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近年来,深圳市积极发展生物医药与健康战略产业集群,产业发展呈现出明显的集聚效应。目前,南山高新区和坪山国家生物产业基地两大主要产业集聚区已经初步形成。围绕着这两个生物产业基地,越来越多的医药企业在深圳崭露头角,吸引了广大投资者的关注。2023年,至少有16家位于深圳的创新药公司获得融资,金额总计超14亿元。值得关注的亮点包括:早期融资事件数超八成:除未知轮外,15家公布融资轮次的创新药公司中13家完成了B轮及以前的早期融资。广东投资机构积极参与:披露了投资机构的14起融资中,有12起融资的投资方来自广东,其中10起的投资方来自深圳,深圳高新投、南山战新投及越秀产业基金均参与了2起投资。细胞疗法和核酸药物公司势头迅猛:获融资的新分子研发公司中,有3家公司研发细胞疗法,分别为先康达生命、湾岛细胞与济因生物。3家公司研发核酸药物,分别为艾玛生物、瑞吉生物与水木星辰。抗肿瘤药物持续为研发重点:获融资公司中11家布局研发抗肿瘤药物,其中值得关注的新锐公司有溶瘤病毒产品研发公司华药康明、创新小分子抑制剂研发公司新樾生物等。# 君圣泰:消化和代谢疾病药物研发公司 2023年1月,君圣泰宣布完成 1.07 亿美元C/C+轮融资。本轮融资由国开金融及广东国资管理的广东中医药大健康基金领投,越秀产业基金、昱烽晟泰基金旗下百亿资本及相关企业参与投资。同年12月,君圣泰宣布在港交所正式上市。君圣泰医药专注于就代谢及消化系统疾病的治疗发现、开发和商业化多功能及多靶点疗法。该公司已经研发包含5款候选药物的产品管线,涵盖代谢及消化系统的9种适应症。君圣泰医药的核心产品HTD1801是一款新分子实体,由两个活性组分小檗碱及熊去氧胆酸组成。该产品通过独特的分子结构,充分发挥了小檗碱和熊去氧胆酸的加和作用以及协同作用。在美国,HTD1801已经获得FDA授予针对代谢异常性脂肪性肝炎(MASH,又称非酒精性脂肪性肝炎[NASH])及原发性硬化性胆管炎适应症的快速通道资格,以及针对原发性硬化性胆管炎适应症的孤儿药资格。▲君圣泰研发管线(图片来源:公司官网)君圣泰的创始人及首席执行官(CEO)为刘利平博士,刘博士1994年获得南开大学高分子化学与物理博士学位,之后赴加拿大多伦多大学从事博士后研究;2009年获得美国约翰霍普金斯大学凯瑞商学院MBA学位。从事新药开发近30年,刘博士领导并参与新药开发项目近10个,拥有在美国成功完成新药开发并获批上市的经验。# 济因生物:抗肿瘤基因与细胞疗法研发公司2023年1月3日消息,济因生物宣布完成数千万元天使轮融资。本轮融资由倚锋资本领投,合创资本、深圳高新投、前海弘晖跟投。本轮融资资金将用于加速推进该公司通用型细胞疗法管线的开发。济因生物于2021年成立,是一家致力于为患者提供普惠性细胞治疗药物的创新型公司。基于独特的体内CAR-T和iPSC等技术平台,该公司已开发针对不同适应症的通用型细胞治疗药物。济因生物目前已经初步完成了体内CAR-T技术的临床前安全性和有效性评价,准备率先将体内CAR-T疗法推入研究者发起的临床试验(IIT)阶段,以观测其临床疗效。# 先康达生命:细胞疗法研发公司2023年5月12日,先康达生命宣布获数千万元人民币Pre-A轮融资,本轮融资由联景投资领投,所募资金将主要用于推进实体瘤CAR-T细胞药物的临床研究及IND申报。先康达生命成立于2020年3月,专注于实体瘤细胞免疫疗法研究及产业化。据悉,该公司已经开发了3个技术平台和10条研发管线,涵盖CAR-T、CAR-NK、诱导多功能干细胞(iPSC)-T等研发方向。其中,针对Claudin18.2、GUCY2C等靶点的CAR-T产品正在多家医院开展临床试验,相关数据已初步显示出可控的安全性和良好的临床疗效。# 艾码生物:RNA药物研发公司2023年5月15日消息,艾码生物(ExoRNA Bio)宣布完成数千万天使+轮融资。