之外的任何疾病或病症。更多信息请参见 21 CFR 316.3(b)(13)。 FAQ# 13 - If changes are made to the product formulation after receiving orphan designation and prior to NDA submission, will the approved NDA still qualify for exclusivity? 在获得孤儿药认定后，递交NDA前变更了处方，NDA获批后是否仍具有市场排他性？ Orphan drug designation is generally granted to the active moiety rather than the product formulation so changes to the product formulation should not generally affect orphan drug designation status. The first sponsor to bring an active moiety to market for a particular use or indication is generally eligible for orphan drug exclusivity if that sponsor has orphan designation for that drug. If the sponsor subsequently makes a change in formulation to the original product, which was designated and approved for marketing, we consider the sponsor to still have designation for the active moiety. The sponsor will not be eligible for a new term of orphan drug exclusivity upon approval of the changed formulation unless the sponsor can demonstrate that the changed formulation is clinically superior to the original approved product. 孤儿药认定通常授予其活性成分而非处方，因此，处方变更通常不会影响孤儿药认定的状态。首个将某一活性成分推向市场用于特定用途或适应症的申办者拥有该药物的孤儿药认定资格，享受市场排他性权益。如果申办者后续对产品处方进行了变更，我们仍认为该申办者拥有此活性成分孤儿药认定的资格，除非申办者能够证明变更处方后的新产品具有明显的临床优势。 07 其他问题 7.1 是否需要安全邮箱？ 根据FDA的要求“Sponsors and others who plan to email information to FDA that is private, sensitive, proprietary or commercial confidential are strongly encouraged to send it from an FDA-secured email address so the transmission is encrypted. The agency will assume the addresses of emails received or email addresses provided as a point of contact are secure when responding to those email addresses”，申办者若通过电子邮件方式发送申请，需要通过FDA安全邮箱的方式。申办者可以通过邮件至SecureEmail@fda.hhs.gov来申请安全邮箱。 7.2 孤儿药申请时间 ODD申请不要求有临床数据，因此，在拿到非临床药效学模型数据之后就可以申请。 7.3 资格认定后信息查询 获得ODD资格认定后，可以在FDA认定和获批数据库查询相关信息： Search Orphan Drug Designations and Approvals： https://www.accessdata.fda.gov/scripts/opdlisting/oopd/ 参考文献 [1] FDA Recommended Tips for Creating an OrphanDrug Designation Application [2] FDA Medical products for rare diseases and conditions [3] Designating an Orphan Product: Drugs and Biological Products https://www.fda.gov/industry/medical-products-rare-diseases-and-conditions/designating-orphan-product-drugs-and-biological-products [4] FDA 21 CFR Part 316 更多资料请前往注册圈网站 https://www.regulet.com/ 编辑 | 注册圈   作者 | 宁以 点分享 点收藏 点点赞 点在看

