Massachusetts Institute of Technology

Genentech（基因泰克）诞生于美国旧金山市，被称为biotech的开端。Genentech创造了多个历史上的第一：第一个走通biotech模式的企业——以重大科学进步带来的商业机遇为目标，通过科学家+风险投资家共同成立公司，在风险投资的帮助下实现科研成果转化；第一家在基本没有收入的情况下挂牌上市的公司——为biotech公司的融资、募股开创了历史的先河，极大地推动了行业进步；第一个享受基因工程技术和单克隆抗体技术红利的企业——成功开发了重组胰岛素、重组生长激素、重组干扰素、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗等大批明星药物，让罗氏一度问鼎世界制药巨头。然而“成功”的Genentech无奈被罗氏两次全资收购，其缘由不得不引人深思，它为biotech的发展留下了经验，也留下了教训。 Genentech的营收和净利润变化 （Genentech大部分年份都是盈利的，并不像网传的那样三天两头揭不开锅） 一、Genentech的诞生 1973年，Herbert Boyer和Stanley Cohen成功将外源基因拼接在质粒中，并在大肠埃希菌中表达，揭开了基因工程的序幕，Boyer也因此被称为基因工程之父。1974年，他们又成功把青蛙的基因片段拼接到了大肠杆菌的DNA中，让这项技术的商业前景再次放大。Boyer坚信基因工程技术能够用于人体激素和酶的合成，但碍于当时的科学伦理、政治因素和专利法，商业开发受到了很大的限制。1976年初，Boyer的合作团队化学合成了基因片段，并证明其具有相同的生物学功能，这距离技术的商业化又进了一步。而此时，美国正经历经济危机，科研经费大幅减少，而且还有大量的民间请愿，要求政府限制这种基因杂交的技术。在多重因素的影响下，Boyer不得不重新定位他的科研生涯。而此时，Boyer遇到了让他人生道路发生重大转变的人Robert Swanson。 Robert Swanson毕业于麻省理工学院化学系，是一名年仅28岁的风险投资人。Swanson此前所在的公司投资了Cetus让他深信基因工程技术的商业前景，但由于政府的限制，Cetus发展并不顺利，他也因此在1975年失业。为了验证他的看法，他阅读了大量论文，又电话咨询了几十位生物学家，得到了结果都是生物技术商业化的时间非常遥远，大概要十几二十年。然而在拨通Boyer的电话时，他得到了全然不同的结果。在Swanson的再三要求下，Boyer同意与他会面，这促成了Genentech的诞生。 作为一个风险投资人，Swanson擅长初创公司的搭建和找风险投资，而科学家Boyer对商业化运作一窍不通，并且他只想把科研以外的事当副业。Swanson经过一定的市场调研，快速完成了商业计划书，从老东家找到了10万美元的启动资金。1976年4月，Genentech（意为基因技术）正式成立，Swanson出任总裁，Boyer担任副总裁，而出资人Thomas Perkins担任董事长。 二、biotech的开端 Biotech是一类推动生物技术商业化的公司，这类公司的模式是科学家与风险投资人联合，通过风险投资逐步推动技术的商业化。虽然有一本著作名为《Genentech：the beginnings of biotech》，但历史上的第一家biotech是Cetus——1971年成立，1973年布局生物技术，是一家诺贝尔奖得主参与创办的公司。然而，后人把Genentech视为biotech的始祖，是因为它在生物技术领域所取得的成就，以及为biotech商业模式探明了道路，尤其Genentech在没有收入的情况下史无先例地IPO，为biotech行业的发展产生了深远而积极的影响。另外，虽然Cetus是80年代影响力仅次于Genentech的biotech公司，但因为后期发展不顺，在90年代初期就已被Chiron收购。 70年代中期的人们对待生物技术的态度就如同当今的人们对待人工智能的态度，更多是焦虑和恐惧。1976年，美国独立卫生院（NIH）出台了一项指南，禁止了多种DNA重组实验，大量的科学家因而得不到政府资助，Boyer自然也无法幸免。在Genentech成立之时，Swanson只拿到10万美元的启动资金，虽然不足以组建实验室，但可以通过资助Boyer的大学实验室而直接获取科研成果——科学家发论文，Genentech拿专利，各取所需。1977年初，Swanson启动了第二轮融资，募集到85万美元的资金，这让Genentech加大了科学家团队的资助力度，越来越多的世界顶尖科学家“愿意”为Genentech“工作”。同年下半年，Genentech资助的实验室首次成功重组了生长抑素。1978年4月，Swanson高调对外宣传，Genentech仅花费了51.5万美元就成功生物合成了生长抑素。 Genentech最初的目标是重组胰岛素，因为胰岛素的应用前景远大于生长抑素。由于胰岛素的分子结构比生长抑素复杂得多，基因序列也更为复杂，况且当时的人们并不知晓胰岛素的基因序列，想要重组胰岛素，必须进行大量的技术攻关。彼时，Genentech不仅要资助研发，还要建立自己的实验室和发酵设施，“裤兜”早已见底，Swanson不得不与礼来软磨硬泡，想一切办法与礼来建立合作。 礼来是美国胰岛素市场的霸主，在基因工程技术刚问世时，该公司就组织了科学家探讨生物合成胰岛素的可行性。1978年夏天，双方初步达成了合作，但当时的礼来对这家初创型小公司的能力有所怀疑，只愿意每月资助5万美元用于实验推进。然而没过多久，Genentech资助的科学家屡破难关，成功化学合成了胰岛素的基因序列。看到Genentech的巨大进展，礼来才愿意深度合作，不仅签下了专利权益，还大幅提升了资助额度。 1978年9月，Swanson通过发布会造势，对外宣称Genentech不仅成功重组了胰岛素，而且与礼来建立了战略合作。此举大幅提升了公司的知名度，而当时的Genentech还只是一家有20名员工的小公司。在与礼来建立合作以后，Genentech开始提升发酵规模，并为胰岛素的推向市场做产业化准备。除了胰岛素，Genentech还布局了生长激素，该项目在1979年被成功重组，之后，Swanson又瞄准了干扰素，这让Genentech与罗氏结缘。 70年代末期，人们对基因工程技术的看法有了明显的改变，媒体大肆炒作这项技术带来的价值。越来越多的科学家“下海”，资本争相追逐。1979年，NIH放开了对基因工程技术的管制，这意味着Genentech通过资助科学家拿项目的模式基本到了尽头。不过此时，Genentech管线中已经拥有4个项目，背后巨大的商业价值让每个投资人都想分一杯羹。在大量的拥趸之下，这家几乎没有收入的公司在1980年10月成功IPO，募集到资金3500万美元。 三、盛极必衰 1980年初，Genentech将干扰素授权给了罗氏，年度营收增至900万美元，加之成功的IPO融资，生长激素在1981年被推向了临床试验，这是Genentech第一个决定自主开发的产品。由于授权礼来的胰岛素开发非常顺利，1982年就获得了FDA的批准，大幅增强了Genentech “单干”的信心。然而，由于临床试验开发和与FDA沟通经验的缺乏，Genentech推进的生长激素远没有礼来推进胰岛素那样顺利，短短三年就烧掉了大几千万美元，而且迟迟等不到FDA的佳音。