本轮融资由越秀产业基金领投,京新药业、鼎心资本、南京大学生物医药行业校友会跟投,原股东鼎晖投资继续跟投加仓。据悉,本轮融资将主要用于加速艾码生物技术平台的产业转化,同时推进该公司于今年进行针对亨廷顿舞蹈症的首条自研管线的IND申报工作。艾码生物创立于2022年初,专注于第三代体内自组装外泌体递送RNA核酸药物技术,以及开发出更多创新产品惠及尚未满足临床需求的病患,特别是中枢神经系统疾病患者。艾码生物打造的第三代核酸递送技术平台保障了核酸药物递送的安全性,实现了对“核酸药物无肝外有效递送体系”的突破,同时也避免了外泌体作为载体在体外生产的成本高、质控难度大、不稳定、易被降解、需求量不能满足等问题。艾码生物研发的药物能在给药浓度极低的情况下依然在体内发挥作用。# 瑞吉生物:mRNA药物研发公司2023年1月6日,瑞吉生物完成亿元Pre-B轮融资,本轮融资由深圳沃盈投资领投,包括红杉中国在内的其他原有股东全部继续跟投。本轮资金主要用于推进公司在研管线临床试验及产业化建设。瑞吉生物成立于2019年,总部位于深圳,致力于开发mRNA等核酸类生物医学产品及治疗方法,拥有mRNA技术领域全技术平台,可根据临床及成药性需求,设计开发mRNA药物。瑞吉生物成立至今,共在研发三大领域数十个管线,公司管线涵盖传染病疫苗、肿瘤免疫治疗和蛋白替代疗法。其中,RH109采用由瑞吉生物自行开发的LNP冻干技术,可以有效维持mRNA的理化性质和生物活性,并在2-8℃下实现长期储存,解决了此前mRNA疫苗普遍存在的稳定性不高、难以储运的行业难题。# 湾岛细胞:细胞疗法研发公司2023年2月10日,湾岛细胞(Wondercel Therapeutics)完成近亿元天使轮融资,本轮融资由元生创投投资。本轮融资所筹资金将会主要用于推进项目的早期研发。湾岛细胞目标是专注于探索解决当前细胞药物存在的不足,开发更安全更经济下一代免疫细胞治疗技术,从而释放人源免疫细胞在肿瘤治疗、器官移植、自身免疫性疾病等治疗领域的更多潜力。湾岛细胞由南京传奇生物前首席科学官范晓虎博士创立。范博士在南京传奇生物建立了优秀的科研团队,其自主开发的靶向BCMA的双表位CAR-T产品西达基奥仑塞注射液于2022年在美国,欧盟以及日本获得上市批准。西达基奥仑塞注射液是属于BCMA靶点创新药的潜在“best-in-class”产品。范博士被国际媒体Endpoints News评为“全球Top 20最有影响力的药物研发领袖”。# 华药康明:溶瘤病毒产品研发公司2023年6月7日消息,华药康明宣布完成新一轮数千万元融资,由深圳投控东海领投。橡栎投资、真石资本、大晶创投、深湾转化跟投以及老股东参投。此次融资将用于推进国内首款溶瘤痘苗病毒产品KM1的临床试验进展和新场地的建设。华药康明成立于2019年,致力于新一代创新型溶瘤痘苗病毒产品的研发、转化及产业化。该公司研发的溶瘤痘苗病毒产品KM1已经分别在中国和美国获批开展临床试验,并已启动治疗晚期恶性实体瘤的1期临床试验。适应症为晚期无有效治疗手段的恶性实体瘤。# 新樾生物:肿瘤小分子药物研发公司2023年9月19日,新樾生物宣布完成数千万元Pre-A+轮融资。本轮融资由深圳高新投、和诚资本等机构共同投资。据悉,本轮融资将用于推进技术平台发展、在研新药项目的临床试验及临床前研究。新樾生物是广东省小分子新药创新中心孵化的第一家生物医药企业。新樾生物积极开发针对免疫检查点与肿瘤微环境新型靶点的小分子新药。其中,主要管线产品为新型免疫检查点抑制剂。ND-003片为该公司与广东省小分子新药创新中心联合开发的一种高选择性激酶抑制剂,其在1uM的浓度下,可仅抑制TRK、RET等少数几个激酶,且对相关突变蛋白具有更高的抑制活性。读者们请星标⭐创鉴汇,第一时间收到推送免责声明:药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的,文中观点不代表药明康德立场,亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导,请前往正规医院就诊。版权说明:本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑,欢迎个人转发至朋友圈,谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转发/复制至其他平台。转发授权请在「创鉴汇」微信公众号留言联系我们。更多数据内容推荐点击“在看”,分享创鉴汇健康新动态