预防性人乳头瘤病毒疫苗中国临床应用指南（2025 版） 中华医学会妇科肿瘤学分会  中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会  中华预防医学会肿瘤预防与控制专委会  中国妇幼健康研究会子宫颈癌防控研究专委会  中国癌症基金会全国子宫颈癌防治协作组  中国抗癌协会子宫颈癌专委会  中国医疗保健国际交流促进会妇产健康医学分会 基金项目：国家重点研发计划（2021YFC2701202，2021YFC2701203） 通信作者： 孔北华 Email: kongbeihua@yahoo.com.cn； 马 丁 Email: dma@tjh.tjmu.edu.cn； 魏丽惠 Email: weilhpku@163.com 【摘要】预防性人乳头瘤病毒（human papilloma virus， HPV）疫苗接种是预防 HPV 感染的有效方法，可降低 HPV 感染相关疾病的发生。目前国内外临床试验及真实世界研究均表明，预防性 HPV 疫苗是安全的，具有很好的免疫原性、保护效力和保护效果。优先推荐 9 ~ 26 岁女性接种 HPV 疫苗，重点是 9 ~ 14 岁女孩；同时推荐 27 ~ 45 岁女性和 9 ~ 26 岁男性接种，倡导男女共防。对于 HPV 感染或细胞学异常人群、HPV 相关病变治疗史人群、遗传易感人群、子宫颈癌发病高风险生活方式人群，以及免疫功能低下人群均推荐预防性 HPV 疫苗接种。接种 HPV 疫苗后仍应定期进行子宫颈癌筛查。 【关键词】人乳头瘤病毒；疫苗；临床应用；高风险；特殊人群 预防性人乳头瘤病毒（human papilloma virus, HPV）疫苗接种是通过预防 HPV 感染，进而预防 HPV 相关病变及肿瘤的一级预防措施。随着 HPV 疫苗接种全球数据的更新，中华医学会妇科肿瘤学分会、中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会等七个学会在上一版《人乳头瘤病毒疫苗临床应用中国专家共识》[1] 的基础上，依据循证医学证据及我国国情和临床实际，制定了此《预防性人乳头瘤病毒疫苗中国临床应用指南（2025 版）》。本指南推荐类别见表 1。 一、人乳头瘤病毒及其流行病学 1. HPV 基因型别和分类 HPV 是一种嗜上皮组织的无包膜双链环状 DNA 病毒，由病毒蛋白衣壳和核心单拷贝的病毒基因组 DNA 构成，病毒衣壳由主要衣壳蛋白 L1 和次要衣壳蛋白 L2 组成 [2]。HPV 主要通过性行为或皮肤黏膜接触传播。在有异性伴侣的人群中，女性一生中感染 HPV 的概率为 84.6％，男性为 91.3％ [3]。HPV 型别根据致癌潜力分为高危型（high-risk, HR）HPV 和低危型（low-risk, LR）HPV。HR-HPV主要包括14种HPV 16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/66/68，其中HPV 16 风险最高，可引起子宫颈、阴道、外阴、肛门、阴茎、头颈等部位的 HPV 相关癌前病变及肿瘤的发生。LR-HPV 以 HPV 6/11 为主，可引起肛门生殖器疣（anogenital warts, AGW） 和 复 发 性 呼 吸 道 乳 头 状 瘤（recurrent respiratory papillomatosis, RRP）等 [2, 4]。 2. HPV 感染率和基因型别分布 （1）女性 HPV 感染情况：全球范围内 HPV 感染型别在不同地区、不同年龄、不同人群中分布不同 [5]。一项纳入全球 194 项研究共 1 016 719 名女性的荟萃分析显示，子宫颈细胞学正常人群中 HPV 感染率为 11.7％ [6]。我国大陆女性人群 HPV 总感染率在 15.5％ ~ 24.3％，不同地区、不同人群 HPV 感染率存在差异 [7-10]。我国 9 个省市17 项以人群为基础的 30 207 名女性子宫颈癌筛查数据显示，HPV 感染率呈现两个年龄高峰，分别在 17 ~ 24 岁和40 ~ 45 岁 [11]。我国子宫颈细胞学正常女性中最常见的 5 种HPV 型别是 HPV 52（2.8％）、HPV 16（2.7％）、HPV 58（1.7％）、HPV 18（1.1％）和 HPV 33（1.1％）[12]。 HPV 阳性率和子宫颈上皮内病变级别相关。在子宫颈细胞学结果为无明确意义的非典型鳞状上皮细胞（atypical squamous cells of undetermined significance, ASC-US）的女性中 HPV 感染率为 52％，在低级别鳞状上皮内病变（lowgrade squamous intraepithelial lesion, LSIL）中为 76％， 在高级别鳞状上皮内病变（high-grade squamous intraepitheliallesion, HSIL）中高达 85 ％ [13]。HPV 16、33、58、52 的感染率，鳞癌（56.8％、4.3％、3.9％、3.7％）高于腺癌（36.1 ％、1.8 ％、1.1 ％、1.3 ％）；而 HPV 18、45 的感染率，腺癌（34.9％、5.7％）高于鳞癌（11.6％、4.8％）[5]。我国子宫颈上皮内病变患者 HPV 总感染率为 84.4％，其中 子 宫 颈 上 皮 内 瘤 变（CIN）1 和 CIN2/3 分别为 79.6％和 87 ％ [14]。我国 LSIL 患 者 HPV 感染常见型别依次是HPV 52/16/58/18/33；HSIL 患 者 HPV 感染常见型别依次 是 HPV 16/52/58/33/18；而子宫颈癌患者中则依次是HPV 16/18/58/52/33[12]。 （2）男性 HPV 感染情况：一项纳入全球 65 项研究，涵盖 35 个国家共 44 769 名 15 岁及以上男性的荟萃分析显示，全球男性任意型别 HPV 的总体感染率为 31％，HR-HPV 的感染率为 21%。HPV-16 是最常见的 HPV 基因型（5％, 95% CI: 4%~7%），其次是 HPV 6（4％, 95% CI: 3%~5%）[15]。我国男性普通人群 HPV 总体感染率为 8.0％ ~16.9％，其中HR-HPV 感染率为 5.5％ ~9.4％ [16]。 （3）特殊人群 HPV 感染情况：一项全球荟萃分析发现，子宫颈细胞学正常的人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV）感染人群中 HR-HPV 感 染率为 51％，各地区差异较大。最常见的高危型别为 HPV 16/18/52[17]。我国 HIV 感染女性的子宫颈 HR-HPV 感染率为30.6％（最常见为 HPV 52/16/58），肛门 HR-HPV 为 30.3％，（最常见为 HPV 52/53/39）[18]。HIV 阳性（HIV+）女性子宫颈癌风险是 HIV 阴性（HIV-）女性的 6 倍（RR=6.07）。全球 2018 年新发子宫颈癌病例中， 有 5.8％ 为 HIV+ 女性，4.9％的病例可归因于 HIV 感染 [19]。关于男 - 男性行为者（men who have sex with men, MSM），在一项纳入 64 项研究共 29 900 名男性中，HIV 阳性 MSM 人群中 HPV 感染率（74.3％）高于 HIV 阴性 MSM 人群（41.2％）[20]。