A Phase 2 Multicenter, Randomized, Double-Blind Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Combination Therapy of BRII-179, BRII-835 and Pegylated Interferon Alpha (PEG-IFNα) in Participants With Chronic Hepatitis B Virus (HBV) Infection (ENHANCE)

This Phase 2, randomized, double-blind study will evaluate the clinical efficacy and safety of the combination therapy of BRII-179, BRII-835, plus PEG-IFNα compared to PEG-IFNα in adult participants with chronic HBV infection without cirrhosis receiving neucloes(t)ide reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) as background therapy.

开始日期2024-10-31

申办/合作机构

Brii Biosciences Ltd.

CTR20243850 / Recruiting临床2期

一项评价BRII-179、BRII-835和聚乙二醇干扰素α（PEG-IFNα）联合治疗在慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染受试者中有效性和安全性的II期、多中心、随机、双盲研究（ENHANCE研究）

本研究旨在评价BRII-179、BRII-835和PEG-IFNα联合治疗与PEG-IFNα治疗相比在接受核苷（酸）类逆转录抑制剂作为背景治疗的无肝硬化的慢性HBV成人感染受试者中的临床有效性和安全性。

开始日期2024-10-17

申办/合作机构

SciVac Ltd.

[+2]

NCT06491563 / Recruiting临床2期

A Phase 2 Multicenter, Open-label Study to Investigate the Efficacy and Safety of Regimens Containing BRII-179, BRII-835, and Pegylated Interferon Alpha (PEG-IFNα) for the Treatment of Chronic Hepatitis B Virus (HBV) Infection (ENRICH)

This study will evaluate the efficacy and safety of the regimens containing BRII-179, BRII-835, and PEG-IFNα in adult participants with chronic hepatitis B virus (HBV) infection receiving nucleos(t)ide reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) as background therapy.

开始日期2024-08-06

申办/合作机构

Brii Biosciences Ltd.

[+1]

100 项与 Elebsiran 相关的临床结果

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2024-12-01·Lancet Gastroenterology & Hepatology

VIR-2218 (elebsiran) plus pegylated interferon-alfa-2a in participants with chronic hepatitis B virus infection: a phase 2 study

Article

作者: Lim, Tien-Huey ; Yuen, Man-Fung ; Gane, Edward ; Cloutier, Daniel ; Yoon, Ki Tae ; Gupta, Sneha V ; Arizpe, Andre ; Lim, Young-Suk ; Mao, Shenghua ; Heo, Jeong ; Thanawala, Vaidehi ; Cathcart, Andrea L ; Hwang, Carey ; Tak, Won Young ; Tangkijvanich, Pisit

BACKGROUND:

Chronic hepatitis B virus (HBV) remains a global concern, with current treatments achieving low rates of HBsAg seroclearance. VIR-2218 (elebsiran), a small interfering RNA agent against HBV transcripts, reduces HBsAg concentrations. We aimed to evaluate the safety and antiviral activity of VIR-2218 with and without pegylated interferon-alpha-2a treatment in participants with chronic HBV.

METHODS:

This open-label, phase 2 study was conducted at 23 sites in six countries (New Zealand, Australia, Hong Kong, Thailand, South Korea, and Malaysia). Adults (aged 18-65 years) with chronic HBV infection without cirrhosis and with HBsAg more than 50 IU/mL and HBV DNA less than 90 IU/mL who were on continued nucleoside or nucleotide reverse transcriptase inhibitor (NRTI) therapy for 2 months or longer were eligible. Participants were enrolled into one of six cohorts to receive VIR-2218 200 mg subcutaneously every 4 weeks, with or without 180 μg subcutaneous pegylated interferon-alfa-2a once per week. Cohort 1 received six doses of VIR-2218 (total 20 weeks); cohort 2 received six doses of VIR-2218 starting at day 1, plus 12 doses of pegylated interferon-alfa-2a starting at week 12 (total 24 weeks); cohort 3 received six doses of VIR-2218 and 24 doses of pegylated interferon-alfa-2a (total 24 weeks); cohort 4 received six doses of VIR-2218 and up to 48 doses of pegylated interferon-alfa-2a (total 48 weeks); cohort 5 received up to 13 doses of VIR-2218 and up to 44 doses of pegylated interferon-alfa-2a (total 48 weeks); and cohort 6 received three doses of VIR-2218 and 12 doses of pegylated interferon-alfa-2a (total 12 weeks). The primary endpoints were the incidence of adverse events and clinical assessments (including results of laboratory tests). Secondary endpoints were the mean maximum reduction of serum HBsAg at any timepoint; the proportion of participants with serum HBsAg seroclearance at any timepoint and for more than 6 months after the end of treatment; and the proportion of participants with anti-HBs seroconversion at any timepoint. For patients who were HBeAg-positive, we also assessed the proportion with HBeAg seroclearance or anti-HBe seroconversion at any timepoint. This study is registered with ClinicalTrials.gov, NCT03672188, and is ongoing.