市值从全球药企TOP3跌出10名开外,想要重回正轨的GSK正在修炼内功……医药行业有着长周期的特性。尽管一个大单品可能会拉动企业市值飙升,但对于一家技术、管线、商业化团队都已经成型的老牌MNC,市值想要跌落下去,也不是那么容易。如果真的掉了队,隐患很可能多年之前就已经埋下了。近些年来,除因与孟山都的失败联姻导致市值大崩溃的拜耳,掉队最明显的,非GSK莫属。论市值,GSK在二十年前的2003年还排名第三,仅次于辉瑞和强生,而今已经跌出了前十五的榜单。业绩方面也表现出增长乏力的趋势,在全球TOP10药企的位置滑落至下游。或许是为了应对危机,GSK接连做出了众多战略调整:剥离消费品健康部门,将业务来源分为特药、疫苗以及普药三大块;而在最重视的市场之一中国区,最近再次进行了重大组织架构调整,自2024年1月1日起将组建特药、疫苗、呼吸三大核心业务部门。此番组织架构调整一出,同时意味着,原来的普药、核心处方药、HIV等业务板块或将产生重大调整和人事变动。这一系列举措,能推动这位老派英国贵族再度重回巅峰吗?逐渐掉队近年来,GSK的业绩已经让投资者忧虑重重。2022年,GSK全年营收为361.21亿美元,同比下降了23%,归母净利润为54.95%,同比下降了8.88%。昔日疫苗之王错过新冠的“风口”让人颇为惋惜。作为曾经的疫苗行业四巨头之一,只能靠提供疫苗佐剂充当配角,已上市的疫苗产品也受新冠疫情冲击销量下降。反观辉瑞,则抓住了机遇,重回全球TOP1的宝座。在原本极具优势地位的HPV疫苗赛道,GSK也掉了队。早在2009年,GSK的2价HPV就在美国获批上市,但后续几年恰逢CEO交接班,更深入的HPV疫苗研发进展缓慢,直到2014年默沙东9价HPV疫苗在美国上市后,才发现自己大大落在了后面。被寄予厚望的带状疱疹疫苗虽然在全球销量位于前列,但在最有增长潜力的中国却遭遇了“水土不服”。2019年,中国国家药监局批准GSK带状疱疹疫苗“欣安立适”上市,但有统计数据显示,2020年,欣安立适的批签发量为165万支,而2021年仅59万支,目前渗透率仅有0.3%。传统优势的疫苗领域遭遇水逆,肿瘤领域的研发管线也迟迟未能迎来突破。2021年,GSK和默克宣布其PD-L1/TGFb融合蛋白bintrafusp alfa(M7824)在NSCLC失利,终止对比默沙东Keytruda治疗肺癌临床III期头对头研究;ICOS受体激动剂Feladilimab治疗头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)的2项临床研究也宣布终止;与澳大利亚生物技术Immutep合作的LAG-3单抗GSK2831781(IMP731)针对活动性溃疡性肠炎的Ⅱ期临床研究项目也已被终止;另一款有希望的肿瘤药物dostarlimab也因为遭遇意外检查而推迟。这些在研产品的失利,让GSK的2026年推出10多款潜在重磅药物的计划兑现压力倍增。今年第一季度,GSK表示会结束对CGT领域的投入:从管线中剔除了三款实体瘤TCR-T细胞疗法,包括一款III期阶段的letetresgene-autoleucel(lete-cel),以及I期阶段的GSK3845097(NY-ESO1/dnTGFb TCR-T)和GSK39019611 (NY-ESO-1/CD8aTCR-T)。在早期研发方面,GSK削减的项目还有:一款TRPV4阻断剂(糖尿病性黄斑水肿I期)、一款TG2抑制剂(乳糜泻I期),以及针对金黄色葡萄球菌的重组蛋白疫苗(II期)等。