MSM 人群不同部位 HPV 感染率由高至低依次为肛门、阴茎、尿道。肛门最常见高危型依次为 HPV 16、51、18、52 和 58 型 [21]。 3. HPV 相关疾病负担 （1）子 宫 颈 癌：2022 年全球子宫颈癌新发病例66.10 万，死亡病例 34.82 万，分别位居所有肿瘤的第 8 位和第 9 位 [22]。2022 年中国子宫颈癌新发病例 15.07 万，死亡病例 5.57 万，位居我国女性恶性肿瘤新发和死亡的第 5位和第 6 位 [23]。在我国 15~49 岁女性中，子宫颈癌新发和死亡分别处于第 3 位和第 2 位 [22]，与 1990 年相比，2019 年我国女性 40~44 岁年龄组发病率增幅最大，高达 73.1％ [24]。 （2）其他 HPV 相关肿瘤：据估计，HPV 感染与全球约4.5％的癌症新发病例有关 [25]。在中国，女性可归因于 HPV感染的肿瘤标化发病率排序依次为子宫颈癌、肛门癌、阴道癌、外阴癌、口咽癌、口腔癌、喉癌。男性发病率依次为阴茎癌、肛门癌、口咽癌、喉癌、口腔癌，并呈上升趋势 [26]。 （3）低危型 HPV 感染相关疾病：全球 AGW 的年发病率估计为 194.5/10 万 [27]。我国一项前瞻性研究显示一般人群中 AGW 发病率约为 126/10 万，12 个月自我报告发病率约为 235/10 万 [28]。RRP 主要由 LR-HPV 6/11 感染上呼吸道致病，分为幼年型 RRP 和成人型 RRP，据估计 RRP 患病率为0.75~4/10 万 [29]。目前我国尚缺乏 RRP 流行病学调查数据。 二、预防性 HPV 疫苗的免疫机制和保护作用 1. 预防性 HPV 疫苗的免疫机制 （1） HPV 感染与免疫逃逸：机体感染 HPV 后，产生针对 HPV 的特异性免疫反应，包括细胞免疫和抗体介导的体液免疫 [2]。由于 HPV 感染仅存在于黏膜上皮层，不会引起全身强烈的免疫反应。感染 HPV 后，70％ ~ 80％的女性会发生血清中和抗体阳转，但是产生的抗体增长缓慢，效价和亲和力不高。从 HPV 感染至血清中和抗体阳转的中位数时间为 8 ~ 12 个月 [4]。由于女性自身无法引起有效的细胞免疫来清除病毒，导致持续 HR-HPV 感染的患者更有可能进展为子宫颈癌前病变 [4]。 （2） 预防性 HPV 疫苗的作用机制：预防性 HPV 疫苗是利用基因重组的方法将 HPV L1 基因装配在不同的表达系统（如酿酒酵母、杆状病毒 - 昆虫细胞、大肠杆菌或毕赤酵母等）中，使其表达 HPV L1 结构蛋白，并组装为HPV 病毒样颗粒（virus-like particles, VLP），辅以佐剂得到可诱导机体产生特异性抗体的 HPV 疫苗。VLP 抗原活性几乎与天然的病毒完全一致。由于 HPV 疫苗不含病毒DNA，所以不具有感染性和致癌性。HPV 疫苗主要通过诱导机体产生能与病毒颗粒结合的中和抗体来发挥作用，从而预防 HPV 感染 [4, 30]。 2. HPV 疫苗的有效性评价 疫苗的有效性评价包括免疫原性（immunogenicity）、保护效力（efficacy）和保护效果（effectiveness）。① 免疫原性：是指疫苗抗原诱导机体产生适应性免疫反应的能力，主要包括体液免疫和细胞免疫，其中体液免疫通常采用疫苗接种后免疫应答率（包括抗体阳转率等）和抗体几何平均滴度（geometric mean titer, GMT）/ 几何平均浓度（geometric mean concentration, GMC）及其增长倍数作为评价指标。② 保护效力：指在接种人群中由接种疫苗诱导的保护作用，是评价HPV 疫苗有效性的直接证据和金标准。CIN2/CIN3 和原位腺癌（AIS）分别是子宫颈鳞癌和腺癌的癌前病变，是 HPV 疫苗Ⅲ期临床试验的终点指标，而 HPV 持续感染是为缩短迭代疫苗获批时间设置的指标 [31]。③ 保护效果：是指对 HPV疫苗接种所产生保护作用的估计，既包括直接保护，也包括间接保护（即疫苗对未接种人群的保护），一般是通过在特定人群常规接种疫苗后监测疫苗所预防疾病来衡量。HPV疫苗在真实人群中的保护效果一般是通过上市后监测，可通过试验研究或收集地区及国家数据进行评估。 2.1 HPV 疫苗的免疫原性 （1）双价 HPV 疫苗：我国临床研究表明，三种双价HPV 疫苗接种 3 剂次后 1 个月，HPV 16/18 型血清中和抗体阳转率均在 97.5％ ~100.0％ ；9~17 岁女性 HPV 16/18 型血清中和抗体 GMT 在数值上均高于 18~25 岁女性；9~14 岁女性 2 剂次接种后 HPV 16/18 抗体阳转率均达 100％，抗体水平非劣于 18~26 岁女性接种 3 剂次者 [32-34]。另外两项双价吸附 HPV 疫苗在接种后 5 年和 12 年的随访研究显示，HPV 16 和 HPV18 抗体水平显著，且保持稳定 [35-36]。 （2）四价 HPV 疫苗：9~45 岁女性和男性接种 3 剂次四价 HPV 疫苗后 1 个月，疫苗所含 HPV 型别的血清阳转率 达 96.7%~99.3%，9~15 岁女孩和男孩抗体 GMT 可 达16~26 岁女性的 1.4~2.8 倍 [37]。9~13 岁女性接种 2 剂 次的 GMT 非劣效于 16~26 岁女性接种三剂次（疫苗说明书）。16~26 岁男性接种首剂 HPV 疫苗后 7 个月时血清阳转率为97.4%~99.2%，至 36 个月时血清阳转率为 57.0%~97.9%[38]；27~45 岁男性接种四价 HPV 疫苗后均发生了中和抗体阳转，与 16~26 岁年轻男性的免疫应答相似 [39]。 （3）九价 HPV 疫苗：9 ~ 45 岁女性完成 3 剂次九价HPV 疫苗接种后 1 个月，疫苗所含 HPV 型别的血清阳转率均 >99％；其中 9 ~ 19 岁组的抗体 GMT 非劣效于20 ~ 26 岁组；27 ~ 45 岁组疫苗所含 HPV 型别的血清阳转率非劣效于 20 ~ 26 岁组 [40]。9 ~ 14 岁女孩接种 2 剂次血清阳转率和抗体 GMT 非劣效于接种 3 剂的 16 ~ 26 岁年轻女性 [41]。9 ~ 15 岁男孩接种 3 剂次疫苗后中和抗体 GMT 显著高于接种 3 剂次的成年女性 [42]，接种 2 剂次疫苗的男孩诱导免疫原性非劣效于接种 3 剂次的成年女性 [41]。 2.2 HPV 疫苗的保护效力 （1）国产双价 HPV 疫苗（大肠杆菌）：对 18~45 岁女性 6 个月和 12 个月的持续感染的保护效力分别为 97.7%、95.3%（疫苗说明书）。