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点击蓝字关注“基因狐” 点亮星标 获取更多精彩内容~ ▉ 导语 特发性肺纤维化 (idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) 是一种原因不明的慢性进行性纤维化疾病，以进行性加重的呼吸困难和肺功能不可逆的下降为特征，患者预后差，中位生存期仅有2~3年。据统计，IPF的全球发病率为(0.09~1.30)/10000，患病率为 (0.33~4.51) /10000，已纳入我国《第一批罕见病目录》。 近日，Calluna Pharma公司宣布，其用于治疗特发性肺纤维化 (IPF) 的在研候选药物CAL101已获得美国FDA授予的孤儿药资格认定 (ODD)。这一里程碑进展不仅是对CAL101创新性的认可，也预示着这款潜在同类首创 (first-in-class) 新药的开发和审评流程有望显著提速。 ▲ 来源 iStock ▲ 好物推荐 ▉ 新靶点破局，瞄准纤维化上游开关 近日，Calluna Pharma公司宣布，其用于治疗特发性肺纤维化 (IPF) 的在研候选药物CAL101已获得美国FDA授予的孤儿药资格认定 (ODD)。 ▲  新闻稿截图 特发性肺纤维化 (IPF) 是一种致命的罕见病，目前只有两种药物尼达尼布和吡非尼酮被证明可以改善IPF患者肺功能，但尚未证明可显著降低死亡率，且常伴有副作用，临床仍存在巨大未满足需求。 CAL101是全球首个靶向S100A4蛋白的单克隆抗体，旨在精准“关闭”S100A4这个上游开关，从而阻断纤维化的恶性循环，恢复组织稳态，为IPF治疗提供了全新的作用机制。与现有药物相比，CAL101的作用机制更为上游，可能带来更全面的疾病修正效果，甚至具备应用于其他纤维化疾病管线中产品的潜力。 ▲  S100A4蛋白作用机制 S100A4，又称metastasin 1 (Mts1)，是一种钙离子信号的传感器，同时也是一种重要的损伤相关分子模式 (DAMP) 蛋白。在组织损伤和应激条件下，细胞外S100A4水平升高，通过与TLR4等受体结合，激活NF-κB和TGF-β等多个促炎和促纤维化信号通路，从而驱动成纤维细胞向肌成纤维细胞转化、增殖和分泌胶原，是纤维化进程中的关键驱动因子。 ▉ 全球II期临床稳步推进，数据值得期待 此次获得孤儿药资格认定，意味着CAL101将获得包括七年市场独占权、临床试验税收抵免和审评费用减免在内的多项政策支持，这对于加速药物上市至关重要。目前，一项名为AURORA (NCT06736990) 的全球多中心II期临床试验正在进行中，计划在美国、欧洲和亚洲多个国家招募150名IPF患者，以3:2的比例接受CAL101或安慰剂治疗，以评估CAL101的有效性和安全性。 研究的主要终点是治疗后患者努力肺活量 (FVC) 相对于基线的变化。FVC是评估IPF患者肺功能和疾病进展的金标准，也是当前IPF临床试验普遍采用的核心疗效指标。通过与安慰剂组的对比，该研究将直接检验CAL101能否有效延缓甚至改善IPF患者的肺功能下降。此前，CAL101在I期临床研究中已展示出良好的安全性与耐受性，为II期研究的开展奠定了基础。 ▲  CAL101在I期临床研究中的安全性 CAL101作为单克隆抗体，具有靶点明确、特异性强的优势，有望带来更好的疗效和安全性。孤儿药资格的获得，将大大激励Calluna Pharma推进后续的临床开发。如果AURORA研究能够取得阳性结果，CAL101无疑将成为IPF治疗领域一个极具竞争力的候选药物。 ▉ 关于孤儿药认定 孤儿药认定 (Orphan-drug designation, ODD)，是美国FDA授予符合条件的用于预防、诊断或治疗罕见病的药物或生物制品的一种资格认定，旨在鼓励研发机构为罕见病开发创新治疗方案。