为此，Genentech不得不将重组凝血因子Ⅷ的权益卖给Cutter Biological。不过Genentech的运气还不算很糟，1985年初，4名欧洲人因注射了提取源生长激素后感染克雅二氏病死亡。这使得FDA改变了态度，快速批准了该公司的重组生长激素（Protropin）。 得益于美国刚刚通过的《孤儿药法案》，用于侏儒症治疗的Protropin被认定为孤儿药，获得了七年的市场独占期，而且允许定高价。在新法案的助力下，该产品市场表现非常不错，上市后的第一个完整财年就卖了4350万美元。在生长激素获批不久，罗氏的干扰素也成功获批上市。由于生长激素出色的销售，Genentech在1986年投入了3.67亿美元购进研发资产，尽管导致了巨额亏损，但股价仍持续上涨，并在1987年3月达到峰值，每股价格接近70美元（分拆后），市值与先灵葆雅等传统制药巨头不相上下。 俗话说“盛极必衰”，Genentech的噩耗很快传来。1987年5月，FDA咨询委员会建议延迟批准阿替普酶。这是Genentech第二个重点押注的项目，Swanson已做了大量宣传，称该产品的年销售额将达10-15亿美元。FDA的决定让Genentech措手不及，股价瞬间蒸发了30%，业界也纷纷对Genentech提出质疑。有的人认为Genentech过度“吹嘘”阿替普酶的市场潜力，有的人质疑Genentech的市值虚高，甚至唱衰整个biotech行业，还有的人则公开发文指责Genentech的傲慢和管理失败。随着事件不断发酵，Genentech的股价持续下跌，短短五六个月内市值缩水了三分之二。尽管FDA在1987年11月批准阿替普酶用于急性心肌梗死治疗，但该适应症市场潜力较小，而且已有链激酶上市，其治疗成本不到阿替普酶的十分之一。阿替普酶的获批让Genentech的股价短暂回升，但在1988年以后再次持续下跌，一度跌至每股仅12美元。 由于市场潜力较小，Genentech不得不采用高价策略，定价高达2200美元/剂。该策略的确有效，阿替普酶在1988年卖了1.51亿美元，不过高昂的价格也饱受质疑。1990年，阿替普酶又被批准用于肺栓塞治疗，但缺血性痛风（最大的潜在市场）的临床试验推进一直不顺利——严重的出血风险让FDA对这款溶栓药心生芥蒂。不仅如此，欧洲的一项临床试验结果引起了广泛的争议——除了起效更快，2200美元/剂的阿替普酶在疗效上并没有比200美元/剂的链激酶表现出明显的优势。为了挽救产品，Genentech只能耗资5500万美元开展了大量的试验，驳斥了这种结论。在大量临床证据的支持下，1996年6月，FDA最终批准了中风的适应症。受一系列事件的影响，阿替普酶的销售表现远不及上市前的预期。 除了产品问题，还有专利问题。Biotech的专利纠纷似乎是与生俱来的，一方面，biotech的很多技术专利授权自大学等科研机构，科研机构的专利保护往往做不到位、授权过程中产权纠缠不清、相似的技术同时授权多家。因为此类事情，Genentech与加州大学就生长激素发生了专利纠纷，直到1999年才达成和解，而Genentech不得不支付1.5亿美元的和解费。另一方面，Genentech等biotech公司的特点是使用新技术合成旧物质（如胰岛素、生长激素），而且权利要求的范围非常广泛，这间接地扼杀了其他公司的创新。这导致了Genentech的阿替普酶英国专利被Wellcome Foundation无效。虽然美国权益被成功捍卫，但耗费了大量的人力和财力。除了阿替普酶，Genentech的多个品种都受专利纠纷的困扰。 三、被罗氏第一次兼并 Genentech的风貌是“团队年轻”、“富有自信”、“个性张扬”、“不拘小节”、甚至有些“无老幼尊卑”。在做多者看来，这是创新力的源泉，而在做空者口中，这就是傲慢、缺乏经验和管理上的失败。的确，年轻让该公司吃了大亏，导致生长激素和阿替普酶的项目开发极不顺利。1987年，阿替普酶上市申请被FDA咨询委员会建议延迟批准，虽然该产品的上市时间仅被延迟了半年，但该事件最终发酵成为Genentech被罗氏控制的导火索。 80年代后期，基因工程技术不再新颖，市场潜力较大的激素、代谢酶几乎都已被重组出来，剩下的都是前景不理想、商业价值有限的“边角料”，加之单抗、反义核苷酸这些诺奖级技术始终无法取得实质性突破，离商业化还很遥远，这导致了极度“烧钱”的biotech公司集体被资本市场看衰，而阿替普酶的延迟批准，正好成为做空者的借口。虽然此后的几年里，Genentech的营收和利润都在快速增长，但股价始终低迷。 由于股价低迷，Swanson无法公开募股，而为了避免公司发展步入瓶颈，Genentech不得不开辟第二条赛道——单抗。随着新赛道的开辟和研发管线数量的增加，烧钱速度也明显加快，这让Swanson非常煎熬。而在最艰难的时刻，罗氏送来了橄榄枝，1989年，罗氏提出了20亿美元投资Genentech的提议。可能是投资人动摇，也可能是为了降低风险，总之，董事会没有抵住罗氏的“诱惑”，协议在1990年达成——罗氏用21亿美元收购Genentech的60%股份，并有权在1995年之前购买剩余股份（后来延长至1999年），而Genentech将与罗氏的全资子公司合并。这意味着早在1990年，Genentech就已经被罗氏彻底控制。 在获得罗氏的投资以后，Genentech可以开展更多的临床试验，首个单抗项目（曲妥珠单抗）正式进入临床研究，阿替普酶的大型三期临床试验和生长激素的长效化研究项目也得以启动。最关键的是，Genentech还拥有了引进外源性项目的能力。1994年，曲妥珠单抗进入了三期临床试验，而正值此时，Idec公司因没有资金开展利妥昔单抗的三期临床试验而上门求助。这使得Genentech获得了该产品的销售权益。在花掉几千万美元之后，利妥昔单抗于1997年获批上市。利妥昔单抗是Genentech首个外源性项目，也是其历史上的首个重磅炸弹。在利妥昔单抗之后，Genentech逐渐打破了in – house的研发模式。 1998年，曲妥珠单抗获批上市，改变了Genentech销售额多年徘徊在5-6亿美元的局面。随后不久，贝伐珠单抗又拿到了出色的二期临床试验数据，罗氏再也坐不住了。在跨世纪的几年间，很多传统制药巨头都陷入了创新乏力、产品管线青黄不接的境地。为了度过危机，制药行业发生了高频率、大规模的资产重组潮，而在这种背景下，罗氏做出了私有化Genentech的决定。1999年6月，罗氏行使了认购剩余股权的权利，以37亿美元为代价将Genentech剩余的全部股份（33%）收购，Genentech被第一次私有化。此举饱受质疑，业界普遍认为罗氏无异于杀鸡取卵。在随后的几个月里，罗氏又决定让Genentech独立运营，两次发行了Genentech三分之一的股票，Genentech得以二次上市交易。不过在此过程中，罗氏净赚了13亿美元。 四、被罗氏第二次兼并 由于技术布局较早，Genentech成为第一批享受单抗红利的企业，随着技术的逐步成熟，该公司开发出大量的高潜力产品。2004年，贝伐珠单抗获批上市，三大现金牛产品正式形成。随后的几年里，Genentech又迎来了雷珠单抗、帕妥珠单抗、奥马珠单抗和曲妥珠单抗-DM1。除了自己开发单抗，Genentech还与其他企业合作，开发了ocrelizumab（与Biogen Idec合作）、vedolizumab（与Millennium合作）等知名产品。 