140亿美金的小分子！Karuna制药背后有何来头？

2024-01-19

引进/卖出高管变更

▲3月7-8日成都生物医药创新者峰会 · 点击立即报名注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。1620年冬天，当“五月花号”货船停靠在北美大陆马萨诸塞，船上这批来自欧洲的乘客踏上这一荒野之乡，从零开始建立新的居住地。400多年后的今天，这里已是美国重要的工业之州，坐落着世界学府哈佛大学和麻省理工学院，并孕育出世界顶级的生物技术中心——波士顿。这里有超过1000家生物技术公司和丰富的医疗资源，也是全美获得NIH资助最多的地方。本篇内容主要围绕波士顿生物技术界备受尊敬的领袖公司——PureTech Health。PureTech Health采用Hub-and-spoke（又称Portfolio Model）的商业模式，这是最近几年美国医药市场的组织模式之一，指母公司对单个新药项目成立子公司，以便新药资产的管理与流动，并积极抓住子公司新药license-out合作或出售等机会，助其快速灵活地创造价值。药融圈此前发布的采用该组织模式的企业有Roivant Sciences、BridgeBio Pharma以及Nimbus Therapeutics等。01创业“天才”的野心”PureTech Health的创始人Daphne Zohar女士是一位成功的企业家，她组建了公司的领导团队，并主导了筹款、业务发展、基础计划和平台建立工作。她还是Biotech Hangout播客的联合创始人，并被安永、Fierce Pharma、BioWorld、麻省理工科技评论、波士顿环球报和科学美国人等多家媒体评为生物技术领域的顶级领导者和创新者。同时，她还在BIO（美国生物技术创新组织）董事会任职。Daphne Zohar女士Daphne Zohar被称为是拥有“超能力”的女性——她可以看到任何事物的潜力。Zohar从16岁时就开始了自己的创业之旅，从手表、橄榄油，到赛马“蹄垫”，作为一名连续创业者，她几乎可以进入任何利基市场。不过，她最终还是被生物技术领域的挑战所吸引。“我发现从无到有创造一些东西，其中的过程非常让人兴奋”她曾表示，“事实上，很多可能对人类健康产生影响的生命科学发现从未得到开发，因为它们陷入了转化的死亡之谷。我被弥合死亡之谷的挑战所吸引。”Zohar的父亲是麻省总医院的一名研究员，这使得她对实验室环境颇为熟悉，并开始与实验室里的人讨论许可、技术转让和建立生命科学公司的问题，但每次Zohar与别人交谈时，他们总说“这是Bob Langer做的”。于是Zohar就找到了这位Langer。Robert S. Langer教授这里的Bob Langer指麻省理工学院Robert S. Langer教授（Bob常被用作Robert的简称或昵称），他是美国三院院士，被誉为“组织工程和药物递送之父”，参与创办了超过40家公司，其中就包括Moderna。Langer教授后来便成为了PureTech Health的联合创始人。除此之外，Zohar女士还邀请了John Zabriski（前Pharmacia & Upjohn的CEO）、Bennett Shapiro（默克公司执行副总裁）、Ron Cape（生物技术公司Cetus的联合创始人）加入，作为PureTech Health最初的风险投资合伙人。2004年，PureTech Health的前身实体PureTech Health LLC在波士顿开始运营，从事初始的采购工作，并在当年完成超过500万美元的首轮融资。2015年5月，PureTech Health plc在英国注册成立，6月在伦敦证券交易所完成首次公开募股，并在重组中收购了PureTech Health LLC。PureTech Health LLC现在是PureTech Health plc的全资子公司，并负责美国的业务。公司的美国存托凭证自2020年11月起在纳斯达克全球市场交易（NASDAQ:PRTC）。02高成功率的“秘诀””截图自药融云数据库根据企业官方信息，PureTech Health作为一家生物治疗公司，致力于赋予新型药物以生命，以改变毁灭性疾病患者的生活。通过经验丰富的研发团队以及广泛的科学家、临床医生和行业领导者网络，建立了广泛且深入的管线，这些管线正在内部或通过新的创始实体进行推进。目前，PureTech Health的研发引擎已经成功开发出了27种疗法，其中有2款药物（纤维素水凝胶胶囊Plenity®和多动症数字疗法EndeavorRx®）已经获得美国FDA的批准和欧洲上市许可，第3款药物（抗精神分裂症药物KarXT[呫诺美林-曲司氯铵]）已向FDA递交上市申请。PureTech Health的药物开发方法基于三个关键支柱。▶ 第一个支柱在于确定患者需求未得到满足的治疗领域，并寻找疗效确切但由于给药途径或副作用等关键限制而未充分发挥潜力的治疗方法。▶ 第二个支柱是应用公司专有的见解和技术来克服这些局限性，从而为患者带来新疗法和相应的获益。▶ 第三个支柱以有效降低风险为中心，通过两种方式实现这一目标，一是将开发工作建立在明确的临床和监管路径上，二是在早期进行“killer”实验，从而迅速终止那些没有达到预先设定目标的项目。