主力产品销量增长乏力,在研管线进展遇阻,现状让行业内人士不禁唏嘘,2010年前后的GSK还是全球当之无愧的头部玩家。仅仅过去十来年,沧海就换了桑田。与此同时,GSK为此还承受着潜在的危机——EvaluatePharma预测,2028年全球制药TOP10榜单将再次迎来洗牌,榜单常客GSK将被“挤出”。当然,GSK想要重振雄风决心一直没有改变,近些年来架构调整动作频频。2021年,CEO艾玛·沃姆斯利又提到GSK将专注于疫苗和特药。在她的计划中,专注于疫苗和特药的新GSK将集中于传染病、艾滋病、肿瘤学和免疫学,并将在2031年达到330亿英镑(460亿美元)的销售额。战略反复梳理GSK为何掉队是一件复杂的事。但归根结底,任何一个组织的成功或失败都逃不开人的决策。近三十年来,对GSK影响最大的CEO,共有三任。首先是葛兰素威康与史克必成合并后的第一届CEO卡尼尔(J.P.Garnier),在卡尼尔领导下,体量巨大、机构庞杂、而且文化与业务都不尽相同的两家公司顺利实现了无缝对接。在卡尼尔的任期内,GSK一直稳坐全球市值前三的交椅。他为GSK规划了更为有效的市场营销策略,优化了在售药品和在研药品管线,并确保有30多种新产品进入后期开发阶段,打下了一个很好的基础。直到2008年功成身退,将权力移交到了继任者安德鲁·威蒂手(Andrew Witty)上。安德鲁·威蒂继任几年后,GSK接连面对了两次外部冲击:一是2012年的美国医疗欺诈案;二是2013年的中国行贿案。安德鲁·威蒂的战略决策与前任并不相同。在他看来,相比疫苗、OTC、甚至消费保健品等较稳健的业务,肿瘤药物研发周期长、投入资金多,失败率又高,并不算一门好生意。于是在2015年,GSK将所有已上市的肿瘤药物资产卖给了诺华,置换回了诺华除流感疫苗之外的所有疫苗资产;此外两家公司还合资成立一个以 OTC 成药和消费保健品为业务的新公司,诺华占股36.5%,GSK占股63.5%。如今回头看,这一决策并不算完全正确并且似乎有些破坏了前任已经打好的地基。数据佐证了这一点:威蒂2008年到2017年的9年任期间,公司股价走上涨了25%,同期的标准普尔制药指数却上涨了300%,完全没能跟上行业趋势。面对董事会与股东的日益增长的不满,2017年,威蒂辞任后,被称为“丛林母狮”的艾玛·沃姆斯利继任。尽管艾玛来自消费巨头公司欧莱雅,但她的经营风格却同威蒂截然相反:对医药行业本身的科技属性更为看重。在艾玛·沃姆斯利的领导下,GSK逐渐将威蒂布局的消费保健品业务剥离,将火力都聚焦在了新药研发上。为加码新药研发,GSK邀请来此前在基因泰克负责研发的原副总裁哈尔·巴伦担任首席科学官与研发总裁(已于2022年8月离职),全权执掌药物研发。在艾玛和巴伦的领导下,GSK的研发管线变得更为集中,几乎有了Biotech的风范,两人的战略是,舍弃优势不明显、或者与核心战略不相关的研发项目,重新调整了药品管线的相关性,并坚定地重新回到肿瘤与免疫疗法的赛道。于是GSK先是以51亿美元收购美国癌症药物制造商 Tesaro,之后又砍掉了11个在研项目,包括呼吸系统药物等,还在一家细胞治疗公司Lyell身上下了赌注。面对媒体时,巴伦曾经表示,对于GSK这样规模的大公司,提升研发科技并不难,难的是革除掉那种“无担当”的企业文化。过去,公司许多研发决策都由多人组成的委员会采用集体投票方式作出,导致了研发效率和质量都大打折扣。为了改变这种状况,巴伦鼓励员工做出独立决策,即使决策错误而导致了失败也没关系,并且还推出了项目的个人负责制,即负责某一项目的员工,在该项目中的权力可以凌驾于其他级别更高的主管之上。药物管线研发动辄十年起步,一旦节奏乱了,若想重回正轨,变化不是一朝一夕就能看到的。就目前GSK的管线布局来看,除了拿回了安德鲁·威蒂时代被放弃的肿瘤药物,抗HIV、抗感染、哮喘/呼吸、以及自身免疫和慢性炎症占据了一大半。