经 66 个月随访，对 18~45 岁女性HPV16/18 感染相关的高级别病变的保护效力为 100.0%[43-44]。 （2）国产双价 HPV 疫苗（毕赤酵母）：18~30 岁中国女性随访 48 个月的结果显示，对 HPV 16/18 相关的 CIN 2+的保护效力为 78.6%（疫苗说明书）。 （3）双价 HPV 吸 附 疫 苗：在 15~25 岁女性未感染过 HPV 人 群， 对 HPV 引起的 CIN3 或 AIS 的保护效力为93.2%，对符合方案集人群的 HPV16/18 相关的 CIN2 级及以上（CIN2+）的保护效力为 94.9%；对 6 个月和 12 个月持续性感染的保护效果分别为 92.9%、94.3%（疫苗说明书）[45]。中国Ⅲ期临床试验随访 72 个月结果显示，在基线 HPV 阴性人群，双价 HPV 吸附疫苗对 HPV 16/18 相关 CIN2+ 的保护效力为 100%，对 6 个月和 12 个月持续性感染的保护效力分别为 96.3% 和 96.7%[46]。 （4）四价 HPV 疫 苗：在 16~24 岁符合方案集女性中对 HPV6/11/16/18 型相关任意级别外生殖器和阴道病变终点的保护效力均为 100%[47]。中国Ⅲ期临床试验随访 78个 月 结 果 显 示， 对 HPV 16/18 相 关 CIN2+、CIN1+ 的保护效力均高达 100％ [48]。一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验 16 ~ 26 岁男性随访 36 个月对 HPV6/11/16/18 相关外生殖器病变终点的保护效力为90.4％，对外生殖器部位 HPV 6/11/16/18 持续感染（6 个月及以上）的保护效力为 85.6％ [49]。 （5） 九 价 HPV 疫 苗：对 16~26 岁女性的 HPV 6/11/16/18 相关的持续感染、子宫颈癌前病变及癌的保护效力与四价 HPV 相 当， 对 HPV 31/33/45/52/58 型别相关的 6 个月持续感染保护效力为 96.0％，12 个月持续感染保护效力为 96.7％，对 CIN1+ 的保护效力为 98.2％ [50]。在16 ~ 26 岁东亚女性观察到相似的结果，九价 HPV 疫苗对HPV 31/33/45/52/58 型别相关 6 个月和 12 个月持续感染、CIN1+ 的保护效力分别为 95.8％、93.9％和 100％ [51]。 2.3 HPV 疫苗的保护效果 2.3.1 临床试验长期随访研究的保护效果 （1）双价 HPV 疫苗：双价 HPV 吸附疫苗 15~25 岁女性接种 3 剂次长达 9.4 年的随访研究结果显示，对 HPV16/18 相关的偶发感染、6 个月持续感染、12 个月持续感染和 CIN2+的保护效果分别为 95.6％、100％、100％和 100％ [52]。对18~25 岁女性随访 11 年的哥斯达黎加疫苗试验发现，双价HPV 吸附疫苗对 HPV 16/18 相关 CIN2+ 和CIN3+ 的保护效果分别为 97.4％和 94.9％ [53]。 （2）四价 HPV 疫苗：北欧四国 16 ~ 23 岁女性接种四价 HPV 疫苗后长达 14 年的随访研究显示，疫苗的保护效果为 100％[54]。中国 20 ~ 45 岁女性接种 3 剂四价 HPV 疫苗后随访 11 年结果显示，对 HPV 16/18 相关 CIN2+ 的保护效果达 100％ [55]。对 16 ~ 26 岁男性早期接种组在首剂接种后中位随访 9.5 年，补种疫苗组中位随访 4.7 年，均未观察到 HPV 6/11 相关的外生殖器尖锐湿疣或与 HPV 6/11/16/18相关的外生殖器病变 [56]。 （3）九价 HPV 疫苗：9~15 岁女孩接种 3 剂后随访 11年，未发生与九价型别相关 CIN2+ 的病例 [57]。在 16~26 岁女性接种 3 剂后长达 12 年的随访未发生 HPV 16/18/31/33/45/52/58 型相关 CIN2+ 的病例，保护效果达 100％ [58]。 2.3.2 上市后在真实世界研究中的保护效果 在疫苗上市后，对全球接种双价 HPV 吸附疫苗或四价 HPV 疫苗真实世界研究进行的系统性综述和荟萃分析，以及多国的真实世界研究显示良好的保护效果。 （1）预 防 HPV 感 染：一 项 对 全 球 HPV 疫 苗（双 价HPV 吸附疫苗或四价 HPV 疫苗）真实世界研究，接种疫苗 5~8 年后，13 ~ 19 岁女性 HPV 16/18 型感染率显著降低83％，HPV 31/33/45 型感染率显著降低 54％ ；20 ~ 24 岁女性 HPV 16/18 型感染率显著降低 66％ [59]。英国、美国等真实世界研究结果也显示，接种 HPV 疫苗后，疫苗相关型别HPV 感染率下降，在年轻女性尤为显著 [60-61]。 （2）预防子宫颈上皮内病变：15 ~ 19 岁女性接种 HPV疫苗 5~9 年后，CIN2+ 发病率下降 51％，20 ~ 24 岁女性CIN2+ 发病率下降 31％ [59]。苏格兰真实世界研究结果发现，疫苗接种后 CIN2+ 发病率下降了 88％，CIN3+ 发病率下降 89％ [62]。英格兰 [63] 等真实世界研究均显示，接种HPV 疫苗后 CIN2+ 发病率明显降低。 （3）预防子宫颈癌：苏格兰真实世界研究发现，对于12 ~ 13 岁女性进行双价 HPV 吸附疫苗接种后 11 年，预防子宫颈癌的保护效果为 100％ [64]。瑞典 167 万 10 ~ 30 岁女性的真实世界研究显示，至少接种 1 剂四价 HPV 疫苗，显著降低子宫颈浸润癌发生率达 63％，其中 17 岁前接种疫苗的女性子宫颈癌发生率下降 88％，17 ~ 30 岁接种的女性下降 53％ [65]。英格兰、苏格兰、美国等国的真实世界研究显示，接种疫苗后，子宫颈癌发病率显著降低，在年轻女性尤为显著 [63-66]。 （4）预防肛门生殖器疣：全球多国真实世界研究显示，无论女性或男性接种四价或九价 HPV 疫苗后均有效预防 AGW[59, 67-69]。 三、一般人群 HPV 疫苗接种 1. 我国现有的 HPV 疫苗 截止 2025 年 1 月，我国国家药品监督管理局已批准上市 5 种 HPV 疫苗：国产双价 HPV 疫苗（大肠杆菌）、国产双价 HPV 疫苗（毕赤酵母）、双价 HPV 吸附疫苗（杆状病毒）、四价和九价 HPV 疫苗（酿酒酵母），见表 2。 