FINDINGS:

Between July 2, 2020, and Nov 2, 2021, 124 individuals were screened for eligibility, 84 of whom were enrolled (15 in cohort 1, 15 in cohort 2, 18 in cohort 3, 18 in cohort 4, 13 in cohort 5, and five in cohort 6). Participants were predominantly HBeAg-negative, Asian, and male (66 [79%] participants were male and 18 [21%] were female). Most treatment emergent adverse events were grades 1-2. Three (20%) participants in cohort 1, four (27%) in cohort 2, eight (44%) in cohort 3, seven (39%) in cohort 4, six (46%) in cohort 5, and two (40%) in cohort 6 reported treatment-emergent adverse events related to VIR-2218. 12 (80%) participants in cohort 2, 12 (67%) in cohort 3, 14 (78%) in cohort 4, 13 (100%) in cohort 5, and three (60%) in cohort 6 reported treatment-emergent adverse events related to pegylated interferon-alfa-2a. Two (13%) participants in cohort 1 had elevations in alanine aminotransferase, compared with 13 (87%) participants in cohort 2, 15 (83%) in cohort 3, 17 (94%) in cohort 4, 11 (85%) in cohort 5, and three (60%) in cohort 6. The mean maximum change from baseline at any timepoint in HBsAg concentration was -2·0 log₁₀ IU/mL (95% CI -2·1 to -1·8) in cohort 1, -2·2 log₁₀ IU/mL (-2·5 to -1·8) in cohort 2, -2·5 log₁₀ IU/mL (-2·8 to -2·1) in cohort 3, -2·4 log₁₀ IU/mL (-3·1 to -1·8) in cohort 4, -3·0 log₁₀ IU/mL (-3·7 to -2·3) in cohort 5, and -1·7 log₁₀ IU/mL (-2·1 to -1·4) in cohort 6. 11 participants (one in cohort 2, one in cohort 3, five in cohort 4, and four in cohort 5) receiving VIR-2218 plus pegylated interferon-alfa-2a had HBsAg seroclearance at any timepoint. Of these, ten (91%; one in cohort 2, five in cohort 4, and four in cohort 5) had anti-HBs seropositivity. Six participants (one in cohort 2, three in cohort 4, and two in cohort 5) had sustained HBsAg seroclearance through to 24 weeks after the end of treatment. No participants receiving VIR-2218 monotherapy (cohort 1) or VIR-2218 plus pegylated interferon-alfa-2a 12-week regimen (cohort 6) had HBsAg seroclearance. 12 (42%) of 26 participants (one of four in cohort 1, two of six in cohort 2, four of seven in cohort 3, four of six in cohort 4, and one of three in cohort 5) who were HBeAg positive at baseline had HBeAg seroclearance or anti-HBe seroconversion.

INTERPRETATION:

The results of this phase 2 study support further development of VIR-2218 as a potential therapy for patients with chronic HBV infection. Additional clinical trials of VIR-2218 with and without pegylated interferon-alfa-2a in combination with an HBsAg-targeting monoclonal antibody are ongoing.

FUNDING:

Vir Biotechnology.

2023-10-01·Journal of hepatology

Evaluation of RNAi therapeutics VIR-2218 and ALN-HBV for chronic hepatitis B: Results from randomized clinical trials

Article

作者: Lempp, Florian A ; Huang, Stephen A ; Gane, Ed ; Taubel, Jorg ; Cloutier, Daniel J ; Shen, Ling ; Cathcart, Andrea L ; Jadhav, Vasant ; Anglero-Rodriguez, Yesseinia I ; Kim, Jae B ; Milstein, Stuart ; Janas, Maja M ; Kaittanis, Charalambos ; Lim, Young-Suk ; Bakardjiev, Anna I ; Yuen, Man-Fung ; Pang, Phillip S ; Sepp-Lorenzino, Laura ; Hinkle, Gregory ; Haslett, Patrick ; Hebner, Christy M

BACKGROUND & AIMS:

Current therapy for chronic hepatitis B virus (cHBV) infection involves lifelong treatment. New treatments that enable HBV functional cure would represent a clinically meaningful advance. ALN-HBV and VIR-2218 are investigational RNA interference therapeutics that target all major HBV transcripts.

METHODS:

We report on: i) the safety of single doses of VIR-2218 (modified from ALN-HBV by enhanced stabilization chemistry plus technology to reduce off-target, seed-mediated binding while maintaining on-target antiviral activity) and ALN-HBV in humanized mice; ii) a cross-study comparison of the safety of single doses of VIR-2218 and ALN-HBV in healthy human volunteers (n = 24 and n = 49, respectively); and iii) the antiviral activity of two doses of 20, 50, 100, 200 mg of VIR-2218 (total n = 24) vs. placebo (n = 8), given 4 weeks apart, in participants with cHBV infection.

RESULTS:

In humanized mice, alanine aminotransferase (ALT) levels were markedly lower following administration of VIR-2218 compared with ALN-HBV. In healthy volunteers, post-treatment ALT elevations occurred in 28% of participants receiving ALN-HBV compared with none in those receiving VIR-2218. In participants with cHBV infection, VIR-2218 was associated with dose-dependent reductions in hepatitis B surface antigen (HBsAg). The greatest mean reduction of HBsAg at Week 20 in participants receiving 200 mg was 1.65 log IU/ml. The HBsAg reduction was maintained at 0.87 log IU/ml at Week 48. No participants had serum HBsAg loss or hepatitis B surface antibody seroconversion.

CONCLUSIONS:

VIR-2218 demonstrated an encouraging hepatic safety profile in preclinical and clinical studies as well as dose-dependent HBsAg reductions in patients with cHBV infection. These data support future studies with VIR-2218 as part of combination regimens with a goal of HBV functional cure.

TRIAL REGISTRATION:

ClinicalTrials.gov identifiers: NCT02826018 and NCT03672188.