三代CEO,使得GSK分别处于三种不同的状态,掌舵人的更迭带来的重新定位、衔接与内耗或许是如今GSK左支右绌的原因之一。十字路口的自救当下,这家制药巨擘的一系列自救行动在轰轰烈烈地展开。在近些年全球药企纷纷聚焦、精简的语境下,剥离非核心业务和部分传统成熟业务项目,整合分类分层并进行系统优化便是典型的一种调整模式,这成为转型期药企的标配。譬如默沙东拆分欧加隆,辉瑞剥离普强后更换logo……而GSK也不例外。拆分消费者保健业务是GSK近20年来发生最大的一次重组。针对这一次瘦身行动,GSK预谋已久,早就释放了明确的信号:重新将重心放在业务增长,将业务分拆为拆成制药和疫苗以及消费者保健领域业务两部分。2022年2月,瘦身行动正式提上日程,历经5月最终尘埃落定,GSK正式剥离旗下消费者健康部门,成立新公司——Haleon。在完成消费者保健业务分拆后,GSK将业务来源分为特药、疫苗以及普药三大块。其中特药板块在2022年收入达112.69亿英镑(约139亿美元),增长37%,是GSK业绩发展的关键支柱;疫苗板块收入79.37亿英镑(约98亿美元),增长17%;普药板块收入101.18亿英镑(约125亿美元),增长5%。同年,GSK还更换了新的品牌标识,也将告别了驻守多年的英国总部(GSK House)。一切迹象似乎都在预示着,GSK将以新的面貌开始征战。视线拉回中国区,随着2020年疫情的爆发,全球市场环境开始发生改变,跨国药企们在中国区的布局也多有调整。一个共识是:几乎所有的药企均需要调整策略以渡过这段艰难时期,谁调整得好,谁就能多分得新蛋糕。GSK中国区同样如此。如何在变化之下,梳理重磅潜力产品线,加速创新,聚焦优势业务成了GSK的当务之急。2020年初,GSK进行了管理层大换血,迎来了首位本土掌门人,以更好适应在中国市场的过渡。紧接着,GSK剥离了抗生素资产,同时重回肿瘤赛道,以聚焦包括肿瘤免疫治疗在内的核心业务。此外,GSK中国区还调整了呼吸业务部架构,将创新产品事业部和经典产品事业部合并、中国区呼吸团队划分成南、北两个区域管理中心。巩固其在呼吸、疫苗和特药核心治疗领域的领导地位。彼时,GSK对中国区发展充满了信心,欲实现2030年在华销售30亿英镑,并定下了“成为中国排名第一的跨国药企”的目标。不过,现实还是残酷的。三年过去,GSK中国定下的2030年愿景是“力争跻身于中国跨国制药公司前十强”。为了匹配这一目标,巩固三大业务,GSK中国再次进行了架构和人事调整,对原来业务进行重组,自2024年1月1日起,将组建特药、疫苗、呼吸三大核心业务部门。此番调整倒并不那么令人意外,这是其聚焦有优势领域落下的又一子。如何将将拳头产品做到极致,并对潜在的重磅产品保持敏锐,这是GSK始终在战略调整下思考的终极命题。尤其是随着特药和疫苗业务逐步成长为推动GSK中国业绩的新引擎,接下来具体怎么打?落到具体业务来看,GSK中国特药业务押宝的两款重磅产品分别是倍力腾和新可来。其中,倍力腾于2019年首次在国内获批,是目前唯一获得中国指南、EULAR(欧洲抗风湿病联盟)指南和 KDIGO(改善全球肾脏病预后组织)指南推荐且已获得国家药监局批准用于治疗系统性红斑狼疮的生物制剂。倍力腾在2022年实现11.46亿英镑收入,增长31%,增长趋势强劲可见一斑。而新可来是全球首个获批上市的靶向人白介素-5单克隆抗体生物制剂。围绕特药业务,GSK中国也展开了一系列布局调整,将倍力腾销售团队划分为五个区域。背后的意图也很明显,调整后重塑产品线业务,以实现更加聚焦和高效的组织运营。GSK也力图通过这一调整,打造一支高绩效、高执行力、高生产力的特药团队,实现特药领域的快速、持续增长。疫苗业务作为优势板块,除了在中国已上市的重组带状疱疹疫苗Shingrix、HPV疫苗外,目前仍有超20款候选疫苗处于研发阶段,涵盖呼吸道合胞病毒疫苗、脑膜炎球菌疫苗、肺炎链球菌疫苗等。摆在GSK疫苗业务前列的议程之一便是加速引进Arexvy进入中国,这是全球首款获批用于60岁及以上成人的RSV疫苗,于今年5月获FDA批准用于预防60岁及以上人群因感染呼吸道合胞病毒(RSV)引发的下呼吸道疾病。