随着获批产品的不断增加和上市产品适应症的不断扩展，Genentech在股票复盘后的10年里，营收翻了近10倍，净利润也达到了30多亿美元，市值再次超过安进成为全球市值最高的biotech。虽然Genentech股票上涨的最大受益者是罗氏，但罗氏自身的研发部门创新乏力，产品管线、业务营收对Genentech的依赖越来越大，这让罗氏产生了二次私有化Genentech的念头。事实上，罗氏全资收购Genentech的原因是多重的，一是罗氏每年要向Genentech支付大笔的销售分成和技术授权费，而且Genentech授予罗氏的产品销售权（美国以外市场）将在2015年结束；二是两家公司在美国市场的合作并不多，还曾出现互相抢夺客户、抢夺订单的现象；三是罗氏想通过收购Genentech来改变公司的文化氛围；四是为了获取业务上的协同效应，罗氏预计，合并后将成为美国第7大药品供应商，年销售额达170亿美元，且每年可节省7.5-8.5亿美元的开支。 2007年，罗氏就已向Genentech表达了收购的意图，但双方谈得并不愉快。Genentech并不想被罗氏收购，即便是增加持股都不愿意。但罗氏作为该公司的控股股东，高管们的一切对抗都是徒劳，能争取的也就是价钱的问题和运营独立性的问题。为了压低Genentech的报价，罗氏前期采用了“敌意性”收购的报价策略，在Genentech董事会的极力争取下，再给出一定的“让步”。最终，罗氏在2009年3月，以468亿美元为代价再次将Genentech私有化。由于罗氏的先抑后扬策略，很多分析师认为Genentech被无奈地贱卖了。 尽管很多人为Genentech的结局深感惋惜，但是它的命运在接受罗氏控股时就已注定，就如罗氏董事长Fritz Gerber在入股Genentech时说的那样，Genentech是罗氏的未来，只要它发展良好，就注定要成为罗氏的盘中餐。2009年，罗氏将美国办事处从新泽西搬到旧金山与Genentech合并，并裁掉了大量的重复人员。由于两个公司的文化差异较大，为了避免两个公司的人员长期斗争、高管和核心技术人员离职，罗氏保留了Genentech的名称，并让其研发部门作为一个单独的业务而直接向集团CEO汇报。虽然罗氏行事如履薄冰，但这些现象仍然发生了，Genentech在被罗氏收购后，研发效率、创新能力大不如前。 五、Genentech带来的启示 虽然Genentech被罗氏收购而消失在历史的长河，但是Genentech作为biotech的一代传奇，在其30多年的发家史中，为后世留下了诸多启示和教训： 启示一，初创型biotech务必要重视专利问题，尤其是与大学、科研机构合作的项目。虽然Genentech通过赞助大学实验室的方式，廉价拿到了大量项目，但因为人力和财力限制，在专利问题上留下太多隐患，长期受专利纠纷的困扰，消耗了大量财力和物力，甚至影响到业务的正常发展。 启示二，不能轻易被其它公司控股。1990年的Genentech虽然较为困难，但肯定能挺过去，接受了罗氏的控股就意味着它的命运不再掌握在自己手中——只要发展足够好，必定要成为罗氏的盘中餐。虽然Genentech百般不情愿，但依然被罗氏两次私有化。 启示三，任何好的赛道都不能一条路走到“黑”。Genentech虽然依赖基因工程技术发家，但到80年代后期，该技术带来的大部分蛋糕已经被瓜分，剩下只有边角料，这是此类biotech被资本唱衰的主要原因。为了突破瓶颈，Swanson义无反顾地开辟了第二条赛道——单抗。尽管当时的抗体发展屡屡受挫，但在重投资、十几年磨一剑的情况下，Genentech终成为第一批享受单抗红利的企业。 启示四，初创biotech要善于造势。企业的知名度是获取投资的要素之一，由于Swanson非常善于造势，让这家仅20人的公司远近闻名。在该公司合成了胰岛素基因片段，并与礼来达成初步合作意向之时，Swanson就以此为契机召开发布会，在全国性媒体曝光。因为有效的宣传，Genentech在几乎没有收入的情况下挂牌上市，而且市值很快就达到了5亿美元。 启示五，Biotech要建立一种有利于创新的文化，而不是强调“领导力”和“执行力”。《Genentech: The Beginnings of Biotech》一书对80年代的Genentech是这样评价的：“年轻”、“高调”、“无老幼尊卑”，然而因为“放荡不羁”和“管理失败”孕育了该公司强大的创新力。 参考文献略 相关阅读 制剂创新巨头Alkermes的发家故事：万里长城不是一朝一夕建立起来的 单抗先驱Centecor的沉浮记——Biotech史上不得不说的那些故事 本文节选自新版《跨国药企成功启示录》（相比老版本更新了数据，增加15家biotech公司），任何媒体、公众号、网站转载本文都会被起诉侵权。作者：魏利军，北京药眼信息咨询有限公司创始人，著有《跨国药企成功启示录》、《仿制药企兴衰启示录》和《制药企业的战略与产品管线》，从事产品线规划、产品立项和战略策划相关的工作十余年，担任过多个企业的产品战略顾问。如对本文有建议或发行内容有错误，请不吝赐教，作者微信Voyager88

合成生物学（synthetic biology）是生物科学在21世纪刚刚出现的一个分支学科，近年来合成生物物质的研究进展很快。 合成生物学与传统生物学通过解剖生命体以研究其内在构造的办法不同，合成生物学的研究方向完全是相反的，它是从最基本的要素开始一步步的建立零部件。 合成生物学与基因工程把一个物种的基因延续、改变并转移至另一物种的作法不同，合成生物学的目的在于建立人工生物系统（artificial biosystem），让它们像电路一样运行。  合成生物学成为继“DNA双螺旋结构”、“基因组技术”之后的第三次生物科技革命。 简介 播报 编辑 合成生物学，最初由 B.Hobom于1980年提出来表述基因重组技术，随着分子系统生物学的发展，2000年E.Kool在美国化学年会上重新提出来，2003年国际上定义为基于系统生物学的遗传工程和工程方法的人工生物系统研究，从基因片段、DNA分子、基因调控网络与信号传导路径到细胞的人工设计与合成，类似于现代集成型建筑工程，将工程学原理与方法应用于遗传工程与细胞工程等生物技术领域，合成生物学、计算生物学与化学生物学一同构成系统生物技术的方法基础。 合成生物学的研究合成生物学是指人们将“基因”连接成网络，让细胞来完成设计人员设想的各种任务。 例如，把网络同简单的细胞相结合，可提高生物传感性，帮助检查人员确定地雷或生物武器的位置。再如向网络加入人体细胞，可以制成用于器官移植的完整器官。 让·维斯是麻省理工学院计算机工程师，早在他读研究生时就迷上了生物学，并开始为细胞“编程”，现在已成为合成生物学的领军人物。让·维斯的导师、计算机工程师和生物学家汤姆·奈特表示，他们希望研制出一组生物组件，可以十分容易地组装成不同的“产品”。研制不同的基因线路———即特别设计的、相互影响的基因。 波士顿大学生物医学工程师科林斯已研制出一种“套环开关”，所选择的细胞功能可随意开关。 加州大学生物学和物理学教授埃罗维茨等人研究出另外一种线路：当某种特殊蛋白质含量发生变化时，细胞能在发光状态和非发光状态之间转换，起到有机振荡器的作用，打开了利用生物分子进行计算的大门。 让·维斯和加州理工学院化学工程师阿诺尔一起，采用“定向进化”的方法，精细调整研制线路，将基因网络插入细胞内，有选择性地促进细胞生长。 