IMPACT AND IMPLICATIONS:

A significant unmet need exists for therapies for chronic HBV (cHBV) infection that achieve functional cure. We report clinical and non-clinical data on two investigational small-interfering RNAs that target HBx, ALN-HBV and VIR-2218, demonstrating that incorporation of enhanced stabilization chemistry plus technology in VIR-2218 reduces its propensity to cause ALT elevations relative to its parent compound, ALN-HBV. We also show that VIR-2218 reduces hepatitis B surface antigen levels in a dose-dependent manner in participants with cHBV infection. These studies support the continued development of VIR-2218 as part of therapeutic regimens for cHBV infection, with the goal of a functional cure, and are important for HBV researchers and physicians.

2021-12-01·Drugs in R&D4区 · 医学

Clinical and Preclinical Single-Dose Pharmacokinetics of VIR-2218, an RNAi Therapeutic Targeting HBV Infection

4区 · 医学

ArticleOA

作者: Li, Jing ; Shen, Ling ; Gupta, Sneha V ; Robbie, Gabriel J ; Clausen, Valerie A ; Fanget, Marie C ; Mogalian, Erik ; Cloutier, Daniel ; MacLauchlin, Christopher

BACKGROUND AND OBJECTIVE:

VIR-2218 is an investigational N-acetylgalactosamine-conjugated RNA interference therapeutic in development for chronic hepatitis B virus (HBV) infection. VIR-2218 was designed to silence HBV transcripts across all genotypes and uses Enhanced Stabilization Chemistry Plus (ESC+) technology. This study was designed to evaluate the single-dose pharmacokinetics of VIR-2218 in preclinical species and healthy volunteers.

METHODS:

Preclinically, a single subcutaneous dose of VIR-2218 (10 mg/kg) was administered to rats and nonhuman primates (NHPs), and the pharmacokinetics were assessed in plasma, urine, and liver using standard noncompartmental analysis (NCA) methods. Clinically, healthy volunteers were randomized (6:2 active:placebo) to receive a single subcutaneous dose of VIR-2218 (50-900 mg) or placebo. Pharmacokinetics were similarly assessed within human plasma and urine using NCA methods.

RESULTS:

In rats and NHPs, VIR-2218 was stable in plasma and was converted to AS(N-1)3'VIR-2218, the most prominent circulating metabolite, at < 10% plasma exposure compared with parent. VIR-2218 rapidly distributed to the liver, reaching peak liver concentrations within 7 and 24 h in rats and NHPs, respectively. In humans, VIR-2218 was rapidly absorbed, with a median time to peak plasma concentration (t_max) of 4-7 h, and had a short median plasma half-life of 2-5 h. Plasma exposures for area under the plasma concentration-time curve up to 12 h (AUC_0-12) and mean maximum concentrations (C_max) increased in a slightly greater-than-dose-proportional manner across the dose range studied. Interindividual pharmacokinetic variability was low to moderate, with a percent coefficient of variation of < 32% for AUC and < 43% for C_max. A portion of VIR-2218 was converted to an active metabolite, AS(N-1)3'VIR-2218, with a median t_max of 6-10 h, both of which declined below the lower limit of quantification in plasma within 48 h. The pharmacokinetic profile of AS(N-1)3'VIR-2218 was similar to that of VIR-2218, with plasma AUC_0-12 and C_max values ≤ 12% of VIR-2218. VIR-2218 and AS(N-1)3'VIR-2218 were detectable in urine through the last measured time point, with approximately 17-48% of the administered dose recovered in urine as unchanged VIR-2218 over 0-24 h postdose. Based on pharmacokinetics in preclinical species, VIR-2218 localizes to the liver and likely exhibits prolonged hepatic exposure. Overall, no severe or serious adverse events or discontinuations due to adverse events were observed within the dose range evaluated for VIR-2218 in healthy volunteers (Vir Biotechnology, Inc., unpublished data).

CONCLUSIONS:

VIR-2218 showed favorable pharmacokinetics in healthy volunteers supportive of subcutaneous dosing and continued development in patients with chronic HBV infection.

CLINICAL TRIAL REGISTRATION NO:

NCT03672188, September 14, 2018.