目前，HPV 疫苗在我国属于非免疫规划疫苗（第二类疫苗），接种机构应遵照《中华人民共和国疫苗管理法》、《非免疫规划疫苗使用指导原则》和《预防接种工作规范》的要求，按照疫苗说明书和“知情同意、自愿自费”原则，科学告知受种者或其家长后，为受种者及时提供疫苗接种。 2. 一般人群 HPV 疫苗接种 2.1 国外指南关于 HPV 疫苗接种的推荐 WHO 在 2022 年 12 月更新的立场文件中建议应将HPV 疫苗纳入国家免疫规划，9~14 岁未发生性生活的女孩作为主要目标人群，≥15 岁的女性、男孩、大年龄男性和 MSM 为次要目标人群 [4]。美国疫苗免疫实践咨询委员会（Advisory Committee on Immunization Practices, ACIP）建议女孩和男孩在 11 岁或 12 岁开始接种 HPV 疫苗，最早也可从 9 岁开始接种 [70]。欧洲癌症组织（European Cancer Organisation, ECO）建议，将男孩和女孩纳入常规免疫接种计划，并在此基础上扩大到更大年龄组；至少在 26 岁之前，接种 HPV 疫苗可以预防新发感染或再感染，并阻断 HPV向新的性伴侣传播 [71]。根据 WHO 公布的 2023 年 HPV 疫苗接种率的数据，全球 15 岁女性接种首剂和全部剂次的比例为 20％和 15％，15 岁男性接种首剂和全部剂次的比例为7％和 5％。高收入国家女性首剂接种率为 56％，完成全部免疫剂次的比例为 47％ ；中低收入国家女性首剂接种率为16％，完成全部免疫剂次的比例为 13％ [72]。 2.2 我国关于一般人群 HPV 疫苗接种的推荐 在中国年轻女性群体中，呈现性行为年龄提前和有高危性行为的趋势。据调查 15~19 岁年龄组中，女性初次性行为中位年龄为 17 岁，20~24 岁年龄组中为 19 岁；城市和农村 15~19 岁女性中已有性生活的比例为 4.5％和 10.8％，在20~24 岁女性中增加至 62.2％和 44％ [73]。临床试验研究显示9~15 岁的女性接种 HPV 疫苗后的抗体滴度明显高于 16~26岁女性 [33-34, 37, 40-41]。真实世界研究也显示，17 岁之前接种HPV 疫苗，浸润性子宫颈癌发病率降低 88％ [65]。因此，女性在首次性行为前接种 HPV 疫苗获益显著。考虑我国国情、成本效益、受众接受度、组织管理可操作性及可行性，在我国有条件提供免费接种的地区，建议将 13~14 岁女孩作为HPV 疫苗接种的优先推荐人群 [30]。 我国 25 ~ 45 岁女性 HR-HPV 感染率高达 19.9％ [8]。随着年龄增长，激素水平和免疫力下降，HPV 感染不易转阴，出现反复感染或持续感染的概率增加，也更容易进展为子宫颈癌前病变和癌 [10]。研究显示，27 ~ 45 岁女性，接种双价、四价和九价 HPV 疫苗诱导的血清抗体阳转率和抗体滴度非劣于 16 ~ 26 岁女性 [34, 37, 40, 74]。因此，27 ~ 45 岁女性接种 HPV 疫苗仍可获益。结合我国女性 HR-HPV 感染流行病学特点、我国 HPV 接种率不足和子宫颈癌筛查覆盖率低的现状，个体化接种策略是必要的。2025 年 1 月 2 日我国国家药监局正式批准四价 HPV 疫苗可用于 9 ~ 26 岁男性。 推荐意见：优先推荐 9 ~ 26 岁女性接种 HPV 疫苗，重点是 9 ~ 14 岁女孩（推荐类别：1 类）；推荐 27 ~ 45 岁有条件的女性接种 HPV 疫苗（推荐类别：2A 类）。推荐 9-26 岁男性接种 HPV 疫苗（推荐类别：2A 类）。 四、高风险、特殊人群 HPV 疫苗接种 1. HPV 感染或细胞学异常人群 HPV 疫苗对既往感染过 HPV（一过性或持续性 HPV感染）的女性具有显著保护效果。研究显示，在 18~25 岁感染非疫苗型 HR-HPV 的中国女性中，双价 HPV 吸附疫苗对 HPV 16/18 相关 6 个月和 12 个月持续感染的保护效力均为100％ [75]；在 HPV 16/18 血清学阳性的 15~25 岁女性中，该疫苗对 HPV16/18 相关 CIN1+ 的保护效力 67.2％[76]。四价 HPV疫苗在 16~26 岁既往感染疫苗型别 HPV（血清 HPV 抗体阳性而子宫颈 HPV DNA 阴性）的女性中，对疫苗型别 HPV 再感染或其他未感染疫苗型别 HPV 所致 CIN1+ 的保护效力达100％[77]。对 24~45 岁既往感染疫苗型别 HPV 的女性，四价HPV 疫苗对 HPV 16/18 相关 CIN1+ 的保护效力为 66.9％ [78]。九 价 HPV 疫苗对 16~26 岁正在感染 HPV 疫苗相关型别的女性，对疫苗型别中未感染的其它型别所致的 CIN 2+的保护效力在 91.1％ ~95.8％之间 [79]。另外，HPV 疫苗对细胞学异常女性同样具有较高保护效力。一项纳入约 1.4 万例 16~26 岁年轻女性的多中心 RCT 显示，在初始细胞学异常女性中，九价 HPV 疫苗对 HPV 31/33/45/52/58 相关 6 个月持续感染的保护效力为 94.6％ [50]。 推荐意见：无论是否存在 HPV 感染或细胞学异常，推荐适龄女性接种 HPV 疫苗。（推荐类别：2A 类）。 2. HPV 相关病变治疗史人群 2.1 子宫颈癌前病变 / 癌治疗史人群 既往下生殖道 HSIL 的女性，治疗后可能再次发生HPV 感染，或感染持续存在，或疾病复发 [80]。一项纳入 18项研究的荟萃分析显示，接种 HPV 疫苗使 CIN2+ 复发风险降低 57％，尤其 HPV 16/18 相关 CIN2+ 复发风险降低74％[81]。PATRICIA 研究的事后分析表明，对 15~45 岁女性，无论 HPV DNA、HPV 16/18 血清学或子宫颈细胞学检测结果如何，术前接种双价 HPV 疫苗后再接受切除性治疗，随访 4 年中可见术后 CIN2+ 复发风险降低 88.2％ [82]。意大利一项前瞻性随机对照试验显示，23~44 岁既往有子宫颈鳞状上皮内病变治疗史的女性，与未接种者相比，接种四价 HPV 疫苗可显著降低 HPV 相关病变复发风险（3.4％vs 13.5％ , P =0.0279）[83]。一项中国前瞻性队列研究显示，20~45 岁 CIN2/3 女性接受子宫颈环形电切术（LEEP）术后随访 30 个月，与未接种者相比，接种四价 HPV 疫苗可显著降低术后 2 年 HPV 感染率（8.11％ vs. 15.75％, P =0.026）和 CIN2+ 的复发率（1.35％ vs. 10.62％ , P =0.001）；而治疗后未接种 HPV 疫苗 CIN2+ 复发风险显著增高 [84]。 