让·维斯目前正在研究另外一群称为“规则系统”的基因，他希望细菌能估计刺激物的距离，并根据距离的改变做出反应。该项研究可用来探测地雷位置：当它们靠近地雷时细菌发绿光；远离地雷时则发红光。 让·维斯另一项大胆的计划是为成年干细胞编程，以促进某些干细胞分裂成骨细胞、肌肉细胞或软骨细胞等，让细胞去修补受损的心脏或生产出合成膝关节。尽管该工作尚处初级阶段，但却是生物学调控领域中重要的进展。 “合成生物学”更早可追踪到波兰科学家Waclaw Szybalski采用“合成生物学”术语，以及目睹分子生物学进展、限制性内切酶发现等可能导致合成生物体的预测。“系统生物学”则可追踪到贝塔朗菲的“有机生物学”及定义“有机”为“整体或系统”概念，以及阐述采用开放系统论、数学模型与计算机方法研究生物学。 随着计算机、生物信息、基因合成与基因测序等技术的进展，使计算机辅助设计、全基因乃至基因组人工合成成为可能，使生物工程产业化的技术瓶颈可能突破，使生物产业能够进入工程化与设计化的产业发展，导致了有如“系统科学与自动通讯技术”之间的理论研究与技术转化互动，系统科学与生物技术、系统生物学与合成生物学之间的密切互动，也将导致系统生物技术的基础研究向应用开发的转化（转化科学、转化生物学）距离迅速缩短。 理论背景 播报 编辑  合成生物学的研究依据自组织系统结构理论–泛进化论（structurity, structure theory, pan-evolution theory），从实证到综合（synthetic ）探讨天然与人工进化的生物系统理论，阐述了结构整合（integrative）、调适稳态与建构（constructive）层级等规律；因此，系统（systems）生物学也称为“整合（integrative biology）生物学”，合成（synthetic）生物学又叫“建构生物学（constructive biology）”（Zeng BJ.中译）。系统与合成生物学的系统结构、发生动力与砖块建构、工程设计等基于结构理论原理，从电脑技术的系统科学理论到遗传工程的系统科学方法，是将物理科学、工程技术原理与方法贯彻到细胞、遗传机器与细胞通讯技术等纳米层次的生物分子系统分析与设计。 合成生物学（synthetic biology），也可翻译成综合生物学，即综合集成，“synthetic”在不同地方翻译成不同中文，比如综合哲学（synthetic philosophy）、“社会–心理–生物医学模式”的综合（synthetic）医学（genbrain biosystem network –中科院曾邦哲1999年建于德国，探讨生物系统分析学“biosystem analysis”与人工生物系统“artificial biosystem”，包括实验、计算、系统、工程研究与应用），同时也被归属为人工生物系统研究的系统生物工程技术范畴，包括生物反应器与生物计算机开发。 “21世纪是系统生物科学与工程 - 也就是生物系统分析学与人工生物系统的时代，将带来未来的科技与产业革命”。系统（system）、整合（integrative）、合成（synthetic）或综合生物学各有偏重点，系统（system）、结构（structure）、图式（pattern）遗传学也存在偏重点，但整个属于系统生物科学与工程领域。 系统科学方法与原理源自坎农的生理学稳态机理和图灵的计算机模型及图式发生的研究，又应用于生物科学与工程。 计算机科学中的图形识别被翻译成“模式”，但生物学中又有将“model animal”翻译成模式动物，在认知心理学和发育生物学中也有的翻译成“图式”；因此，综合翻译成“图式”（patten），而且也包括了“系统（scheme或system）”与“完形（gestalt或configuration）”等含意。 21世纪伊始，进入了系统生物学与工程迅速发展的时代，而系统遗传学与合成生物学（系统遗传工程或转基因系统生物技术）是其核心，并将带来的是系统医学与生物工业革命。 1997年曾邦哲（Zeng BJ.）设计与操作的一个典型的系统生物学非加和性抗药细胞实验：CHO细胞用化学诱变剂甲磺酸乙脂处理一次筛选到抗10uM和20uM洛伐他汀的细胞系，再用甲磺酸乙脂处理一次抗10uM洛伐他汀的突变细胞系筛选到高到可抗70uM洛伐他汀的细胞系，70uM远大于2X20uM=40uM，说明基因与基因的相互作用是非加和性的，也就是系统遗传学的经典实验。 发展历程 播报 编辑  合成生物学的研究早期的安全性应用的合成生物制药可能会适当处理现有的管架构，生物医药，特别是在载实验室和生产设施。但是，进一步发展在这一新兴领域有可能带来重大的挑战，美国政府的监督，根据一份新的报告作者迈克尔Rodemeyer弗吉尼亚大学的。 合成生物学的承诺重大进展的领域，如生物燃料，特种化学品，农业和生物药物产品。在新的生活，旧瓶装：调节第一代产品的合成生物学，Rodemeyer审查优点和缺点使用美国现有的监管框架的生物技术，以支付新产品和新工艺启用的合成生物学。 据Rodemeyer ，初步合成生物学的产品将相对简单的修改目前的技术和才能解决现有的生物技术法规只有少量的修改。 然而，随着技术的发展，监管机构，如环境保护局和食品与药物管理局将面临挑战，评估潜在的风险和是否有足够的控制，特别是如果复杂的合成微生物释放到环境中。 今天的风险评估的做法和法律，如有毒物质控制法和联邦食品，药品和化妆品法案，根本不是设计来处理21世纪的科技进步。 “在合成生物学的成熟，美国国会和政策制定者应该考虑如何合理化和现代化的管理新的融合技术，而不是试图鞋拔子每一个新的领域的技术发展到原有法律书面的一组不同的问题和潜在的风险，” Rodemeyer争辩。 “这将是容易贬谪讨论监督次要。但是拖延承担风险。富有成效的对话可能会变得更加困难作为合成生物学的发展和利益相关者成为他们的意见分歧有关利益和风险。在现行的监管架构是为生物技术自然起点合成生物学监督。但最好的框架是拼凑而成棉被，几十年旧准则和法律，可能会阻碍创新，削弱了公众的信任，承诺和妥协的好处synbio说， “大卫Rejeski ，主任展望与治理项目，伍德罗威尔逊国际学者中心。“决策者，工业，和其他关键利益相关方应立即开始讨论的基本问题，不论是现有的法规将与先进的合成生物学，如果没有，什么样的变化，可能需要确保安全的开发和应用科学。” 拉特瑙研究所的一个单位，荷兰皇家艺术和科学院，描述synbio作为融合的分子生物学，信息技术和纳米技术，从而导致系统设计生物系统（biosystem）。 合成生物学美国被认为是世界领先的这一新兴科学领域。卢克斯研究，然而，政府的资金索赔更协调在欧洲，由欧洲联盟的第六框架计划（第六框架） ，它提供数百万欧元的资金synbio研究。公司和风险资本家的投资数亿美元的资金进入初创喜欢Amyris ，LS9和Gevo 。 有人估计，到2015年，有五分之一的化学工业（价值一万八点零零零亿美元）可以依赖合成生物学。合成生物学藉由设计组装生物元件与系统，来测试基因体（genosome）运作的规则，或使生物体执行新的功能，在生医制药、能源环保等层面有极大的应用潜力。 微软公布了资讯产业10 年后的预测短片，让人们对未来有无限的想象。然而，你能想象10 年或20 年后的生物学与生物科技又会是什么面貌吗，合成生物学（synthetic biology），目前正描绘未来的一切无限可能。 