这使PureTech Health能够将资源转向最有可能推进的项目，该公司的临床开发成功率是行业平均水平的约六倍。（此处的临床成功率是以从第1阶段到监管备案成功的概率来进行衡量，PureTech的成功率为47%，行业平均水平为8%）03成立子公司为新药加速”在Hub-and-spoke模式之下，PureTech Health的在研产品一部分作为内部管线进行开发，另一部分由PureTech成立新的实体公司来推进，PureTech持有这些公司一定比例的股份，具体如下：在PureTech Health成立的新实体公司中，最具代表性的就是新药项目KarXT（呫诺美林-曲司氯铵），这是一款口服M1/M4型毒蕈碱型乙酰胆碱受体激动剂，被开发用于精神和神经系统疾病，包括用于精神分裂症和痴呆相关精神病性障碍的治疗。PureTech Health针对该项目在2009年成立了一家专注于精神和神经系统疾病的子公司Karuna Pharmaceuticals，2019年该公司更名为Karuna Therapeutics，并在纳斯达克完成IPO。从2020年开始，PureTech多次出售Karuna的股权获得现金流，迄今为止，PureTech通过出售Karuna普通股以及Karuna相关许可交易已获得7.8亿美元的现金。截至2023年10月31日，PureTech对Karuna的持股比例约为2.8%。该项目背后的关键创新是围绕两种经过验证的药物构建的：呫诺美林（xanomeline），一种M1/M4偏好毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂，以及曲司氯铵（trospium），一种已获批的非CNS渗透性毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂。呫诺美林最开始是由诺和诺德研发，后授权给礼来，用于阿尔茨海默症，但其强烈的胃肠道副作用限制了其进一步开发。2012年5月，Karuna与礼来公司签订独家许可协议，根据协议，礼来公司将其对某些专利（现已过期）、监管文件、数据记录和与呫诺美林相关材料的所有权利转让给Karuna，Karuna还有权分许可或以其他方式转让相关权利。而曲司氯铵作为一种成熟的毒蕈碱受体拮抗剂，仅作用于外周神经，不会进入中枢神经系统。Karuna将这两款药物结合制成复方制剂，使该药物仅在大脑中激活M1/M4通路，而不会产生外周副作用。KarXT（呫诺美林-曲司氯铵）单药治疗精神分裂症的3期研究获得阳性结果。2023年9月，Karuna宣布已向美国FDA递交KarXT用于治疗精神分裂症的NDA申请，PDUFA日期为2024年9月26日。若成功获批，KarXT（呫诺美林-曲司氯铵）将成为50多年来首个治疗精神分裂症的新药。除此之外，Karuna正在开展KarXT治疗阿尔茨海默病中精神病的3期研究。该药入选Evaluate最具价值的10款在研新药榜单，2028年预期销售额为28亿美元。PureTech Health在KarXT（呫诺美林-曲司氯铵）项目中的作用包括：建立了顶级的CNS专家团队（曾在礼来任职17年的Steve Paul博士现为Karuna的首席科学官，他在礼来曾领导了呫诺美林的开发工作）；发明并申请了专利，以覆盖激动剂/拮抗剂的概念；完成耐受性POC；计划2期POC研究。2021年11月，Karuna与再鼎医药宣布在大中华区就KarXT（呫诺美林-曲司氯铵）开发、生产和商业化达成战略合作。根据合作协议，再鼎医药获得在大中华区（包括中国内地、香港、澳门和台湾地区）开发和商业化KarXT（呫诺美林-曲司氯铵）的独家权利，Karuna将获得3500万美元的现金预付款，最高可达1.52亿美元潜在近期至长期开发和商业化里程碑付款和其他付款，以及百分之十几至百分之二十之间的分级特许权使用费。2023年3月，PureTech Health与Royalty Pharma宣布签订高达5亿美元的KarXT（呫诺美林-曲司氯铵）特许权使用费协议。根据该协议，Royalty Pharma将向PureTech支付1亿美元的预付款和高达4亿美元的里程碑付款，以换取PureTech子公司Karuna的精神分裂症药物KarXT（呫诺美林-曲司氯铵）3%的特许权使用费。PureTech将保留其在Karuna的股权和获得其他款项的权利。Royalty Pharma将获得PureTech对KarXT（呫诺美林-曲司氯铵）销售额高达20亿美元的3%特许权使用费的权利，以及超过20亿美元销售门槛部分的33%特许权使用费。截至2023年11月底，Karuna Therapeutics已为PureTech Health带来了约46倍的投资回报率。（Karuna还拥有几个早期开发阶段的项目）圣诞节前的big deal！2023年12月22日，百时美施贵宝达成一项交易，将以140亿美元收购Karuna Therapeutics。此次收购将加强百时美施贵宝在精神和神经药物方面的押注。