最佳接种时机尚不明确。现有大部分研究中 HPV 疫苗是在子宫颈锥切术前或术后不久（LEEP 术后 1 个月内）进行接种的，因而建议在手术前或术后尽快接种疫苗，推迟接种疫苗可能无法防止有感染风险的女性再次感染 [85]。 推荐意见：推荐子宫颈癌前病变的适龄女性，在治疗前或治疗后尽早接种 HPV 疫苗（推荐类别：2A）。 2.2 其他 HPV 相关部位癌前病变 / 癌治疗史人群 目前针对女性外阴上皮内病变（vulvar intraepithelial neoplasia, VIN）、 阴 道 上 皮 内 病 变（vaginal intraepithelial neoplasia, VaIN）/ 癌、AGW 以及 AIN/ 癌治疗史人群接种HPV 疫苗的临床研究有限。研究表明，在患有 HPV 相关AGW、VIN 或 VaIN 的年轻女性中，接种四价 HPV 疫苗可显著降低任意后续疾病（CIN1+, AGW, VIN1+, VaIN1+）的风险达 64.4％ [86]。对接受手术的高级别 VIN 女性进行前瞻性病例对照研究显示，与单纯手术相比，术后不久接种四价 HPV 疫苗可降低高级别 VIN 发病率（19％ vs. 32％ , P =0.19）和复发率（4.8％ vs. 22.3％ , P =0.01）[87]。与未接种疫苗的男性相比，四价 HPV 疫苗可显著降低 MSM 者AIN 2+ 的复发 [88]。对 27 岁以上既往 AIN 2+ 的 HIV 阳性的 MSM 患者接种四价 HPV 疫苗可使肛门癌的终身风险降低 60.8％ [89]。另有研究显示，RRP 儿童患者接种四价 HPV疫苗后病情得以稳定或持续缓解 [90-91]。成人 RRP 患者经手术和四价 HPV 疫苗接种的联合治疗后可获益 [92]。 推荐意见：推荐既往外阴、阴道癌前病变 / 癌治疗史、肛 门 癌 高 风 险 人 群（包 括 HIV 阳性和 MSM）、AGW 和RRP 人群，尽早接种 HPV 疫苗（推荐类别：2B 类）。 3. 高风险人群 3.1 遗传易感人群 遗传易感因素可能影响 HPV 感染的敏感性、持续性以及子宫颈癌的发展速度 [1]。共有基因遗传度占子宫颈癌易感性总变异的 27％ [93]。子宫颈癌的全基因组遗传变异关联性研究（genome-wide association study, GWAS）分析已识别的多个遗传易感变异位点，发现其多与免疫反应基因有关。中国人群 GWAS 先后发现 6p21.32 位 点 突 变，EXOC1 和GSDMB 基因（4q12 和 17q12）区段的遗传易感变异位点，其编码的蛋白分别与固有免疫和肿瘤细胞增殖有关 [94]。德国人群病例对照研究显示，6p21.32 位点突变（rs9357152），14q24.3 位点突变（rs4243652）分别与 HPV16 和 HPV18 阳性浸润性宫颈癌相关；rs9357152 可能在 HPV 存在的情况下通过调节 HLA-DRB1 的诱导来发挥作用 [95]。 推荐意见：推荐遗传易感位点变异的适龄女性（HLADPB2、EXOC1 和GSDMB 基因突变等）接种 HPV 疫苗。建议遗传易感人群在首次性行为之前接种，即使性暴露后亦应尽早接种。（推荐类别：2B 类）。 3.2 子宫颈癌发病高风险生活方式人群 性生活过早、多性伴、多孕、多产、吸烟、长期口服避孕药、性传播疾病者等是子宫颈癌等 HPV 相关疾病的高危因素 [2, 30]。50％以上的年轻女性在开始性行为后的 3 年内就会发生 HPV 感染。青春期女孩下生殖道发育尚未成熟，过早性生活会使子宫颈上皮多次重复暴露于某些细菌或病毒，产生潜在细胞变异。 推荐意见：优先推荐子宫颈癌发病高风险生活方式的适龄女性尽早接种 HPV 疫苗（推荐类别：2A 类）。 4.免疫功能低下人群 免疫功能低下人群包括 HIV 感染者；自身免疫性疾病患者；肥胖、糖尿病、肾衰竭血液透析者；器官 / 骨髓移植后长期服用免疫抑制剂患者。 4.1 HIV 感染者 研究表明，13~45 岁 HIV 感染女性接种四价 HPV 疫苗的抗体应答率为 75％ ~100％ [96]。HIV 感染人群首剂接种HPV 疫苗（双价、四价和九价 HPV 疫苗）后 28 周对 HPV 16 和 18 血清阳转率 94％ ~100％， 并 会 持 续 2~4 年 [97]。≥9 岁的 HIV 感染女性接种四价 HPV 疫苗后中位随访 2 年未发现 CIN2+ 病例 [98]。2022 年 WHO 立场文件明确指出：建议将 HIV 感染在内的免疫功能低下人群的 HPV 疫苗接种作为公众健康计划的优先事项之一 [4]。 推荐意见：优先推荐 HIV 感染的适龄女性人群接种HPV 疫苗，最好在性行为之前接种（推荐类别：2A 类）。 4.2 自身免疫性疾病患者 自身免疫性疾病患者如系统性红斑狼疮、自身免疫 性 炎 症 性 风 湿 病（autoimmune inflammatory rheumatic diseases, AIIRD）、风湿性关节炎、干燥综合征、桥本甲状腺炎等。AIIRD 患者 HPV 感染率是普通人群的 1.6 倍 [99]。对自身免疫性疾病患者接种 HPV 疫苗研究显示，接种四价 HPV 疫苗后在第 12 个月，患者抗 HPV 血清型 6、11、16 和 18 的阳转率分别为 76％ ~ 98％，在使用免疫抑制剂患者中抗体滴度较低 [100]；血清阳转患者随访 5 年后，抗体仍持续存在，疫苗相关型别血清阳转率为 84％ ~ 96％ [101]；真实世界多中心研究也证实了 HPV 疫苗用于这一人群的安全性和免疫原性 [102]。国内外均建议对自身免疫性疾病患者接种 HPV 疫苗 [103-104]。 推荐意见：推荐患有自身免疫性疾病的适龄人群接种HPV 疫苗（推荐类别：2A 类）。 4.3 糖尿病患者、慢性肾脏病或肾衰竭血液透析者 目前全球范围内关于糖尿病患者接种 HPV 疫苗的相关研究十分有限。对中国 HR-HPV 感染且细胞学诊断为HSIL 患者的研究显示，糖尿病和糖尿病前期与子宫颈癌呈正相关，1 型糖尿病患者生殖器疣的发病率明显增加 [105]。 慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）或肾衰竭血液透析患者 HPV 感染及相关癌症的风险增高。肾衰竭患者在移植前，30％患者感染 HPV，其中子宫颈样本中感染率最高（60％）[106]。