204

项与 Elebsiran 相关的新闻（医药）

2024-12-19

·药渡Daily

【药渡药闻报告-创新药篇】-2024年第49期/总第170期

全球药物批准/研发动态 01 全球新药批准情况根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.12.07-12.13）全球（不含中国）共有5个新药获批上市。其中，NDA批准2个，BLA批准1个，新适应症批准2个。与上个统计周期相比，本次增加2个批准新药。 12月14日，Checkpoint Therapeutics宣布FDA已批准Unloxcyt（Cosibelimab）用于治疗转移性皮肤鳞状细胞癌（cSCC）或不适合治愈性手术或放疗的局部晚期cSCC成年患者。Unloxcyt是首个获批用于治疗晚期cSCC患者的PD-L1靶向抗体。研究结果显示，接受Unloxcyt治疗的转移性皮肤鳞状细胞癌患者（n=78）达到47.4%（95% CI：36.0，59.1）的ORR，局部晚期患者达到54.8%的确认ORR。 12月14日，FDA宣布已批准Neurocrine Biosciences公司开发的Crenessity（Crinecerfont）上市，作为辅助疗法与糖皮质激素联用，治疗经典先天性肾上腺皮质增生症（CAH）成人和4岁以上的儿科患者。数据显示，Crinecerfont治疗使患者在第4周时的血清雄烯二酮较基线统计学显著降低，在第28周时，Crinecerfont治疗使得患者在维持雄激素控制的同时，可减少每日所需糖皮质激素剂量，同时还展现出了良好的安全性与耐受性。全球（不含中国）新药批准情况（部分） 02 全球新药申报进展根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.12.07-12.13）全球（不含中国）共有7个新药申报上市。其中，NDA申报2个，BLA申报5个。与上次统计周期相比，本次增加1个NDA/BLA申报。 12月13日，CSL宣布CHMP已采纳积极意见，建议批准在研疗法Garadacimab作为每月一次的预防性疗法，用于治疗12岁及以上成人和青少年遗传性血管水肿（HAE）患者。研究显示，62%的患者在整个治疗期间无发作，HAE发作的中位次数降低至零，每月HAE发作次数的平均值较安慰剂减少了86.5%。 NDA/BLA申报（部分）根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.12.07-12.13）全球（不含中国）共有11个药物获监管机构特殊资格认定。其中，化学药2个，生物药5个，细胞疗法2个，疫苗2个。与上次统计周期相比，本次增加1个获监管机构特殊资格认定的药物。 12月9日，易慕峰生物宣布FDA已授予靶向CLDN 18.2的自体CAR-T产品IMC002快速通道资格，用于治疗不可切除的局部晚期、复发或转移性CLDN 18.2阳性胃癌患者。IMC002是一款基于高特异性VHH纳米抗体选择靶向CLDN18.2的自体CAR-T产品，在包括胰腺癌和胃癌在内的多种肿瘤中高度表达，是CAR-T细胞治疗的理想靶点。现有数据初步显示，在标准治疗全部失败后的晚期胃癌、胰腺癌患者中，IMC002展现出了优异的安全性和有效性。 12月14日，Vir Biotechnology宣布在研组合疗法Tobevibart和Elebsiran获得FDA授予的突破性疗法认定，以及EMA授予的PRIME认定，用于治疗慢性丁型肝炎（CHD）。研究数据显示，患者接受此联合疗法治疗24周时达到HDV RNA水平下降幅度≥2 log10或低于检测下限，并在第36周保持了这一抑制率，41%的患者达到HDV RNA检测不到的标准，并在第36周上升至64%，约90%患者的HBsAg降低至<10 IU/mL。监管机构特殊资格认定药物 03 全球新药研发进展根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.12.07-12.13）全球（不含中国）新药临床研发状态更新共计110条，涉及肿瘤、血液和淋巴疾病、心血管疾病、神经疾病以及感染类疾病等共计13个领域。其中，血液和淋巴疾病领域临床进展更新居各领域之首，为53条：化学药23条，生物药22条，细胞疗法8条。 12月9日，基石药业宣布公司在ASH年会上公布了CS5001（ROR1 ADC）针对淋巴瘤的最新临床数据。CS5001耐受性良好。无论ROR1表达水平如何，从起效剂量开始，CS5001在晚期HL中的ORR达到60.0%，在NHL中ORR为56.3%。在初步选定的II期推荐剂量水平——DL8（125μg/kg）的晚期B细胞淋巴瘤患者中，ORR更是达到了76.9%（其中3例可评估的HL均达到完全或部分缓解，NHL的ORR为70%）。 12月11日，迪哲医药宣布在ESMO官方期刊《Lung Cancer》发表了其自主研发的新型肺癌靶向药舒沃哲®（舒沃替尼片）的一项I/II期临床研究的汇总分析最新数据。研究表明，舒沃哲®单药治疗EGFR-TKI耐药的NSCLC：具有良好的抗肿瘤活性，最佳ORR为27.5%，DCR达60%，mDoR和mPFS分别为6.5个月和6个月，安全性和耐受性良好。全球新药研发进展详情（部分） 04 全球医药交易事件本次统计周期（2024.12.07-12.13）全球（含中国）医药交易时间共计43起，涉及药物权益转让、公司并购等多起交易事件。全球医药交易时间汇总表（部分）国内药物批准/研发动态 01 国内新药批准情况根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.12.07-12.13）国内共有4个新药获NMPA批准上市。其中，NDA批准2个，BLA批准1个，新适应症批准1个。与上次统计周期相比，本次减少10个NMPA批准新药。 12月10日，卫材宣布新型尿酸盐重吸收抑制剂多替诺雷片获得NMPA批准，适应症为痛风伴高尿酸血症。多替诺雷（Dotinurad）是一种促尿酸排泄药，通过选择性抑制与肾脏中尿酸重吸收有关的尿酸盐转运蛋白（URAT1），抑制尿酸重吸收并降低血尿酸水平。