Massachusetts Institute of Technology

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 蛋白质-蛋白质相互作用（Protein–protein interaction，PPI）是所有关键生物过程的核心。因此，设计出能够精准结合特定蛋白质的结合蛋白（Binder），是蛋白质设计领域的圣杯。然而，由于决定蛋白质-蛋白质相互作用的结构特征的复杂性，使其设计颇具挑战性，传统方法往往需要耗时数月，成功率却不足 1%。 而现在，Nature 期刊最新发表的一篇论文中提出的 BindCraft 技术彻底颠覆了这一局面——仅需一次计算设计，甚至无需实验优化，即可获得高效结合蛋白，成功率高达 10%-100%！ 该研究于 2025 年 8 月 27 日发表于 Nature 期刊，论文题为：One-shot design of functional protein binders with BindCraft。论文作者来自洛桑联邦理工学院和麻省理工学院等机构。 该研究开发了一个名为 BindCraft 的蛋白质从头设计平台，可实现功能性结合蛋白的一次性设计。这是一个开源且自动化的从头设计蛋白质结合剂的流程，其成功率在 10%-100% 之间。BindCraft 利用 AlphaFold2 的权重来生成具有纳摩尔级的高亲和力的蛋白结合剂，无需进行高通量筛选或实验优化，即使在没有已知结合位点的情况下也是如此。 使用 BindCraft，研究团队成功设计出了靶向一系列具有挑战性的靶标的结合剂，包括细胞表面受体、常见过敏原、从头设计的蛋白质以及多结构域核酸酶（例如CRISPR-Cas9）。研究团队通过降低患者来源样本中 IgE 对桦树花粉过敏原的结合、调节 Cas9 基因编辑活性以及降低食源性细菌肠毒素的细胞毒性，展示了这些从头设计的蛋白结合剂的功能和治疗潜力。最后，研究团队利用设计的细胞表面受体特异性结合蛋白来重新定向腺相关病毒（AAV）衣壳，以实现靶向基因递送。这项研究在计算设计方面朝着“one design-one binder”的方法迈出了重要的一步，在治疗学、诊断学和生物技术领域具有巨大的潜力。 BindCraft 的核心突破在于逆向改造蛋白质结构预测 AI 模型——AlphaFold2。传统方法需人工设计数百万候选分子，再进行进一步筛选，而 BindCraft 直接通过反向传播算法，让 AI 从目标蛋白结构“倒推”出匹配的全新结合蛋白。 BindCraft 通过动态建模（靶点与结合蛋白同步优化结构）、智能进化（用神经网络迭代优化蛋白表面氨基酸）、双重过滤（AlphaFold 置信度+物理规则双重质检，淘汰不可靠设计）实现设计效率的显著提升。成功率高达 10%-100%，平均可达 46.3%，设计的结合蛋白的结合强度可达纳摩尔级，相当于抗体药物水平。 为了验证 BindCraft 设计的结合蛋白的实际效果，研究团队对细胞表面受体、常见过敏原、从头设计的蛋白质以及多结构域核酸酶（例如CRISPR-Cas9）进行了一系列设计和测试。 1、设计抗体药物：研究团队针对具有治疗意义的细胞表面受体设计了结合蛋白，包括 PD-1、PD-L1、IFNAR2、CD45 等，无需进行大量设计和筛选，即可找到亲和力达纳摩尔级别的结合蛋白，有望加速抗体药物开发。 2、阻断过敏原：研究团队针对常见的过敏问题进行了研究，针对桦树花粉过敏原 Bet v1 设计的结合蛋白，成功插入了其抗原口袋，患者血清测试显示阻断 50% 过敏抗体结合；针对尘螨过敏原 Der f7 和 Derf21 设计的结合蛋白，精准覆盖了致病表位，晶体结构证实与设计模型误差仅 0.3 纳米。 3、调控 CRISPR 基因编辑：针对基因编辑工具 CRISPR-Cas9 的脱靶风险，研究团队使用 BindCraft 设计了全新抑制蛋白，结果显示，设计蛋白能够精准结合到 Cas9 的 REC1 核酸结合域，细胞实验证实，其显著降低了 CRISPR-Cas9 对 HEK293 细胞的基因编辑活性。 4、中和致命细菌毒素：针对食物中毒病原体产气荚膜梭菌的穿孔毒素 CpE，设计蛋白锁定了细胞表面受体 CLDN1，从而阻断了毒素结合位点。细胞实验证实，其完全消除了毒素导致的细胞死亡，效果等同天然抑制剂。 5、改造 AAV：为了提高 AAV 的基因递送能力，研究团队使用 BindCraft 设计了靶向 HER2 和 PD-L1 的微型结合蛋白，将其整合到 AAV 衣壳，这种改造的 AAV 能够特异性靶向表达这两种蛋白的癌细胞。 总的来说，BindCraft 不仅解决了蛋白质设计领域长期以来的成功率瓶颈，更在过敏治疗、基因编辑安全调控、中和致命毒素、靶向基因治疗等场景给出直接解决方案。此外，研究团队开源了该技术，让普通实验室也能过设计定制蛋白质。这项研究在计算设计方面朝着“one design-one binder”的方法迈出了重要一步，有望重塑药物开发、疾病诊断和治疗以及生物技术领域的未来。 论文链接： https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-025-09429-6 设置星标，不错过精彩推文 开放转载 欢迎转发到朋友圈和微信群  微信加群  为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。 点在看，传递你的品味