肾衰竭血液透析患者中 HPV 相关癌症的发病率逐年增加，与普通人群相比，发病率最高增加了 16倍 [107]。对于 CKD 和肾衰竭血液透析患者，接种 HPV 四价疫苗后对 HPV 6/11/16/18 抗体应答率均为 100％ [108]。 美国 ACIP 发布的儿童和成人免疫接种计划中，推荐糖尿病患者和肾衰竭血液透析患者常规接种 HPV 疫苗 [109-110]。 推荐意见：对于糖尿病、肾衰竭接受血液透析的适龄人群，建议临床医生与患者共同探讨，在病情允许时接种HPV 疫苗。对全身脏器功能差、预期寿命有限者不推荐接种（推荐类别：2B 类）。 4.4 器官 / 骨髓移植后长期服用免疫抑制剂患者和恶性肿瘤患者 器官移植患者中，长期服用免疫抑制剂人群 HPV 感染及相关癌前病变 / 癌的风险升高 [111]。该类人群接种 HPV 疫苗的抗体应答率低于正常人群。肾移植患者血清阳转率 50％ ~75％，肝移植患者和健康女性血清阳转率为 100％ [112]。一项研究者发起的 18~55 岁实体器官移植患者的Ⅲ期研究表明，九价 HPV 疫苗首剂接种后第 7 个月时疫苗相关型别抗体血清阳转率为 46％ ~72％，耐受性良好，无疫苗相关严重不良事件 [113]。对骨髓移植患者接种 HPV 疫苗的前瞻性研究显示，接受免疫抑制剂治疗患者对所有疫苗覆盖型别的抗体应答为 78.3％，未接受免疫抑制剂治疗患者应答率为 95.2％[114]。 2019 年美国移植学会指南建议：所有 9 ~ 26 岁移植患者（最好在移植前）强烈推荐接种 3 剂次九价 HPV 疫苗；45 岁以下人群和患有生殖器疣的 15 ~ 26 岁移植受者，也可接种 HPV 疫苗（弱推荐）[115]。2024 年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）指南建议：19 ~ 26 岁恶性肿瘤患者推荐接种 HPV 疫苗，27 ~ 45 岁恶性肿瘤患者建议医生与患者共同决策；理想情况下疫苗接种应比肿瘤治疗计划早 2~4 周，以便在肿瘤治疗影响患者的免疫系统之前达到最佳的保护效果；可以在造血干细胞移植后 9 ~ 12 个月接种 HPV 疫苗 [116]。 推荐意见：对于器官或骨髓移植后长期服用免疫抑制剂或恶性肿瘤患者，建议临床医生与患者共同探讨，根据疾病轻重差别给予个体化建议，对于预期寿命长的适龄女性，推荐移植 1 年后接种 HPV 疫苗；对于预期寿命有限者，不推荐接种（推荐类别：2B 类）。 5.妊娠期和哺乳期女性 妊娠期女性接种 HPV 疫苗的研究数据有限。一项关于妊娠女性接种 HPV 疫苗的系统性综述和荟萃分析显示，妊娠期接种 HPV 疫苗不增加不良妊娠结局的风险 [117]，安全性结果与全球临床试验及安全性监测研究的结果一致 [118]。接种九价 HPV 疫苗女性妊娠后不良妊娠结局和胎儿先天发育异常率与四价 HPV 疫苗相似，未发现与九价HPV 疫苗相关的不良妊娠结局 [119]。 2019 年美国 ACIP[70]、2022 年 WHO 发表的 HPV 疫苗立场文件 [4] 和 2023 年中国子宫颈癌综合防控指南（第二版）[30]指出：基于妊娠期 HPV 疫苗接种数据有限，不推荐妊娠期女性预防性接种 HPV 疫苗，应将疫苗接种推迟至妊娠结束后。若疫苗接种后发现已妊娠，应将未完成接种剂次推迟至分娩后再行接种，接种 HPV 疫苗前无需常规妊娠检测。 从现有证据来看，哺乳期女性接种 HPV 疫苗后，母亲和婴儿发生疫苗相关不良事件的风险并未升高。2022 年WHO 立场文件认为哺乳期女性接种 HPV 疫苗不影响母亲或婴儿母乳喂养的安全性 [4]。虽然目前临床试验尚未观察到血清 HPV 抗体经母乳分泌，但鉴于多种药物可经母乳分泌，且缺乏更多哺乳期女性接种 HPV 疫苗的安全性研究数据，哺乳期女性接种 HPV 疫苗应慎重。 推荐意见：不推荐妊娠期女性接种预防性 HPV 疫苗。若接种后发现妊娠，应将未完成接种剂次推迟至分娩后再行接种；已完成接种者，无需干预。慎重推荐哺乳期女性接种HPV 疫苗。 以上关于普通人群和特殊人群 HPV 疫苗接种的推荐级别，见表 3。 五、HPV 疫苗的安全性 HPV 疫苗的安全性评价数据主要来自上市前的临床试验和上市后的真实世界研究及不良反应监测。我国主要由疾病预防控制中心和药品不良反应监测中心进行监测。 1. 安全性评价 疫苗不良反应（adverse reaction, AR）是指合格的疫苗在正常用法用量下发生的与疫苗接种有明确因果关系的有害反应，一般可预见，与剂量相关。疫苗不良事件（adverse event, AE）指疫苗接种过程中或之后出现的不良事件，但该事件未必与疫苗接种有因果关系。严重不良事件（serious adverse events, SAE）是指受种者接种疫苗后出现死亡、危及生命、永久或严重的残疾或功能丧失、需要住院治疗或者延长住院时间等。疫苗上市后应用过程中出现的免疫接种后不良事件（adverse events following immunization, AEFI）是指在预防接种后发生的对健康有影响的医学事件或反应，可疑与预防接种有关，但不一定与接种疫苗存在因果关联。 2. 全球 HPV 疫苗安全性评价 目前全球使用 HPV 疫苗的所有来源的数据均显示其具有良好安全性 [4]。全球疫苗安全咨询委员会（GACVS）先后 5 次对 HPV 疫苗的安全性进行定期审查，认为 HPV 疫苗是非常安全的 [120]。WHO 在 2022 年更新的立场文件中指出：自 2006 年获得许可以来，已经使用超过 5 亿剂次 HPV 疫苗，HPV 疫苗安全且耐受性良好，接种后的 AE 通常是轻微且短暂的；迄今为止，除罕见的过敏反应报告外，上市后监测未发现严重的安全问题 [4]。美国疾病预防控制中心（CDC）、国际妇产科联盟（FIGO）和中华预防医学会妇女保健分会等多个权威组织与专家同样认可 HPV 疫苗的安全性 [1-2, 30, 121]。 3. HPV 疫苗临床试验的安全性 双价疫苗在我国的临床试验中，所有受试者发生的局部和全身 AR 均为轻度或中度（≤3 级），接种部位最常见的是疼痛，其次为硬结；发热、头痛和疲劳是三种最常见的全身症状（疫苗说明书）；未见疫苗相关 SAE[4]。 四价 HPV 疫苗在中国进行的Ⅲ期临床试验结果表明，在中国 9~45 岁女性中安全性和耐受性良好，与全球临床试验结果相似。最常见为注射部位疼痛和红肿；常见全身性症状为发热、疲乏、头痛等，未见疫苗相关 SAE[37]。