早在1974年，波兰遗传学家斯吉巴尔斯基（Waclaw Szybalski），就已经预言了生物学可能的未来：一直以来我们都在做分子生物学描述性的那一面，但当我们进入合成生物学的阶段，真正的挑战才要开始。我们会设计新的调控元素，并将新的分子加入已存在的基因组（genome）内，甚至建构一个全新的基因组。这将是一个拥有无限潜力的领域，几乎没有任何事能限制我们去做一个更好的控制回路。最终，将会有合成的有机生命体出现。合成生物学可能源自于发现能“剪接”DNA的酵素之时。     合成生物学合成生物学的研究1978年，诺贝尔生医奖颁给发现DNA 限制酶的纳森斯（Daniel Nathans）、亚伯（Werner Arber）与史密斯（Hamilton Smith），当时斯吉巴尔斯基在《基因》期刊中写了一段评论：限制将带领我们进入合成生物学的新时代。利用限制剪接DNA的方式，分子生物学家得以分析各个基因的功能，并将观察的结果记录下来，成为各个基因的功能性描述。这样的工作正由全世界数以万计的科学家进行中，为人类累积对生命与基因组的了解。然而，可预见的未来是，新的合成或复合生命体可能由此诞生。 1994年中科院曾邦哲发表系统生物工程的基因组蓝图设计与生物机器装配、生物分子电脑与细胞仿生工程等仿生学与基因工程的整合概念，1999年曾邦哲用“genomic intelligence”表述可人工编制基因组程序和设计细胞内分子电路系统的“artificial biosystem”概念图，以之区别于“artificial life”，从而正式提出计算机学和仿生学、转基因工程的细胞分子机器的设计与装配研究。 《科学美国人》（Scientific American）杂志编辑比艾罗（David Biello）曾经用过一个简单的比喻，来说明什么是合成生物学：如果将生命比作电脑，那么，由许多核酸组成的程式码——基因体，就是生命的作业系统（operating system）。合成生物学想做的就是，通过创造或改写基因组，让生命表现出预期的行为，执行预定的工作。 然而，有时候我们会把生命的程式写“坏”了，就像你把电脑的作业系统弄坏了一样；电脑会因此开不了机，而生命机器也会因此不正常或是死亡。藉由尝试错误（trial and error）的过程，累积成功与失败的经验，人们就会渐渐了解生命程式的规则与语法，进而掌握撰写生命蓝图的法则。 为了控制生命机器的行为表现，我们需要将控制逻辑写到生命的作业系统——基因体之中。控制逻辑是工程学（engineering）的专业领域，因此合成生物学必须结合工程学与生物学等学门，为一跨领域的研究学门。能与合成生物学结合的领域包括：分子生物学、基因组工程、资讯科学、统计学、系统生物学、电机电子工程等。 分子生物学与基因组工程是合成生物学的根基，因为必须透过剪接DNA，才能写出所需要的作业系统；资讯科学、统计学与系统生物学，专精於生物资料的收集、分析与模拟；电机电子工程则是负责控制逻辑回路的设计。 合成生物学的目标是透过创造或修改基因组的过程，去了解生命运作的法则，并导入抽象化（abstraction）、标准化（standardization）等工程概念，以进行系统化设计与开发相关应用。 应用前景 播报 编辑 合成生物学将催生下一次生物技术革命。 目前，科学家们已经不局限于非常辛苦地进行基因剪接，而是开始构建遗传密码，以期利用合成的遗传因子构建新的生物体。合成生物学在未来几年有望取得迅速进展。 据估计，合成生物学在很多领域将具有极好的应用前景，这些领域包括更有效的疫苗的生产、新药和改进的药物、以生物学为基础的制造、利用可再生能源生产可持续能源、环境污染的生物治理、可以检测有毒化学物质的生物传感器等。 尽管合成生物学的商业应用多数还要几年以后才能实现，但研究人员已经在利用合成生物体来研制下一代清洁的可再生生物燃料以及某些稀缺的药物。第一代合成微生物是合成生物学的简单应用，它们可能与利用DNA重组的微生物类似，其风险评估或许不成问题，因此，对立法者的挑战较少。 随着合成生物学技术不断走向成熟，又可能研制出复杂的有机体，其基因组可能由各种基因序列（包括实验室设计和研制的人工基因序列）重组而成。尽管其风险和风险评估问题与经过基因修饰的生物体引发的问题类似，但对于这类复杂的合成微生物来说，找到上述问题的答案要困难得多。 在转基因生物技术方面，立法者对转基因生物体进行风险评估时，一般是通过将转基因生物体与为人们所熟知的同类的非转基因生物进行比较分析，从而认识增加的遗传物质的功能。立法者通过将自然存在的物种与转基因物种进行比较，来确保新的有机体像其传统的同类物质“一样安全”。 但是，对于通过合成生物学制成的复杂的有机体而言，如果它是由各种来源的遗传序列组合而成或者含有人工DNA，就很难确定其“遗传谱系”。 另外，重组后的遗传序列是否保留其原有的功能，或者新组分之间是否会产生协同反应从而导致不同的功能或行为也是个问题。 随着对有关遗传成分的认识的增加，科学家们也许可以预测新的遗传改造所具有的功能，但是，由来自合成和自然物质的遗传成分合成的有机体可能会表现出原来没有过的“新行为”。先进的合成微生物的复杂性给根据遗传序列和结构进行功能预测增加了新的不确定性。现有的风险评估方法无法用来预测复杂的适应系统。此外，尽管许多科学家认为转基因生物体在自然环境中可能无法生存或繁殖，但合成有机体可以发生变异和进化，这引起了人们的担忧，担心它们如果释放到环境中，其遗传物质可能扩散到其它有机体，或者与其它有机体交换遗传物质。这种风险同样与转基因生物引发的风险类似，只是要预先评估将来开发的复杂的合成生物体的风险更为困难。 合成生物学无疑会推动生物燃料、特种化学品、农业和药物等方面的进步。但这个新兴领域的进一步发展对政府的监管提出了严峻挑战。科学家们已经开始关注合成生物学研究的风险问题。最受关注的莫过于生物安全问题。合成生物学的早期应用引发的安全性问题应予以重视。 像其它新技术一样，合成生物学对决策者提出了挑战。政府在制定政策时必须做出权衡，一方面是如何收获新产品的利益，另一方面是如何预防对环境和公共健康的潜在危害。目前，人们普遍认为，针对遗传工程制定的政策和法规是制定面向合成生物学的政策法规时可以效仿的。在这项新技术成熟之前，决策者应考虑如何对这项新兴的融合技术进行约束。 由于合成生物学的不确定性，立法者面临的挑战是如何制定决策，使对合成生物体的管制既不能过松，也不能过严。因此，亟需在产品开发的同时开展风险研究。毋庸置疑，一般性研究是很有用的，但很多情况下，必须针对具体的生物体、产品和应用进行风险研究。 发展的重要性 播报 编辑 “合成生物学是21世纪初新兴的生物学研究领域，是在阐明并模拟生物合成的基本规律之上，达到人工设计并构建新的、具有特定生理功能的生物系统，从而建立药物、功能材料或能源替代品等的生物制造途径，我国必须重视和加强这一领域的研究与开发。” 近日，在以“合成生物学基础前沿问题”为主题的第144期东方科技论坛上，来自全国各地60多位两院院士和专家学者发出呼吁。 中国大会执行主席邓子新院士认为：“在合成生物学在全世界蓬勃发展的历史性机遇面前，探讨在我国开展合成生物学的研究对象与最佳切入点，发展和建立合成生物学新理论、新方法及相应的技术支撑体系，这对提升我国现代化生物技术水平、抢占合成生物学研究制高点有极大的意义。” 