基于此前疫苗业务发展一再式微,GSK也开始发力,重视与中国本土药企合作,一是将其重磅疫苗产品重组带状疱疹疫苗Shingrix在中国的独家销售权交给了智飞;二是与厦门万泰共同签署了全球合作协议,联合研发新一代的HPV疫苗。棋子渐落,GSK能否走出市值、业绩一路低迷的泥潭,成功实现“自救”?底气,或许来自其多达60余款全球在研管线的创新资产和在中国市场持续的深耕。参考资料:《制药巨擘的成功密码》Fiona Yu回复“可持续”,了解电子期刊详情精彩推荐CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 | 猎药人系列专题启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 |翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 | 荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 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// 国外siRNA研发经历了从罕见病向常见病拓展的过程,而本土公司不少直接从慢病下手。在高血脂症、乙肝等适应症方向,竞争已趋白热化;与此同时,大睿生物、舶望制药、圣诺医药等提到,用于其他慢病适应症产品研发的技术平台正在加速布局。未来生产成本继续降低,肝外递送、控制内涵体逃逸速度进一步成熟,siRNA在慢病治疗上或能大展身手。随着诺华siRNA降脂药英克司兰(Leqvio,inclisiran)在中国获批上市,siRNA进军国内慢病市场的号角正式吹响。该产品有多家国内公司跟进研发。此外,研发客梳理临床阶段产品发现,国内siRNA研发看似疫情后才逐渐兴起,但短时间内大量公司涌入,多个适应症赛道已呈现拥挤状况(详见下表)。高血脂、乙肝两大主战场国内siRNA产品布局,呈现与全球不同的发展特点。国外siRNA研发经历了从罕见病向常见病拓展的过程。辰元创投siRNA行业研究报告提到,目前全球21种处于研发后期的siRNA药物中,18种为罕见病用药,已获批产品多数圈定在罕见病范围,近期才有更多早期阶段产品面向常见慢性病开发。然而,本土siRNA公司不少直奔慢病开展产品研发,重点关注领域在心血管疾病、乙肝病毒感染、肿瘤、眼科等。临床阶段仅舶望制药的BW-20805、维亚臻的VSA001和中美瑞康的RAG-17等少数产品,适应症属罕见病范畴。在上表中,针对心血管疾病的产品占据近半壁江山,其中特别要提到高血脂症。表中的23个品种,有6个针对高血脂症开发,涉及3个不同靶点,目前均处于1期临床阶段。其中PCSK9靶点相关产品数量最多,苏州瑞博的RBD7022是该靶点国内首个临床获批品种。siRNA药物入局慢病市场,首先就是由诺华和Alnylam联合开发的PCSK9靶向降脂药英克司兰拉开序幕。英克司兰于2020年底首先在欧盟获批上市,诺华财报显示该产品2022年全球销售额达1.12亿美元。今年7月,FDA还批准将英克司兰的适用人群,从动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)和杂合子型家族性高胆固醇血症(HeFH),扩大至覆盖面更广的原发性高脂血症人群。而在新适应症获批前,GlobalData就预测2027年,英克司兰销售额有望达到25亿美元,将超过已上市的PCSK9抗体产品。这似乎也就能理解国内研发者竞相追逐PCSK9靶点的热情。另外,乙肝也是国内siRNA研发的热门方向,上表中同样有6个乙肝产品在列,其中苏州博瑞的RBD1016及腾盛博药的BRII-835进入2期临床阶段。同时乙肝方面还频繁发生siRNA产品授权交易,腾盛博药的BRII-835、齐鲁医药的AB-729均为国外引进品种。