9~45 岁中国健康女性接受 3 剂九价 HPV 疫苗的Ⅲ期临床试验显示，大多数为轻度或中度（＜3 级），局部注射部位 3 级 AE 发生率为 3.1％ ~3.5％，最常见也是疼痛和红肿 [40]。 关于 HPV 疫苗与妊娠相关性，在四价疫苗临床研究中，疫苗组与安慰剂组两组间发生的妊娠结局、胎儿 / 婴儿 SAE和新发医疗状况的频率总体相近，并且在正常范围内 [118]；双价吸附疫苗对中国上市前临床试验人群继续跟踪随访观察，结果显示受种者在 10 年的随访期间内均未见与疫苗接种相关的 SAE、免疫介导性疾病或不良妊娠结局 [122]。 4. HPV 疫苗上市后监测的安全性 2006 年上市以来，上市后监测数据显示，局部和全身AR 与临床试验结果基本一致 [4]。中国疾病预防控制信息系统监测 HPV 疫苗的安全性研究显示，2017 ~ 2020 年全国共报告接种 2 274.4 万剂次 HPV 疫苗，AEFI 报告发生率为30.38/10 万剂，表明 HPV 疫苗接种后在 9 ~ 45 岁中国女性耐受性良好，没有发现安全问题 [123]。真实世界研究也得到相同结论，疫苗上市后监测研究也未发生与 HPV 疫苗暴露相关的不良妊娠结局 [119]。 六、注意事项 1. 不宜接种 HPV 疫苗的情况 对疫苗的活性成分或任何辅料成分有超敏反应者禁止接种 HPV 疫苗，注射后有超敏反应症状者，不应再次接种。对于以下人群，需慎用 HPV 疫苗：① 有血小板减少症或其他可成为肌内注射禁忌证的凝血功能障碍者不宜接种；② 急性疾病常伴有发热等全身症状，接种疫苗可能会加重症状，建议在痊愈后接种；③ 因部分女性有不同程度的经期不适，建议非经期接种。 2. 接种 HPV 疫苗后仍应进行子宫颈癌筛查 接种 HPV 疫苗后仍需继续进行子宫颈癌筛查。① HPV 疫苗对于存在 HPV 感染或相关疾病危险因素（如多性伴、既往感染过疫苗相关 HPV 型别、免疫缺陷等）的人群有效性降低；② HPV 疫苗是预防性疫苗，不能清除已存在的 HPV 感染和治疗 HPV 相关疾病，也不能防止病变的进展；③ HPV 疫苗所含型别有限，不能预防所有 HPV型别感染，即使接种了 HPV 疫苗，机体仍处于对非疫苗型别 HPV 的感染风险中；④ 少数子宫颈癌可能与 HPV 感染无关，特别是非 HPV 相关性肿瘤；⑤ 全球上市最早的四价HPV 疫苗长期随访研究证实其具有 14 年的保护作用，但HPV 疫苗有终身保护作用还需研究证实。因此，接种 HPV疫苗后仍需继续进行子宫颈癌筛查。 3. 接种 HPV 疫苗后无需进行抗体检测 首先，HPV 接种后的保护效力一般是通过在临床试验中比较安慰剂和疫苗组人群的发病率来计算，不能等同于抗原能刺激机体免疫系统产生抗体和致敏淋巴细胞的特性，即免疫原性（抗体水平）。HPV 疫苗的免疫原性与保护效力之间的相关性目前尚无明确数据（与预防 CIN2/3 或抗持续感染所对应的 HPV 抗体水平的最低阈值尚未明确）。其次，HPV 疫苗抗体检测尚未实现标准化、统一化，并无金标准来设定阳性抗体结果的阈值；抗体血清学检测也未用于临床，仅在研究中使用，而且不同 HPV 疫苗采用的抗体检测方法不同，不同方法的检测结果不具备可比性。此外，由于免疫记忆机制的作用，即使在接种疫苗数年后接种者的抗体水平出现下降，也已证实疫苗型别特异性的保护效果仍然持续存在。美国 ACIP 指出：没有任何通过临床抗体检测可以确定 HPV 疫苗接种者是否已经获得免疫保护或仍对任何特定的 HPV 型别易感 [70]。因此，对于接种者而言，疫苗接种后没有必要进行 HPV 抗体检测。 七、总结 预防性 HPV 疫苗接种是预防 HPV 感染、HPV 相关下生殖道及其他部位疾病的有效、安全方法。性暴露前接种免疫效果最佳。优先推荐 9 ~ 26 岁女性接种 HPV 疫苗，重点是 9 ~ 14 岁女孩；同时推荐 27 ~ 45 岁女性和 9 ~ 26 岁男性接种，倡导男女共防。HPV 疫苗不仅适用于一般人群，同样推荐用于子宫颈癌发病高风险生活方式人群，以及具有遗传易感、HIV 感染等特殊人群。无论是否存在 HPV 感染、细胞学是否异常的适龄女性均可接种 HPV 疫苗。有HPV 相关病变治疗史的适龄女性患者，接种 HPV 疫苗可能降低复发率。近期有妊娠计划和妊娠期、哺乳期女性不宜接种 HPV 疫苗。接种 HPV 疫苗后仍应进行子宫颈癌筛查，但不必进行 HPV 抗体检测。 执笔专家：李明珠（北京大学人民医院）、赵方辉（中国医学科学院肿瘤医院）、尹如铁（四川大学华西第二医院 /华西妇产儿童医院）、王新宇（浙江大学医学院附属第一医院）、丛青（复旦大学附属妇产科医院）、李双（华中科技大学医学院附属同济医院）、殷爱军（山东大学齐鲁医院）、宋坤（山东大学齐鲁医院）、隋龙（复旦大学附属妇产科医院）、孔北华（山东大学齐鲁医院）、马丁（华中科技大学同济医学院附属同济医院）、魏丽惠（北京大学人民医院） 专家委员会成员（按姓氏笔画排序）：王建六（北京大学人民医院）、王临虹（中国疾病预防控制中心）、王晓黎（海南省妇幼保健院）、 尤志学（南京医科大学第一附医院 / 江苏省人民医院）、 毕蕙（北京大学第一医院）、曲芃芃（天津市中心妇产科医院）、乔友林（中国医学科学院肿瘤医院）、向阳（中国医学科学院北京协和医院）、刘继红（中山大学肿瘤防治中心）、李静然（北京大学人民医院）、李亚里（解放军总医院第一医学中心）、李克敏（四川大学华西第二医院）、李隆玉（江西省妇幼保健院）、林仲秋（中山大学孙逸仙纪念医院）、杨帆（中山大学肿瘤防治中心）、吴小华（复旦大学附属肿瘤医院）、吴鹏（华中科技大学同济医学院附属协和医院）、沈丹华（北京大学人民医院）、张国楠（四川省肿瘤医院 / 四川省第二人民医院）、张淑兰（中国医科大学附属盛京医院）、狄文（上海交通大学医学院附属仁济医院）、胡尚英（中国医学科学院肿瘤医院）、郄明蓉（四川大学华西第二医院）、余楠（华中科技大学医学院附属同济医院）、周琦（重庆大学附属肿瘤医院 / 重庆市肿瘤医院）、姜桦（复旦大学附属妇产科医院）、赵超（北京大学人民医院）、赵昀（北京大学人民医院）、郝敏（山西医科大学第二医院）、高雨农（北京大学肿瘤医院）、郭瑞霞（郑州大学第一附属医院）、崔恒（北京大学人民医院）、梁志清（重庆医科大学附属妇女儿童医院）、程文俊（南京医科大学第一附属医院 / 江苏省人民医院）、薛凤霞（天津医科大学总医院） 致谢：感谢各学（协）会专家给予的大力支持。 利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。 参考文献略 文章来源：中国妇产科临床杂志 2025 年 3 月 第 26 卷 第 2 期，转载请标注来源。