在中国III期研究中，4mg多替诺雷治疗24周血尿酸小于等于6mg/d（360μmol/L）的患者比例为73.6%，在日本的III期临床研究结果显示，多替诺雷4mg治疗伴或不伴痛风的高尿酸血症患者，58周血尿酸水平≤6mg的患者比例为100%。 12月10日，NMPA官网最新公示，中美华东申报的注射用利纳西普新适应症上市申请已获得批准，新适应症为：治疗成人和12岁及以上青少年复发性心包炎（RP）以及降低复发风险。注射用利纳西普（Rilonacept for Injection）是一款每周进行皮下注射给药的重组二聚体融合蛋白，可阻断IL-1α和IL-1β的信号传导。临床经验表明本品治疗RP具有显著的疗效和良好的安全性。国内新药批准情况 02 国内新药临床默示许可进展根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.12.07-12.13）国内共有24个新药获临床默示许可，涉及36个受理号。其中，化学药13个，治疗用生物制品8个，预防用生物制品3个。与上次统计周期相比，本次减少56个临床默示许可获批受理号。本周国内新药临床默示许可进展（部分） 03 国内新药申报进展根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.12.07-12.13）国内共有8个新药申报上市，涉及12个受理号。其中，化药5个，治疗用生物制品3个。与上次统计周期相比，本次增加7个新药申报上市受理号。国内新药申报上市情况（部分）根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.12.07-12.13）国内共有51个新药申报临床，涉及80个受理号。其中，化学药26个，治疗用生物制品23个，预防用生物制品2个。与上次统计周期相比，本次增加13个临床申报受理号。国内新药临床申报情况（部分）根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.12.07-12.13）国内共有2个药物获NMPA特殊资格认定。其中，化学药1个，生物药1个。与上次统计周期相比，本次减少6个获监管机构特殊资格认定的药物。 NMPA药物特殊资格认定相关进展情况 04 国内新药研发进展根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.12.07-12.13）国内新药临床研发状态更新共计7条，涉及肿瘤、血液和淋巴系统疾病以及免疫系统疾病共计3个领域。其中，化学药1条，生物药5条，细胞疗法1条。本次统计周期与上次新药临床研发状态更新数量相同。 12月9日，驯鹿生物在2024 ASH年会壁报展示福可苏®（伊基奥仑赛注射液）CAR-T细胞存续对复发/难治性多发性骨髓瘤临床预后的影响研究成果：在数据截止时，持续缓解组较进展或复发组的中位VCN持续时间有更长的趋势，107例受试者的中位效靶比为1.05（day*mL/ng），效靶比较低的受试者疾病进展的风险显著更高，其至疾病进展时间的风险比为3.07，PFS的风险比为2.3，两者均表明效靶比与疾病进展风险显著相关。 12月12日，在第47届SABCS“新型HER2疗法”的重要壁报专场，荣昌生物首次公布了维迪西妥单抗治疗HER2阳性存在肝转移的晚期乳腺癌患者III期临床研究数据。最终分析结果显示，与拉帕替尼联合卡培他滨相比，维迪西妥单抗显著延长了患者的PFS，疾病进展或死亡风险降低了44%。中位PFS分别为9.9vs4.9个月，风险比[HR]=0.56，双侧P=0.0143。安全性数据与已知风险相似，安全性可控。国内新药研发进展（部分） 05 国内新药研发领域政策法规动态关于将ALXN1850注射液纳入《以患者为中心的罕见疾病药物研发试点工作计划（“关爱计划”）》试点项目的通知依据《以患者为中心的罕见疾病药物研发试点工作计划（“关爱计划”）申报指南》，现将ALXN1850注射液纳入“关爱计划”，试点项目的基本信息如下：品种名称：ALXN1850注射液申报单位：阿斯利康全球研发（中国）有限公司适应症：拟用于治疗低磷酸酯酶症（HPP）。申报阶段：C阶段-关键研究前阶段。工作要点：在中国参与的关键性国际多中心临床试验中，选择多个COA指标作为研究终点评估本品的临床获益。 06 国内新药研发领域热点新闻破性疗法240亿下注！国产双抗崭露头角国产双抗对外授权交易呈现大爆发趋势。2022-2024年，国产双抗合计发生对外授权交易约80笔，合计首付款金额达240亿元。其中，2024年下半年国产双抗药物的交易尤为火热，规模远超以往，共发生14笔对外授权交易。11月，聚焦双抗研发的创新药企普米斯被BioNTech全资收购，预付款8亿美元，里程碑付款最高1.5亿美元。从交易事项来看，双抗研发的靶点布局主要围绕靶向CD3的TCE双抗、PD-1/VEGF双抗，此外，基于成药性已被验证的TSLP、白介素系列靶点的双抗产品逐渐成为投资重点。在适应症方面，自身免疫领域正在成为新药研发的焦点，多家MNC入局。更多资讯，请阅读原文百亿交易！石药MAT2A抑制剂独家授权百济 12月13日，石药集团公告宣布，公司研发的甲硫氨酸腺苷转移酶2A（MAT2A）抑制剂SYH2039与百济神州达成合作。根据该协议并按照其中的条款及条件，石药集团授予百济神州在全球开发、制造及商业化SYH2039及或含有该化合物的任何药品的独家授权。石药集团将得到总计1.50亿美元的预付款，并有权收取最高1.35亿美元的潜在开发里程碑付款及最高15.50亿美元的潜在销售里程碑付款，以及根据该产品的年度销售净额计算的分层销售提成。根据石药集团公开信息报道，SYH2039是石药集团通过AI驱动的小分子药物设计平台获得的高活性、高选择性的小分子MAT2A抑制剂，未来临床上针对MTAP缺失突变的实体瘤，据估计，MTAP缺失所有癌症类型中占比高达15%，在胶质母细胞瘤、胰腺癌和非小细胞肺癌中较常见，与患者预后不良相关。更多资讯，请阅读原文咨询、合作请联系作者小D有话说为方便读者阅读及保存，我们将周报原文整理成了PDF版本，如需获取全文，可点击最上方蓝字，在药渡Daily公众号后台回复“1219周报”，即可下载。