FDA授予的孤儿药资格认定适用于在美国每年患病人数低于20万人的罕见病的药物和生物制剂。获得FDA孤儿药资格认定的药物将享有包括临床试验费用的税收抵免、免除新药申请费、获批后七年的市场独占权等一系列政策支持，以加速其开发进程，早日惠及患者。 信息基于公开资料，仅供参考，不构成医疗或投资建议。原创文章，未经授权允许严禁转载！ 资料来源 [1]. https://www.callunapharma.com [2]. 冉鹏,杨华.特发性肺纤维化的发病机制研究进展[J].临床医学进展,2025,15(5):1-6. [3]. 其它公开资料 版权声明：本公众号署名原创的文章仅为个人学习笔记，且只用于交流学习目的，无意剽窃和抄袭，若涉及版权问题或标记有误，烦请留言联系，将第一时间更正或删除。 免责声明：本公众号对转载、分享的内容、陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的准确性、可靠性或完善性提供任何明示或暗示的保证，仅供读者参考。 推荐阅读 2020-2025：AAV基因治疗安全警示录！ 千亿AAV赛道大洗牌：巨头退场、天价困局，基因疗法的“下半场”怎么玩？ 突破，新型DMD基因疗法进入2.0时代，冲刺2027年上市！ 重大突破！FDA开启个性化基因编辑“平台化”审评时代，罕见病治疗有望迎来新纪元！ 向左还是向右？肝毒性事件再发，最大规模体内(in vivo)基因编辑疗法关键III期临床暂停！ 重磅突破！首款体内(in vivo)基因编辑疗法临床前数据惊艳，即将进入人体试验，我们离治愈遗传性罕见病还有多远？ 突破，首款罕见病体内基因编辑疗法完成III期临床患者入组，冲刺2027年上市！ 《自然-生物技术》| 个体定制化CRISPR基因编辑治疗迈入新纪元！ “点赞”“分享”“推荐”，让更多人看到 撰文/排版/编辑：基因狐 转载、投稿、合作请联系：25378137@qq.com

剂型创新与适应症拓展双轮驱动，中国改良型新药研发正迎来新一轮活跃期。2025 年 1 月 1 日-11 月 1 日，国家药监局药审中心（CDE）共受理化药 2 类新药 550个受理号，对应 304 个品种，数量已逼近去年全年。带你看清： 1.恒瑞、石药、中生这些“老炮儿”如何把 2.4 玩成“常规武器”； 2.晶易、研新、天衡这批“新贵”怎样用 2.2 剂型创新在红海赛道“切蛋糕”； 3.2026 年立项，哪些技术平台与注册策略最值得押注。 在2025年前10个月的中国医药研发舞台上，化药改良型新药申报继续保持活跃态势。经过对2025年1月1日至11月1日的数据分析，国内改良新药研发共计304个品种，550个受理号，呈现出剂型优化、适应症拓展与老炮新贵并存的多元格局。 一、 改良新药申请品种数量和分类 1-10月申报品种数量保持平稳，每月30个，7/8月有个小高峰，超40个品种申报。 注册分类2.2类改剂型最多，仅只有2.2类申报品种就超一半，如果算上组合分类，2.2类达199个，占比65%。2.4类增加适应症也有105个，占比35%，也是恒瑞/MNC老炮企业的护城河玩法。2.1和2.3一共才6个，不是主流。 剂型上片剂注射剂最多，原料药是数据库把没有剂型的药品名称或代号归类为原料。实际是改良新药保密工作要求越来越高，申请人直接用代号，连剂型都不写，作者也越来越难推测改良药品和改良技术。 改良新药申报品种数排行榜上，除了恒瑞石药国内龙头，也有诺华阿斯利康这种MNC，还有易新天新贵——晶易、博志研新、天衡等。 治疗领域集中在肿瘤免疫、神经系统和消化代谢等领域。 2.2 类“剂型改良”仍是申报“现金牛”，但 2.4 类“适应证拓展”正成为头部企业“护城河”；2.1/2.3 类因技术壁垒高、专利攻防复杂，仍属“小而美”。 