（https://news.bms.com/news/details/2023/Bristol-Myers-Squibb-Strengthens-Neuroscience-Portfolio-with-Acquisition-of-Karuna-Therapeutics/default.aspx）04全资拥有的内部管线”PureTech Health全资拥有的内部管线聚焦于利用经过验证的疗效的药物，通过成熟的配置资产快速推进药物的开发。这一策略旨在保留有效药物的药理学，同时最大限度地发挥其未实现的潜力，以满足患者的重大需求。LYT-100（Deupirfenidone）是PureTech内部管线中进度最为领先的候选疗法，用于治疗特发性肺纤维化（IPF），这是一种罕见的、进行性的致命肺部疾病，中位生存期为2-5年。针对该病，吡非尼酮（罗氏）是仅有的两款获批药物之一（另一款是勃林格殷格翰的尼达尼布）。与单独的支持性治疗相比，吡非尼酮已被证明可将患者生存率期延长约3年。然而，现有的两种标准护理药物存在耐受性问题，导致患者停药或减少剂量。因此，近四分之三的IPF患者放弃了这些原本有效的药物治疗。LYT-100是吡非尼酮的氘代形式，旨在保留吡非尼酮有益的药理学和临床验证疗效，具有高度差异化的药代动力学特征，已在多项临床研究中显示出良好的耐受性，并有可能延长患者的治疗时间，以实现更优的疾病管理。与目前批准的吡非尼酮剂量相比，LYT-100还被证明可以实现安全给药，总药物暴露量更高，或可提供更优的疗效，有望替代当前的标准治疗方案。LYT-100的两项潜在注册研究中的第一项正在进行中，预计2024年将获得2b期临床试验的主要结果。这是一项全球试验，旨在评估LYT-100对比安慰剂的疗效、耐受性、安全性和给药方案。PureTech还在探索LYT-100在进展性纤维化性间质性肺疾病（PF-ILD）以及其他纤维化疾病中的应用。截图自药融云数据库LYT-300（口服别孕烷醇酮）是PureTech内部管线中第二款临床阶段的候选药物，有望成为治疗焦虑症、情绪障碍和脆性X相关震颤/共济失调综合征（FXTAS）的best-in-class新药。别孕烷醇酮是一种GABAA受体正变构调节剂，有文献报道，在患有情绪障碍（如抑郁症）的患者中，别孕烷醇酮的水平较低，且有证据表明，别孕烷醇酮在焦虑和抑郁症中具有治疗潜力。FDA已批准别孕烷醇酮静脉注射剂用于治疗产后抑郁（Sage Therapeutics），但需要连续静脉注射60小时，这种给药方案显著限制了该药的临床应用。为了克服这一障碍，药物化学方法已被用于合成口服生物可利用的别孕烷醇酮化学类似物，但口服类似物与内源性的别孕烷醇酮存在药理上的差异，因此可能无法充分发挥其治疗潜力。LYT-300是别孕烷醇酮的口服前药，由PureTech专有的GlyphTM口服前药平台开发。该平台是一种合成淋巴靶向化学平台，旨在利用淋巴系统的天然脂质吸收和转运过程，使某些口服药物的开发成为可能。据了解，PureTech从莫纳什大学获得了该技术和相关知识产权的独家许可，并进一步开发产生了Glyph技术平台。2023年6月，PureTech启动了一项针对急性焦虑症的随机、安慰剂对照的2a期试验，该试验采用了特里尔社会压力测试（TSST），旨在研究LYT-300对潜在焦虑适应症的药理学特征。该公司也在考虑LYT-300在其他情绪障碍有关适应症的开发。此外，在2023年8月下旬，PureTech宣布从美国国防部获得高达1140万美元的赠款，用于推进LYT-300用于治疗脆性X相关震颤/共济失调综合征（FXTAS），这是一种破坏性的罕见神经系统疾病，尚无有效治疗方案。这些资金将用于支持与加州大学戴维斯分校合作的LYT-300的2期试验，预计将于2024年启动。LYT-310（口服大麻二酚[CBD]）是基于Glyph技术平台开发的另一款候选药物，被开发用于治疗癫痫和其他神经系统适应症。虽然当前已有抗癫痫药物获得批准，但难治性患者仍需要更安全的辅助治疗方案。由于LYT-310具有口服给药、简化的制造过程、减少胃肠道副作用，以及减少了基于CBD治疗相关肝毒性的优势，有望扩展到更广泛的年龄组和适应症。公司预计将在2023年Q4启动LYT-310的1期临床试验。PureTech还借助Glyph技术平台开发了多个其他项目，正在围绕中枢神经系统适应症进行有效性验证。PureTech曾在2019年与勃林格殷格翰公司建立合作，专注于评估将Glyph技术平台应用于肿瘤免疫候选药物的可行性。LYT-200（抗半乳糖凝集素-9单克隆抗体）正在被开发用于治疗转移性/局部晚期实体瘤，包括尿路上皮癌和头颈癌，以及治疗血液系统恶性肿瘤，如急性髓系白血病（AML）。该药是一种全人源IgG4单克隆抗体，旨在抑制半乳糖凝集素-9的活性，半乳糖凝集素-9是一种由肿瘤和免疫细胞表达的免疫调节分子，并被证明可以抑制免疫系统识别和破坏癌细胞。2023年上半年，该公司启动了LYT-200联合抗PD-1药物替雷利珠单抗 PD-1药物替雷利珠单抗治疗尿路上皮癌和头颈癌的1b期临床试验，预计将于2024年获得主要结果。2022年底，PureTech还启动了一项1b期临床试验，以评估LYT-200单药治疗AML的效果。05财务状况”PureTech集团的财务报表合并了母公司PureTech Health plc及其全资控股的子公司（PureTech LYT、PureTech LYT-100、Alivio Therapeutics, Inc.