另外,特宝生物近期也与Aligos Therapeutics建立乙肝产品开发合作。欧洲肝脏研究学会(EASL)2023大会新公布的数据,透露出乙肝功能性治愈的曙光。siRNA药物VIR-2218+聚乙二醇干扰素治疗组在2期临床研究停药后24周,仍有15%受试者维持HBsAg的清除状态,其中治疗结束时anti-HBs水平>500 mIU/mL的受试者,100%维持HBsAg清除状态。这项研究由Vir Biotechnology和Alnylam共同推进,腾盛博药引进合作的品种BRII-835也即VIR-2218。苏州瑞博在EASL2023上也公布了RBD1016治疗乙肝的最新临床数据:1b期研究显示,该产品单次给药可长效降低HBsAg,多次给药显示更大的HBsAg降幅,且总体安全性和耐受性良好。目前,RBD1016国际多中心2期临床申请已获欧盟批准。大公司似乎对乙肝产品更加感冒。上表中,参与高血脂症产品研发的大公司仅君实生物一家,但其也没有加入PCSK9队列,产品在靶点选择上独树一帜。而乙肝siRNA药物研发,复星医药、齐鲁医药、恒瑞医药、正大天晴等大公司悉数入场。未来siRNA药物在乙肝适应症上的研发竞赛可能异常激烈,就像现今的Her2靶向ADC。更多适应症已在酝酿但国内研发的siRNA产品,适应症并非仅限于上述两个方面。在其他适应症中,还有产品研发进度处于全球领先位置。如在肿瘤领域,圣诺医药的STP705在瘤内给药治疗鳞状细胞原位癌上的研究,已进行至3期临床阶段。圣诺医药创始人及CEO陆阳博士表示,计划在两年左右向监管机构递交该产品的新药上市申请,目前国内外尚未有针对肿瘤适应症的siRNA产品获批。拓展阅读圣诺医药:RNAi疗法势头不久将赶超抗体药物另外,根据圣诺医药提供的数据,靶向 TGF-β1/COX-2的STP707静脉给药治疗多种实体瘤的“篮式”1期临床试验也进入尾声。该研究近50位晚期癌症患者参与,分为6 个不同剂量治疗队列,试验展示出不错的安全性,且已观察到多位患者病情稳定,包括在胰腺癌末线病人中的显著作用,其中一位胰腺癌末线患者病情稳定达330天。siRNA进击慢病市场的野心越来越大,除上述适应症外,近期国内外数据显示,产品在中枢神经、高血压、自身免疫等领域已是多点开花。例如,Alnylam靶向淀粉样前体蛋白产品ALN-APP,其近日公布用于早发型阿尔茨海默病治疗的1期临床中期结果。在接受ALN-APP 75mg一次鞘内注射的患者中,脑脊液可溶性APPα(sAPPα)和可溶性APPβ(sAPPβ)最大降幅达84%和90%,且6个月时sAPPα平均降幅仍大于55%,sAPPβ大于65%。拓展阅读Alnylam回应CNS研发布局,国内哪些siRNA企业跟进?另外,siRNA治疗高血压的1期研究数据在《新英格兰医学杂志》上发表,产品也是来自Alnylam的zilebesiran,靶向血管紧张素原(AGT)。数据显示,在800mg治疗组中,患者一周内AGT水平下降超90%,且一次给药可实现24周持续降压。近期罗氏与Alnylam就zilebesiran达成研发合作,该交易总金额最高可达28亿美元。除此以外,Arrowhead今年也发布旗下产品ARO-C3针对自免疾病的1/2期临床中期数据,该产品靶向补体蛋白C3。研究显示,在最高剂量下ARO-C3可使血清C3平均降低88%,有望用于IgA肾病等补体相关自免疾病的治疗。Alnylam在接受研发客采访时表示,siRNA疗法可用于解决更多常见病问题,这是siRNA发展向前迈出的重要一步,其认为这也将反向促进siRNA领域的投资和平台创新。综观国内,企业确实在加紧扩大跑马圈地的范围。圣诺医药在肿瘤以外,正加快推动医美降脂塑形和抗凝等方向的产品研发,并推出PDoV递送平台,专门用于开发更多肝外递送产品。大睿生物选择与不同平台达成广泛合作关系,赛诺菲及国内企业康诺亚均成为大睿的研发合作伙伴。舶望制药则表示除心血管产品外,其在神经、补体、感染及NASH等方向也都进行了产品布局。