上市批准细胞疗法免疫疗法ASH会议疫苗

2024-12-14

·药明康德

100%患者获得缓解！突破性肝炎组合疗法获美国FDA和欧盟双重认定

▎药明康德内容团队编辑 Vir Biotechnology公司日前宣布，在研组合疗法tobevibart和elebsiran已获得美国FDA授予的突破性疗法认定，以及欧洲药品管理局（EMA）授予的PRIME认定，用于治疗慢性丁型肝炎（CHD）。这些认定基于来自2期临床试验SOLSTICE的积极安全性和疗效数据。该公司计划于2025年上半年启动评估tobevibart和elebsiran治疗CHD的注册性3期临床试验ECLIPSE。 CHD是一种由丁型肝炎病毒（HDV）引起的慢性进展性肝病，是最严重的慢性病毒性肝炎类型之一。只有乙肝病毒（HBV）感染者才会被HDV感染，同时HDV的复制依赖于乙型肝炎表面抗原（HBsAg）的存在。CHD会增加肝癌的风险，并加速发展为肝硬化和肝功能衰竭，通常在感染后5年内发生。日前在美国肝病研究协会（AASLD）肝脏大会上公布的数据显示：接受tobevibart和elebsiran联合治疗的所有参与者（100%）在接受治疗24周时达到HDV RNA水平下降幅度≥2 log10或低于检测下限，并在第36周保持了这一抑制率。在联合治疗组中，第24周时41%（13/32）的参与者达到HDV RNA检测不到的标准，这一比例在第36周上升至64%。接受联合治疗的参与者中，约90%在第24周时乙型肝炎表面抗原水平降低至<10 IU/mL，并在后续时间点保持了这一应答。大多数参与者的丙氨酸转氨酶（ALT）在第1天至第24周之间显著下降。在联合治疗组中，47%（15/32）参与者的ALT在第24周时达到正常化。 ▲Tobevibart和elebsiran组合疗法显著降低患者HDV RNA水平（图片来源：Vir公司官网） Tobevibart是一种在研的广谱中和单克隆抗体，靶向HBsAg。其设计旨在抑制乙型肝炎病毒和丁型肝炎病毒进入肝细胞，并降低血液中的病毒和亚病毒颗粒水平。Tobevibart结合了Xencor公司的Xtend和其他Fc修饰技术，以延长其半衰期。 Elebsiran是一种在研小干扰RNA（siRNA），靶向乙型肝炎病毒，旨在降解乙型肝炎病毒RNA转录本并限制乙型肝炎表面抗原的生成。目前数据显示，它可能对乙型肝炎病毒和丁型肝炎病毒具有直接抗病毒活性。Elebsiran通过皮下注射给药，目前正在开展治疗慢性乙型肝炎和慢性丁型肝炎患者的临床开发工作。它是Vir Biotechnology与Alnylam Pharmaceuticals合作开发的首个进入临床研究的项目。在治疗慢性丁型肝炎之外，tobevibart和elebsiran组合疗法也正在2期临床试验中用于治疗慢性乙型肝炎患者。在AASLD肝脏大会上发表的数据显示，在基线乙肝表面抗原水平较低（<1000 IU/mL）的参与者中，tobevibart和elebsiran联用（加或不加聚乙二醇化干扰素α）展示了较高的HBsAg清除率，其疗效和安全性结果支持进一步开发，以评估实现功能性治愈的潜力。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料： [1] Vir Biotechnology Receives FDA Breakthrough Therapy Designation and EMA PRIME Designation for Tobevibart and Elebsiran in Chronic Hepatitis Delta. Retrieved December 13, 2024, from https://www.businesswire.com/news/home/20241212919029/en [2] Vir Biotechnology Presents Positive Chronic Hepatitis Delta Clinical Trial Data and Announces Initiation of Phase 3 Registrational Program. Retrieved December 13, 2024, from https://investors.vir.bio/news/news-details/2024/Vir-Biotechnology-Presents-Positive-Chronic-Hepatitis-Delta-Clinical-Trial-Data-and-Announces-Initiation-of-Phase-3-Registrational-Program/default.aspx 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