、PureTech Management, Inc.、PureTech Health LLC、PureTech Securities Corp、PureTech Securities II Corp）、在联营公司的权益，以及按公允价值持有的投资资产。子公司是公司保持控制权的实体；联营公司是指公司在财务会计方面没有控制权，但对财务和运营政策保持重大影响的实体；如果公司对财务会计目的既没有控制权也没有重大影响，或者当公司不持有普通股（或与普通股类似的股份）时，公司在该实体的持股会被确认为按公允价值持有的投资资产。2022全年，PureTech集团总收入1560万美元，同比减少10.2%，主要归因于集团内部合同收入的减少，某些合作活动的结束，部分被公司内部和受控成立实体部门的赠款收入所抵消；研发费用为1.524亿美元，增幅为38%，主要是由于临床试验项目推进，内部部门产生的研发费用增加；一般及行政开支6100万美元，增幅为6.6%，主要是因为母公司人员成本增加。2023上半年，PureTech集团总收入为310万美元，同比减少390万美元，主要是因为赠款收入减少；研发费用为5310万美元，降幅为37.2%，主要是因为内部部门对研发项目的优先级进行了排序，公司选择专注于其认为成功可能性最高的项目，并减少或停止了对成功率较低的项目的投资；一般及行政开支为2620万美元，增幅为10.7%，主要是因为母公司人员成本增加。截至2023年6月底，PureTech集团层面持有现金和现金等价物共3.48亿美元，现金跑道预计将延续到2026年第一季度，且公司预计在未来约6年内不需要在资本市场筹集资金。此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场，不作任何用药推荐参考：NMPA/CDE；药融云数据www.pharnexcloud.com；FDA/EMA/PMDA；相关公司公开披露（正文图片均来自企业官方，除非另有说明）；https://puretechhealth.com/；https://news.bms.com/news/details/2023/Bristol-Myers-Squibb-Strengthens-Neuroscience-Portfolio-with-Acquisition-of-Karuna-Therapeutics/default.aspx；Ratner, M. Profile: Daphne Zohar. Nat Biotechnol 24, 1465 (2006).https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/nbt1206-1465；https://thehealthcaretechnologyreport.com/puretech-founder-daphne-zohar-transforms-venture-capital-model/；https://www.technologyreview.com/innovator/daphne-zohar/；https://www.businesswire.com/news/home/20190702005561/en/Karuna-Therapeutics-Announces-Closing-of-Initial-Public-Offering-and-Full-Exercise-of-the-Underwriters%E2%80%99-Option-to-Purchase-Additional-Shares；https://ir.zailaboratory.com/zh-hans/news-releases/news-release-details/zai-lab-and-karuna-therapeutics-announce-strategic-collaboration；https://news.puretechhealth.com/news-releases/news-release-details/prtc-gets-500m-rprx-karxt-royalty；等等活动推荐 3月 • NDC x 2024新药创新者峰会关键词： ADC，改良型新药，小分子新药，GLP-1药物（点击下方图片查看详情）▼【关于药融圈】药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务，针对客户的真实需求制定系统化解决方案，通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉，同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的，帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议，涵盖小分子新药，大分子新药，改良型新药，BD跨境交易等多个领域，服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。