与会专家结合国际合成生物学发展动态及我国相关领域的研究基础，探讨我国开展合成生物学的可行性、现阶段的主要目标和任务，就合成生物学中核心元件（如基因线路、酶、代谢途径等）的标准化以及合理组装方式，建立具有可预测性和调控性的代谢途径，构建具有特定功能的新生物体等进行了深入研讨。 自2000年《自然》（Nature）杂志报道了人工合成基因线路研究成果以来，合成生物学研究在全世界范围引起了广泛的关注与重视，被公认为在医学、制药、化工、能源、材料、农业等领域都有广阔的应用前景。 国际上的合成生物学研究发展飞速，在短短几年内就已经设计了多种基因控制模块，包括开关、脉冲发生器、振荡器等，可以有效调节基因表达、蛋白质功能、细胞代谢或细胞间相互作用。 2003年在美国麻省理工学院成立了标准生物部件登记处，目前已经收集了大约3200个BioBrick标准化生物学部件，供全世界科学家索取，以便在现有部件的基础上组装具有更复杂功能的生物系统。 中国大会执行主席杨胜利院士在报告中指出，2006年以来，合成生物学发展又进入了新阶段，研究主流从单一生物部件的设计，快速发展到对多种基本部件和模块进行整合。通过设计多部件之间的协调运作建立复杂的系统，并对代谢网络流量进行精细调控，从而构建人工细胞行为来实现药物、功能材料与能源替代品的大规模生产。 2008年，美国Smith等人报道了世界上第一个完全由人工化学合成、组装的细菌基因组。8月份，他们又成功地将该基因组转入到Mycoplasma genitalium宿主细胞中，获得了具有生存能力的新菌株。该研究使人工合成生命这一合成生物学终极目标取得了历史性突破，为创造可用于生产药物、生物燃料、清理毒性废物等方面的人工基因组奠定了基础。 与国际上合成生物学的飞速发展相比，中国在此领域的研究还处于起步阶段。在国际上有影响的相关重大成果仍不多见。但是，我国在合成生物学所需的相关支撑技术研究方面并不落后于国际主流水平，如大规模测序、代谢工程技术、微生物学、酶学、生物信息学等方面均有良好的基础。如何对现有研究力量进行整合，充分发挥在相关领域已有的良好研究基础，从医药、能源和环境等产业重大产品入手，抓住合成生物学的核心科学问题，创建可控合成、功能导向的新代谢网络和新生物体，引领中国合成生物学的原创研究和自主创新，是亟待解决的问题。” 中国大会执行主席赵国屏院士在以《合成生物学——从科学内涵到工程实践》为题的报告中提出，合成生物学是继系统生物学之后，生物学研究思想在从“分析”趋于“综合”、从“局部”走向“整体”的认识基础上，上升至复杂生命体系“合成、构建”的更高层次；也是继以“原位改造与优化”为目的的基因工程技术和以“数据获取与分析”为基础的基因组技术之后，生物技术上升至以工程化“模型设计与模块制造”为导向的更高台阶。 利用合成生物学实现‘人造生命’，是通过学科交叉，进一步发展系统生物学的一次科学思维革命，将为生物学基础研究提供崭新的思想武器。 利用合成生物学方法和理论，对生命过程或生物体进行有目标的设计、改造乃至重新合成，创造解决生物医药、环境能源、生物材料等问题的微生物、细胞和蛋白（酶）等新“生命”，可能带来新一轮技术革命的浪潮，对于解决与国计民生相关的重大生物技术问题有着长远的战略意义和现实的策略意义。“它有助于人类应对社会发展中面临的严峻挑战，从而从根本上改变经济发展模式，在带来巨大社会财富的同时，促进社会的稳定、和谐发展。 中国科学院微生物所研究员马延和、清华大学教授林章凛、南开大学教授王磊、山东大学教授祁庆生和复旦大学/西藏大学教授钟扬等专家建议，针对我国在能源、环境、健康等方面的需求与挑战，要聚焦若干重要的生物学体系，实施面向生物医药、生物能源和生物基产品等重要生物产品的合成生物学理论与技术的基础研究，设计并合成相关的细胞工厂和分子机器。 在具体实施中，一方面要建立合成生物学工程技术平台和研究实验体系，实现关键工程科学问题的重大突破，另一方面要揭示细胞工厂和分子机器的运行机理和构造原理，实现优化设计，提高元件、网络的合成能力和调控能力，尽早拿出实在的成果来。 发展现状 播报 编辑    2010年，在美国文特研究所，由克雷格·文特（Craig Venter）带领的研究小组成功创造了一个新的细菌物种——“Synthia”。他们将Mycoplasma capricolum（细菌A）的细胞核消除；将M. mycoides（细菌B）的DNA序列解码并拷贝到电脑中。然后通过人工合成的方法（形象地说，就是用基因打印机把这个DNA序列打印出来），将细菌B的DNA重新制作出来并添加到细菌A的细胞中并激活它。克雷格还在这条新的DNA中加入了“水印”（就像他们的电子邮箱地址），以便于日后的辨认与区分。“水印”的作用是让重新获得DNA的细胞A有制造蓝色色素的能力，由于原始的细胞A不具有产生色素的能力（所以是白色的），新合成的细胞A会很容易被辨认出来。 于是，在花费了40,000,000美元和15年的等待后，2010年5月20日，吉布森（Gibson）和他的同事们在文特研究所宣布，世界上第一个由纯人工合成创造的细菌物种诞生了。这一“验证理论”的实验结果为众多正在探讨和进行类似项目研究的科学家们打了一剂定心针，因为克雷格证明了人工创造物种的可能性与实践性。[4] 与传统生物学通过解剖生命体以研究其内在构造的办法不同的是，合成生物学的研究方向完全是相反的：它是从最基本的要素开始一步步建立零部件。重塑生命，这正是合成生物学这一新兴科学的核心思想。该学科致力于从零开始建立微生物基因组，从而分解、改变并扩展自然界在35亿年前建立的基因密码。 此外，还可以通过人工方式迫使某一细菌合成氨基酸。合成生物学是基因工程中一个刚刚出现的分支学科，它吸引了大批的生物学家和信息工程师致力于此项研究。 人类正在设计并构建一些可以按照预定方式存在的生命体系。在有些情况下，它们是依靠人工开发的基因密码运行的，因此它们具备了某些自然机体不具备的能力，美国马萨诸塞州技术研究所合成生物学小组负责人德鲁·恩迪解释说。与基因工程把一个物种的基因延续、改变并转移至另一物种的作法不同，合成生物学的目的在于建立人工生物体系，让它们像电路一样运行。与传统生物学通过解剖生命体以研究其内在构造的办法不同的是，合成生物学的研究方向完全是相反的，它是从最基本的要素开始一步步建立零部件。“所谓合成，就是由我们建立各个活的部件，是逆自然世界的一个过程”。 研究合成生物学的科学家们预言，合成生物学的成功将意味着科学的极大进步。美国加利福尼亚大学蛋白质研究工程师温德尔·利姆认为，合成生物学通过修复细胞功能、消除肿瘤、刺激细胞生长和使某些决定性细胞再生，实现治疗各种疾病的目的。 一些专家提出应该制造一个配备有生物芯片的细胞机器人，让它在我们的动脉中游荡，检测并消除导致血栓的动脉粥样硬化。 还有一些研究人员认为，运用合成生物学还可以制成各种各样的细菌，用来消除水污染、清除垃圾、处理核废料等。恩迪还提出，可制造一种生物机器用来探测化学和生物武器，发出爆炸物警告，甚至可以从太阳中获取能量，用来制造清洁燃料。 也有一些谨慎的研究人员认为，合成生物学存在某些潜在危险，它会颠覆纳米技术和传统基因工程学的概念。如果合成生物学提出的创建新生命体的设想得以实现，科学家们就必须有效防止这一技术的滥用，防止生物伦理冲突以及一些现在还无法预知的灾难。 2002年，纽约大学的病毒学家埃卡德·维默尔宣布他和他的研究小组从生物技术公司购买了DNA短小片断，并在DNA合成公司的协助下将它们连接起来，制造出了人工合成的脊髓灰质炎病毒。