突破性疗法siRNA临床2期临床结果临床3期

2024-12-13

·健识局

砍掉所有临床管线，又一跨国药企退出乙肝领域？

近期罗氏更新的三季度业绩文件显示，公司停止了4条乙肝管线的开发，这些管线均已进入临床，其中3条处于II期临床阶段。根据官网，这些管线撤下后，罗氏目前披露的在研管线中已没有任何乙肝项目。罗氏还未对这一调整作出解释，业内已经流言四起：继强生后，罗氏也要彻底退出乙肝开发领域？今年以来，乙肝领域接二连三地传来坏消息。今年6月，Altimmune宣布旗下乙肝免疫疗法HepTcell终止研究；11月，乙肝疫苗研发企业VBI Vaccines破产；12月3日，GSK终止治疗性乙肝疫苗GSK3528869的II期临床。如果罗氏也彻底退出乙肝开发领域，乙肝功能性治愈的前景无疑将更加灰暗。分属四种不同机制罗氏是较早进入乙肝药物开发领域的跨国药企之一。2005年，罗氏开发的聚乙二醇干扰素α-2a注射液上市，商品名为派罗欣，成为唯一一款同时获得美国、中国和欧盟批准的治疗慢性乙型肝炎的聚乙二醇干扰素，这一经典肝病药物叱咤国内乙肝临床十余年，直到去年才退出中国市场。此后，罗氏一直希望能复刻当年的辉煌，但始终未能如愿。2020年、2023年，罗氏乙肝在研管线RG6004、RO7049389先后因临床失败撤下，但其他乙肝管线依旧坚守，直到这一次。健识局发现，这次四款被弃的管线RG6449、RG7854、RG6346及RG6084分属四种不同作用机制： RG6449是一款抗HBsAg、IgG1单抗，去年年中进入I期临床；其余三款分别是Toll 样受体 (TLR) 激动剂RG7854（Ruzotolimod）、siRNA药物RG6346(Xalnesiran)以及靶向PD-L1/PD-1单链寡核苷酸药物RG6084，均已进于II期临床。其中最重要的一款要属Xalnesiran,这是一款小核酸药物，2019年，罗氏耗费2亿美元从Dicerna Pharmaceuticals手中买下，并以其为基础设计了不同的药物组合，以期开发出能够实现乙肝功能性治愈的联合疗法。近日，罗氏公布了这款药与其他药联合治疗的II期试验数据。试验设计了5种单药或药物组合，主要终点是在治疗结束后24周时出现HBsAg转阴（HBsAg <0.05 IU/mL）的受试者比例。结果发现，在159名参与者中，仅在入组时HBsAg水平＜1000 IU/ml的患者中，观察到HBsAg阴转。其中，治疗结束后24周，Xalnesiran单药治疗最高只有7%的患者实现HBsAg阴转，这和目前的标准疗法，即核苷类药物和长效干扰素单药治疗效果差不太多。试验观察到，Xalnesiran+聚乙二醇干扰素α组患者实现HBsAg转阴的比例最高，达到23%。但相对应地，副作用也极高，有一半参与者发生3级或4级不良事件。这可能成为罗氏放弃四条临床管线的关键原因。尽管罗氏目前还未作出彻底放弃乙肝领域的声明，但由于四种药物机制完全不同，全部砍掉更像是一种不留后路的选择。 “功能性治愈”遥不可及 2013年，吉利德研发的吉一代Sovaldi在FDA获批，开启了丙肝治愈时代，这给了制药界很大信心。乙肝领域也在这时喊出实现功能性治愈的目标。此后，数十、甚至上百种创新药物一拥而上。其中，RNA干扰类药物，包括小核酸药物siRNA和反义寡核苷酸（ASO）被业内认为是最有前景的，强生、罗氏、GSK被看作个中翘楚。 2018年，强生以1.75亿美元首付款，从Arrowhead引进了siRNA 疗法JNJ-3989。此后强生便以其为核心，陆续开展了与衣壳抑制剂JNJ-6379的联用疗法、与核苷类药物的三联疗法，但效果都不突出，几乎没有出现功能性治愈的案例。去年，强生彻底退出乙肝开发。如今，罗氏也要退出，只剩GSK还留在战场上。2019年，GSK从Ionis Pharmaceuticals重金引入ASO药物Bepirovirsen，目前正在全球三期临床研究中，有望成为第一个以功能性治愈为实验终点而获批的创新药物。相比起来，国内企业对乙肝的热情不减，这可能与市场有关。据WHO统计结果，全球乙肝感染者65%在亚太地区，中国、印度、印度尼西亚三个国家的乙肝感染病例总和占据全球总感染病例的50%，中国又是其中最多的，估算我国现存乙肝病毒感染者约7500万例。衣壳抑制剂是国内药企乙肝新药的主流，很多知名企业都有布局，比如东阳光的甲磺酸莫非赛定、齐鲁制药的QL-007、广生堂的GST-HG141等，在全球进度都比较靠前。在RNA干扰类药物领域，国内相对不多，但也有腾盛博药这样的资深玩家，其引进的核心候选药物VIR-2218已经完成II期临床，在全球进度也比较靠前。不过回过头看，国内企业在乙肝领域也没有多少好运。2020年，百济神州曾以4000万美元预付款引进Assembly Bio三款乙肝药物的中国区权益，结果短短两年时间，其中两款都经历二期临床失败。后来百济神州便安心做起抗肿瘤药，再也没碰过乙肝领域。舒泰神的STSG-0002 注射液是国内首款RNAi疗法乙肝新药，也曾被业界寄予厚望。然而临床研究4年后，去年依然宣告终止，1.5亿元研发投入打了水漂。总的来看，人类距离乙肝功能性治愈的目标仍有漫漫长路。撰稿丨李傲编辑丨江芸贾亭运营｜王苗嫦插图｜视觉中国声明：健识局原创内容，未经许可请勿转载最低报价每片3分钱，大批外企躺平退出，第十批国采太狠了！重磅疫苗无效，国内巨头躺枪新事丨安徽一地卫健委原主任被双开

临床2期siRNA疫苗临床3期临床终止

100 项与 Elebsiran 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
慢性丁型肝炎	临床2期	保加利亚	Vir Biotechnology, Inc.	2022-09-17
慢性丁型肝炎	临床2期	法国	Vir Biotechnology, Inc.	2022-09-17
慢性丁型肝炎	临床2期	德国	Vir Biotechnology, Inc.	2022-09-17
慢性丁型肝炎	临床2期	意大利	Vir Biotechnology, Inc.	2022-09-17
慢性丁型肝炎	临床2期	摩尔多瓦	Vir Biotechnology, Inc.	2022-09-17
慢性丁型肝炎	临床2期	荷兰	Vir Biotechnology, Inc.	2022-09-17
慢性丁型肝炎	临床2期	新西兰	Vir Biotechnology, Inc.	2022-09-17
慢性丁型肝炎	临床2期	罗马尼亚	Vir Biotechnology, Inc.	2022-09-17
慢性丁型肝炎	临床2期	英国	Vir Biotechnology, Inc.	2022-09-17
慢性乙型肝炎	临床2期	澳大利亚	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	2020-07-03