二、老炮儿打法：恒瑞、石药、中生、齐鲁的“规模复制”1. 恒瑞医药——“2.4 适应证+2.2 剂型”双轮驱动 2.4 典型：24个受理号涉及13个品种，12个和2.4新适应症相关。11个是恒瑞自研的已获批1类新药新增适应症。恒瑞批准了那么多新药，后面还很多新药在研在批。改良新药只要围绕2.4新增适应症和2.3新复方，永远做不完。 氟唑帕利、富马酸泰吉利定、海曲泊帕乙醇胺、甲苯磺酸瑞马唑仑、甲磺酸阿帕替尼、硫酸艾玛昔替尼、苹果酸法米替尼、羟乙磺酸达尔西利、瑞维鲁胺、盐酸伊立替康、泽美妥司他等。 2.2 典型：HR19034 滴眼液（硫酸阿托品）直接做新剂型，瞄准青少年近视；硫酸艾玛昔替尼把口服改成外用，围攻多种临床使用场景。 策略拆解：恒瑞把 2.4 当成“临床价值放大器”，同一靶点反复迭代，靠大样本 III 期与真实世界数据（RWS）快速打通医保谈判；剂型端则用小规格、新给药路径“卡位”院外/OTC场景，避开国采杀价。2. 石药集团——“白蛋白纳米+吸入粉雾”平台化 2.2 高光：各种剂型技术花样繁多。注射用多西他赛（白蛋白结合型）一口气报 5 次 IND，把“紫杉醇白蛋白”成功经验复制到多西他赛；奥曲肽长效注射液、司美格鲁肽注射液紧跟“肽类周制剂”风口。 2.4 补充：盐酸米托蒽醌脂质体注射液拿下复发/难治 PTCL 附条件批准，用单臂 II 期+外部对照拿到“门票”，后续转 full approval 只需 RCT 确证。 策略拆解：石药把“白蛋白纳米粒”做成技术 IP，同一平台可快速切换不同 API（紫杉醇、多西他赛、西罗莫司），极大摊薄 CMC 验证成本；吸入粉雾剂则借尼达尼布 5 连报，抢占呼吸罕见病（IPF）院外零售渠道。3. 中生/天晴——“安罗替尼宇宙”+“复杂制剂”双线 2.4 宇宙：盐酸安罗替尼胶囊用 8 个受理号把“非小细胞肺癌→小细胞肺癌→软组织肉瘤→甲状腺髓样癌→分化型甲状腺癌”一口气打穿，成为国产小分子靶向药“适应症最广”标杆。 2.2 复杂制剂：氟维司群注射液（长效肌注）、TRD303 耳用溶液、YMP 透皮贴剂，验证“高壁垒制剂=价格保护”逻辑——氟维司群已进入 2025 年医保，且纳入集采，但因“肌肉缓释”技术壁垒，降价幅度 <30%。再加上泰德的镇痛改良新药矩阵，中生实力雄厚。 泰德72小时长效镇痛新药申报三期临床 策略拆解：天晴把同一分子“榨干”之后，用复杂剂型承接专利悬崖后的价格维护；耳用、鼻用、透皮等小众给药路径，虽然市场小，但竞争格局清晰，首仿+改良可独享 3-5 年红利。4. 齐鲁制药——“阿贝西利+司美格鲁肽”仿改结合 2.4 抢滩：阿贝西利片直接对标礼来原研，做 HR+/HER2- 乳腺癌辅助+转移性双场景；司美格鲁肽注射液 5 连号，用“原料+制剂一体化”成本优势，抢占 GLP-1 减重院内渠道。 2.2 差异化：QLM2012、QLM2011 等原料药神秘代码背后，是齐鲁在“精神神经+抗肿瘤”高端缓释制剂的布局；QLM3003 软膏两次补充申请，验证“外用改良”也能做 2.2。 策略拆解：齐鲁把“首仿+改良”并行，先靠原料药成本优势锁定价格，再用 2.2/2.4 提升临床附加值，避开国采“唯低价论”。三、改良新贵：天衡、晶易、研新、德默的“剂型原教旨主义” MNC老炮儿靠“适应症航母”碾压，新贵们则把“剂型创新”做成利基，上演“小即是美”。1. 天衡药物——“肠溶/双释放”微片平台 明星品种： ASECG 肠溶干混悬剂（2025-11-01 刚受理）：把质子泵抑制剂做成“肠溶微丸+干混悬”，解决儿童/老人吞咽困难； MIRSRT 双释放缓释片：同一片芯内外两层，24 h 双峰释放，已拿 3 个 IND，覆盖镇痛、降血脂、心脏病三大领域。 