除此以外,其他公司近期也有类似举动对外披露。技术迭代拓宽应用场景Alnylam提到siRNA可以靶向基因组中的任何基因,且能同时清除细胞内外的有害蛋白,为siRNA治疗疾病的广谱性奠定了基础。而化学偶联、核酸修饰、AI计算等技术进步,进一步提升了siRNA的成药性。siRNA可以用于慢性病治疗的关键优势——药效持续时间长、给药频率低,也经历了一段时间的技术迭代。同样是针对遗传性转甲状腺素介导的淀粉样变性多发性神经病,Alnylam 在2018年获批的patisiran需要每三周皮下注射一次,而其另一款在2022年获批的产品vutrisiran可实现每三个月皮下注射一次。未来若能对siRNA技术平台作进一步优化,还可能再拓宽产品的应用空间,这是研发客的受访者普遍持有的观点。在慢性病用药方面,siRNA产品除了前述的关键优势,还需要成本低易获得,才能赢得更多患者受众。但如今上市的化学偶联siRNA生产工艺都采用固相合成,偶联物要预先链接在固相载体上,这种载体价格较高。CDMO公司锐博生物董事长张必良博士告诉研发客,固相载体价格较贵,全球需求和产能都不大,加上生产设备昂贵,因此siRNA药物生产成本仍比大多数小分子化学药高,未来这方面还可以改进工艺、扩大产能,进一步降低生产成本。在肝外递送上,siRNA目前也存在较多技术难题。例如,大分子siRNA难以通过血脑屏障,为此产业界涌现出多种不同的技术路线,一方面是对GalNAc化学偶联平台进一步改造,筛选新的偶联脂质等;另一方面,寡核苷酸偶联递送、抗体偶联递送、自组装外泌体递送等技术均被提出,中美瑞康、迦进生物、艾玛生物分别开展这些技术平台的探索。而针对siRNA起效慢、不适用于急性病使用的局限,也有企业提出了相应对策。上文提到的圣诺医药的PDoV技术平台,在递送载体中加入一段短肽,可加速siRNA在内涵体中的逃逸。该技术可以缩短产品起效时间,但陆阳提到,siRNA的长效性也会同时受到影响。他认为,要解决这个问题,未来可将不同技术平台设计的产品配合使用,如在高血压急性期选择可快速起效的产品,在稳定期选择长效制剂。需要直面监管的严苛要求siRNA最终要成功开发为慢性病治疗用药,还需跨越严格的监管门槛。尤其是在安全性和剂量选择方面,siRNA药物要直面挑战。首先,要关注高剂量重复给药的安全性问题。史艺宾提到,不论是靶点、核酸修饰还是递送载体可能带来的安全性风险,在研究中都不能忽视。她特别强调,不同siRNA企业各自产品都源自不同技术平台,因此同靶点产品在药效和安全性上也不能类推。其次,目前研究数据显示,siRNA的用药剂量与疗效呈现倒U型关系。陆阳认为临床研究要对siRNA用药剂量选择做到格外精准,剂量并非越大越好。传统经常使用的最大耐受剂量,有可能引起靶点抑制过饱和现象,导致疗效下降,同时也会增大脱靶效应风险,影响产品使用的安全性。受访者们还提到,目前研究数据限于成年人,而siRNA使用是否对儿童生长发育等方面产生影响,这也是今后需要探究的问题。此前,Enhertu的出现让ADC成为热门研发领域,但直至目前多数上市ADC都只是小众产品,还有不少ADC药物临床研究以失败告终。鉴于此,目前依据siRNA在个别慢病领域取得的成功,很难判断它在更多适应症上也能长驱直入。整体而言,相对于肿瘤药,国内企业在慢病用药方向的开发及商业化经验并不丰富,这也可能对产品的后续开发产生一些影响。但新技术出现,也意味着弯道超车的可能性,国内公司或能借机提升慢病产品研发能力,并扩大对应适应症的市场占比。不妨假想一下,数年后,国内慢病治疗的独角兽能否在siRNA公司中诞生?编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com 总第1941期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com
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