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临床结果

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分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


Pubmed \| Lancet Gastroenterol Hepatol	N/A	慢性乙型肝炎	-	VIR-2218 200 mg + Pegylated interferon-alfa-2a	夢憲遞鏇餘齋鹹膚遞壓(鹹憲獵鑰夢築築膚築範) = 20% in cohort 1, 27% in cohort 2, 44% in cohort 3, 39% in cohort 4, 46% in cohort 5, 40% in cohort 6 蓋積鑰齋鹹糧觸蓋夢淵 (醖獵憲憲鹹鬱鑰鑰鬱鹽 ) 更多	-	2024-12-01
ENSURE (NEWS) 人工标引	临床2期	乙型肝炎	-	Elebsiran 200 mg+PEG-IFNα	觸築夢鏇餘鹽壓構網糧(獵醖齋簾鹽獵餘觸網糧) = 壓觸憲餘鏇選觸積顧糧選網積衊餘鹽艱衊範觸 (顧獵築獵鬱鏇齋膚襯鏇 ) 更多	积极	2024-11-19
				Elebsiran 100mg+PEG-IFNα	觸築夢鏇餘鹽壓構網糧(獵醖齋簾鹽獵餘觸網糧) = 獵蓋醖繭築鏇夢憲憲獵選網積衊餘鹽艱衊範觸 (顧獵築獵鬱鏇齋膚襯鏇 ) 更多
NCT04507269 (CTgov)	临床2期	慢性乙型肝炎	21	VIR-2218 (Part 1: VIR-2218 50 mg)	築鹹積窪壓廠鑰膚鏇艱(獵壓憲膚憲鹹簾衊憲製) = 鏇衊艱製遞憲廠膚選艱鑰網壓觸範構醖繭構醖 (壓獵觸製鹹網鑰鏇簾觸, 積繭鏇獵蓋齋範選壓顧 ~ 糧觸網膚鑰網憲獵遞夢) 更多	-	2024-08-26
				VIR-2218 (Part 1: VIR-2218 100 mg)	築鹹積窪壓廠鑰膚鏇艱(獵壓憲膚憲鹹簾衊憲製) = 選齋襯繭獵鬱願觸鏇觸鑰網壓觸範構醖繭構醖 (壓獵觸製鹹網鑰鏇簾觸, 淵獵繭鬱簾憲構糧鏇膚 ~ 壓積鬱艱範繭鏇獵鹹夢) 更多
NCT03672188 \| NCT02826018 (Pubmed \| J Hepatol)	临床1/2期	慢性乙型肝炎	-	VIR-2218	襯窪築鏇簾窪窪襯艱鹽(範顧衊製廠網鬱襯築觸) = 獵憲憲醖鹽窪築醖壓衊願齋簾壓廠廠齋衊壓構 (窪廠鑰願夢艱鏇膚鹹簾 )	-	2023-06-06
GlobeNewswire 人工标引	临床2期	乙型肝炎	-	VIR-2218VIR-2218 (six-dose regimen of VIR-2218)	蓋網夢醖鬱積觸衊夢齋(製廠顧鏇遞積範鏇淵窪) = all participants achieving a >1 log10 IU/mL reduction during the trial. 壓構構積壓網襯艱鹹遞 (淵觸觸選蓋網膚鬱壓襯 ) 更多	积极	2022-06-25
				VIR-2218VIR-2218 (two-dose regimen of VIR-2218)
EASL2021	临床2期	慢性乙型肝炎	27	VIR-2218 alone	淵糧齋齋構築糧糧鏇艱(遞憲鹹鹽範艱夢遞構鏇) = Some participants receiving Peg-IFNa and VIR-2218 combination experienced asymptomatic ALT elevations (grade 2 – 3) concurrent with HBsAg decline ( ≥ 1 log 10 IU/ ml). ALT elevations were not associated with functional changes of the liver (bilirubin, PT or INR). No serious AEs have been reported. 構築構製構襯簾艱窪獵 (夢鑰淵襯窪構鹽築顧廠 )	-	2021-06-23
				VIR-2218 + Peg-IFNa
Phase 2 (EASL2020)	临床2期	乙型肝炎	-	VIR-2218	憲鬱積積獵淵夢製鹽齋(壓壓繭鏇築鹽廠構衊衊) = 構築夢蓋獵齋簾鑰繭糧選顧壓遞糧範獵顧積襯 (鑰願製齋鏇遞選餘壓願 ) 更多	积极	2020-08-27
				Placebo	糧範憲構積積艱網壓壓(淵餘選簾襯鹹衊齋憲蓋) = 淵壓網鑰獵憲窪艱簾積構艱鑰壓鑰網製夢憲夢 (構選簾衊遞鬱範齋構齋 )
EASL2020	临床2期	慢性乙型肝炎	24	VIR-2218 20 mg	憲壓顧簾構艱願鑰艱膚(鑰積繭襯簾鏇衊觸夢壓) = No clinically significant ALTelevations were observed 獵鏇鏇構觸觸襯獵構淵 (鏇選顧襯窪獵糧獵願廠 ) 更多	-	2020-08-27
				VIR-2218 50 mg