技术亮点：微片直径 <3 mm，可直吞可灌胃，BE 试验可用“微丸 vs 参比”桥接，节省临床费用 30%。 商业路径：天衡只做“技术授权+联合申报”，不卖药，CRO 服务+销售分成，轻资产快跑。 天衡很多年一直坚持做药研，2025年之前是3类，今年全是2类改良新药，一下申报7个品种，成改良新贵。也是本篇文章写作意愿的主要触发点。2. 晶易医药——“透皮贴+缓释干混悬”双引擎 KEM 系列： KEM2102 凝胶贴膏（关节肌肉痛）、KEM2111 凝胶贴膏（皮肤病）连续获批，用“热熔胶+脂质体”双技术，把 NSAID 做成 24 h 长效贴； KEM2417 缓释干混悬剂（抗癫痫）、KEM2418 缓释直服颗粒（神经系统）专攻“儿童+老年”依从性。 技术亮点：自建 2 条透皮贴中试线，BE 预试验可在 4 周完成；缓释干混悬用“颗粒包衣+流化床”一步成型，工艺放大稳定。 商业路径：晶易作为CRO，不直接下场，而是与湖南派格兰、深圳珐玛易合作，采用“共同投资、共享批件”模式，降低注册风险和客户担忧。3. 研新科技——“原料药改良+CNS 专科”博志研新、云晟研新，从历年总数来看，研新排行榜首 BCM 系列： BCM995（血脂调节）、BCM957（消化溃疡），连剂型都保密了； BCM882 胶囊（肠道抗炎）用 2.3 复方，把 5-ASA+多肽做成肠溶微丸，瞄准溃结维持治疗。4. 德默高科Demo——“透皮贴剂专科 IP” DM 系列： DM2080 贴（抗痛风）、DM2065 贴（肌肉疼痛）、DM0852 贴（骨骼肌肉）全部做 2.2 新剂型，把口服 NSAID、URAT1 抑制剂改成 24 h 经皮递送； DM0205 透皮贴剂（2025-09-24 受理）首次把“钠通道抑制剂”做成贴片，瞄准带状疱疹后神经痛。 技术亮点：德默高科专注于利用经皮给药技术（TDDS）开发小儿药物 自建“压敏胶+微针”双平台，可切换储库型/骨架型/微针型，BE 预试验可在 40 例内完成。 四、 2026立项建议 类别 技术门槛 CDE 挑战 商业前景 2026 建议 2.1 新研 高（需证明显著临床优势） 常被要求与参比盐型 PK/PD 对比 专利攻防激烈，胜者为王 仅推荐首仿+研型双壁垒项目 2.2 新剂型 中（BE 难度<创新药） 需证明“显著临床价值”而非仅“方便” 国采避风港，医保友好 儿童/老年/疼痛/皮肤四大场景最香 2.3 新复方 中（需 PK/PD 交互） 剂量探索+III 期成本不低 慢病市场大，但集采风险高 建议做“难仿复方”（缓释+肠溶） 2.4 新适应证 高（需大临床） 对照组选择+替代终点 医保放量快，可享专利延长 肿瘤后线、自免短缺、罕见病优先五 结语：改良新药进入“深水区”，2026 拼什么？ 拼临床价值：CDE在9月25日在“支持华中地区医药产业发展药品注册技术培训班”上。国家药监局药品审评中心专家围绕改良型新药不同适应症领域研究评价案例、化药与中药改良型新药临床研究考量、临床药理学及非临床研究评价、化药改良型新药药学评价等关键内容授课，系统解读技术指导原则、分享审评经典案例，助力参训人员精准把握研发技术方向。 再次澄清改良新药的临床价值高标准审评要求。“方便≠优势”，剂型改良必须回答“未满足的临床需求”是什么。 官宣，仿改无门，石药丁苯酞再无竞品 拼技术平台：白蛋白纳米、微晶、透皮、原位凝胶、3D 打印微丸，谁能把平台做成“通用型”，谁就能在 2026 年承接更多“授权申报”。 拼商业模式：老炮儿靠大临床+医保，新贵靠技术授权+销售分成，未来将出现“CRO+CSO”一体化的新物种——“改良新药合伙人”。 2025 年的550件受理号只是序章。当创新药估值回调、集采杀价常态化，改良新药正成为资本与产业最确定的重仓赛道。下一波机会，留给那些能把“剂型故事”讲成“临床故事”的人。