这项研究的成功让维默尔完成了一项前人从未完成的工作。但他同时向人们发出警告，生物恐怖主义分子完全有能力制造出致命病毒，例如埃博拉病毒、天花病毒以及一切人们拥有的药物均无法消灭的病毒。 毫无疑问，在科学家的理解中，细胞是自然界进化魔杖的完美设计，而合成生物学正是这一概念的逻辑推论。 尽管科学家们在合成生物学方面做的各项研究和实验还处于初级阶段，但这项前沿科学一定能够给人们带来惊喜，无论这样的惊喜是好是坏。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 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点击上方蓝字 关注我们 研究癌症恶性程度的空间和时间演变，可以为掌握肿瘤如何发展、如何逃避人体免疫系统以及如何耐药和复发提供至关重要的线索。2018年以来，由美国国家癌症研究所资助的抗癌登月计划项目之一人类肿瘤图谱协作网络一直致力于汇集全球科学家共同绘制整合癌症演变期间各种肿瘤细胞、分子和组织学特征的三维图谱。该协作网络由全球十大研究中心组成，共同致力于构建用于提取、分析和可视化癌症多维数据的工具，该综合方法旨在阐明导致癌症发生、发展和治疗耐药的潜在生物学过程。昨天，英国《自然》正刊联合旗下《自然医学》《自然癌症》《自然方法》《生物学通讯》发表十三篇研究报告，自豪地展示了这个非凡网络提供的工具、数据集和见解。 The Human Tumor Atlas Network (HTAN): exploring tumor evolution in time and space Tumour evolution and microenvironment interactions in 2D and 3D space Temporal recording of mammalian development and precancer Progressive plasticity during colorectal cancer metastasis A multi-modal single-cell and spatial expression map of metastatic breast cancer biopsies across clinicopathological features Differential chromatin accessibility and transcriptional dynamics define breast cancer subtypes and their lineages Defining the transcriptional lineages of breast cancer subtypes Global loss of promoter-enhancer connectivity and rebalancing of gene expression during early colorectal cancer carcinogenesis A 3D genome view of colon cancer initiation Multiomic analysis of familial adenomatous polyposis reveals molecular pathways associated with early tumorigenesis Inferring allele-specific copy number aberrations and tumor phylogeography from spatially resolved transcriptomics Quality control for single-cell analysis of high-plex tissue profiles using CyLinter MIM-CyCIF: masked imaging modeling for enhancing cyclic immunofluorescence (CyCIF) with panel reduction and imputation Consensus tissue domain detection in spatial omics data using multiplex image labeling with regional morphology (MILWRM) 2024年10月30日，英国《自然》旗下《自然医学》在线发表美国哈佛大学、麻省理工学院、布罗德研究院、达纳法伯癌症研究院、斯坦福大学、阿斯利康研发中心、弗吉尼亚大学、霍华德休斯医学研究院、布莱根医院和波士顿妇女医院、基因泰克、德国慕尼黑大学、以色列巴尔伊兰大学、本古里安大学、耶路撒冷希伯来大学的人类肿瘤图谱协作网络研究报告，利用转移性乳腺癌活检标本，采用多种方法绘制出不同临床病理特征的多状态单细胞和空间表达分布图谱。 该研究首先对60例转移性乳腺癌患者67个活检标本的全部核糖核酸分子进行基因转录组分析，显示哪些基因在某个时间点处于活跃状态。随后，采用两种不同的方法，要么测量细胞的整个转录组，要么只测量细胞核的转录组。不过，这些方法可能导致有关细胞空间组织的信息丢失。为了获取这些信息，该研究还为其中15个标本绘制空间表达特征图谱，并用多达四种不同空间分辨方法分析肿瘤组织连续切片苏木精伊红染色标本。 利用这个全面的数据集，能够比较各种方法，并且揭示共同点和不同点。该研究结果可以帮助科学家将来为研究课题选择最合适的方法。这些转移性乳腺癌来自全身九个不同部位，包括乳房、大脑、颈部、胸壁、肺部、腋窝、肝脏、皮肤和骨骼，并且代表不同的临床相关亚型。虽然该方法一定程度可能限制单个变量的统计学意义，但是仍然发现了有关转移细胞生物学的有趣线索，包括有关哪些类型细胞出现于转移癌、某些基因如何被激活于这些细胞以及转移癌细胞空间排列方式。例如，令人惊讶的是患者体内恶性细胞表现出非常稳定的表达特征，从一些患者进行不止一次活检的表达特征非常相似，即使转移灶位于身体不同部位或者标本采集时间相隔200天。相反，患者与患者之间存在极大差异。 该研究还发现某些临床特征与不同恶性表达表型之间存在联系：大多数恶性细胞表现出上皮细胞的典型特征。然而，一些标本可见干细胞、神经元或软骨相关基因表达。其中，具有干细胞样行为的标本来自一例患者，虽然早期诊断并且合理治疗，但是生存时间最短。此外，具有软骨样行为的标本唯一具有罕见且通常难以治疗的乳腺癌典型组织学特征。 转移通常由癌细胞（宿主组织天然细胞）以及可能对抗癌细胞的迁移免疫细胞组成。一个令人兴奋的发现是，肿瘤细胞的表达谱根据其附近是否有免疫细胞（例如巨噬细胞、T淋巴细胞、自然杀伤细胞）而不同。例如，与同一活检组织附近有免疫细胞的肿瘤细胞相比，似乎将免疫细胞排除于附近之外的肿瘤细胞更有可能表达SOX4基因，这进一步证明免疫逃逸过程也发生于局部邻近区域，而非仅仅肿瘤范围之内。 因此，该研究为转移性乳腺癌的生物学特征提供了新视角，并展示了空间表达特征分析的巨大潜力。从长远来看，该研究结果可能有助于对乳腺癌患者进行更细致的分类，并制定更有针对性的治疗方法。 对此，英国《自然医学》编辑部发表同期报道：通过单细胞和空间分析绘制转移性乳腺癌的复杂性和多样性。 Nat Med. 2024 Oct 30. IF: 58.7 A multi-modal single-cell and spatial expression map of metastatic breast cancer biopsies across clinicopathological features. Klughammer J, Abravanel DL, Segerstolpe A, Blosser TR, Goltsev Y, Cui Y, Goodwin DR, Sinha A, Ashenberg O, Slyper M, Vigneau S, Jané-Valbuena J, Alon S, Caraccio C, Chen J, Cohen O, Cullen N, DelloStritto LK, Dionne D, Files J, Frangieh A, Helvie K, Hughes ME, Inga S, Kanodia A, Lako A, MacKichan C, Mages S, Moriel N, Murray E, Napolitano S, Nguyen K, Nitzan M, Ortiz R, Patel M, Pfaff KL, Porter CBM, Rotem A, Strauss S, Strasser R, Thorner AR, Turner M, Wakiro I, Waldman J, Wu J, Gómez Tejeda Zanudo J, Zhang D, Lin NU, Tolaney SM, Winer EP, Boyden ES, Chen F, Nolan GP, Rodig SJ, Zhuang X, Rozenblatt-Rosen O, Johnson BE, Regev A, Wagle N. Broad Institute of Harvard and MIT, Cambridge, MA, USA; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA; Harvard Medical School, Boston, MA, USA; Harvard University, Cambridge, MA, USA; Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USA; Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA, USA; AstraZeneca R&D, Boston, MA, USA; University of Virginia, Charlottesville, VA, USA; Howard Hughes Medical Institute, Chevy Chase, MD, USA; Brigham and Women's Hospital, Boston, MA, USA; Genentech, Inc., South San Francisco, CA, USA; Ludwig Maximilians Universitat München, Munich, Germany; Bar-Ilan University, Ramat Gan, Israel; Ben-Guiron University, Beersheba, Israel; The Hebrew University of Jerusalem, Jerusalem, Israel. Although metastatic disease is the leading cause of cancer-related deaths, its tumor microenvironment remains poorly characterized due to technical and biospecimen limitations. In this study, we assembled a multi-modal spatial and cellular map of 67 tumor biopsies from 60 patients with metastatic breast cancer across diverse clinicopathological features and nine anatomic sites with detailed clinical annotations. We combined single-cell or single-nucleus RNA sequencing for all biopsies with a panel of four spatial expression assays (Slide-seq, MERFISH, ExSeq and CODEX) and H&E staining of consecutive serial sections from up to 15 of these biopsies. We leveraged the coupled measurements to provide reference points for the utility and integration of different experimental techniques and used them to assess variability in cell type composition and expression as well as emerging spatial expression characteristics across clinicopathological and methodological diversity. Finally, we assessed spatial expression and co-localization features of macrophage populations, characterized three distinct spatial phenotypes of epithelial-to-mesenchymal transition and identified expression programs associated with local T cell infiltration versus exclusion, showcasing the potential of clinically relevant discovery in such maps. PMID: 39478111 DOI: 10.1038/s41591-024-03215-z Nat Med. 2024 Oct 30. IF: 58.7 Mapping metastatic breast cancer complexity through single-cell and spatial profiling. PMID: 39478112 DOI: 10.1038/s41591-024-03308-9 （来源：SIBCS） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。