在丹麦，约有 2.5 万名老年人正与阿尔茨海默病艰难对抗，这种病症是痴呆症最常见的类型，也是当地第四大死因。遗憾的是，目前市面上针对阿尔茨海默病的药物屈指可数，而且只能起到短暂稳定病情的作用，大部分病例既无遗传关联，病因又扑朔迷离，攻克这一难题迫在眉睫。 最近，丹麦技术大学（DTU）、加州大学伯克利分校以及 OptoCeutics 公司的科研团队另辟蹊径，研发出一种非药物疗法——基于光线的深部脑刺激技术，为阿尔茨海默病治疗带来新曙光。该技术能诱导产生对患者有益的特定脑电波，临床试验结果显示，它可有效改善阿尔茨海默病患者的认知功能。相关研究成果发表在《PLoS ONE》期刊上，未来甚至有望将其转化为普通灯具，走入千家万户，用于疾病预防。 此前，罗斯基勒西兰大学医院的医生们开展的临床试验就已发现，诱导 γ 脑电波对阿尔茨海默病患者具有积极影响，尤其是轻度至中度患者，在言语表达和记忆力等认知能力方面有明显提升。为进一步验证这一成果，如今一项规模更大、涉及更多参与者的研究正在稳步推进。 说起这项技术的诞生，还要追溯到十年前麻省理工学院（MIT）的一项研究。当时研究人员发现，当患有阿尔茨海默病的小鼠暴露在闪烁灯光下，大脑中竟神奇地诱导产生了 γ 脑电波，更惊喜的是，小鼠大脑中由 β- 淀粉样蛋白形成的斑块也随之减少。要知道，阿尔茨海默病患者大脑中，这类斑块大量堆积，严重损害神经细胞，还会引发脑组织炎症，一步步侵蚀患者的认知能力。 “不过，闪烁灯光容易让患者感到不适，甚至可能诱发癫痫发作，所以我们一直在琢磨，有没有更温和的办法达到同样效果。” 该技术发明人之一、DTU 教授 Paul Michael Petersen 解释道。作为光学领域的专家，Petersen 教授提出开发一种新型装置，既要保留闪烁灯光诱导 γ 脑电波的疗效，又要让用户察觉不到灯光闪烁。 经过不懈努力，研究团队开发出的新型光设备成功问世。起初，他们先在健康人群中进行测试，确认该设备能有效诱导出目标脑电波。紧接着，便开启了针对轻度至中度阿尔茨海默病患者的临床试验。在为期 6 周或 12 周的试验过程中，患者每天需要使用 30 分钟新型光设备，对照组则使用安慰剂灯，而且整个双盲临床试验期间，患者和医生都不清楚具体的治疗分组情况。 当短期和长期试验结束后，医生们惊喜地发现，使用新型光技术的患者，认知功能有了显著改善，执行脑功能测试的能力明显提升。大脑扫描结果同样令人振奋，接受长期主动治疗的患者，大脑内部出现积极变化迹象。Petersen 教授透露：“使用安慰剂灯的患者，部分大脑区域出现恶化趋势，而使用主动治疗灯的患者，大脑体积实际上还出现了小幅增加。” 当然，阿尔茨海默病患者的认知能力受多种复杂因素影响，为了进一步证实该设备的疗效，OptoCeutics 公司正在开展更大规模的研究。一旦获得更有力的临床证据，这款已经上市的设备有望迅速推广至更多治疗阿尔茨海默病的医院和诊所，为更多患者带去希望。 Petersen 教授满心期待着正在进行的试验结果，他激动地表示：“要是我们真能通过刺激患者大脑，预防继发疾病，还能缓解患者记忆丧失、定向障碍和言语障碍等症状，大幅改善他们的日常生活，那无疑将是医学领域的重大突破！” 从长远来看，Petersen 教授畅想该技术能不断升级，未来可作为普通光源的替代品走进千家万户，特别是在痴呆症高发的养老院，其应用价值不可估量，或许有朝一日，人们在家中就能轻松借助这种特殊灯光，为大脑健康筑牢防线，有效预防阿尔茨海默病。 参考文献： Mark Alexander Henney et al, Re-evaluating the choice of gamma stimulation frequency for the potential treatment of Alzheimer's disease: Novel invisible spectral flicker evokes gamma responses at various frequencies, PLOS One (2025). DOI: 10.1371/journal.pone.0321633. 本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！ 点击下方「阅读原文」，前往生物谷官网查询更多生物相关资讯~

研发出一种非药物疗法——基于光线的深部脑刺激技术，为阿尔茨海默病治疗带来新曙光。该技术能诱导产生对患者有益的特定脑电波，临床试验结果显示，它可有效改善阿尔茨海默病患者的认知功能。 在丹麦，约有 2.5 万名老年人正与阿尔茨海默病艰难对抗，这种病症是痴呆症最常见的类型，也是当地第四大死因。遗憾的是，目前市面上针对阿尔茨海默病的药物屈指可数，而且只能起到短暂稳定病情的作用，大部分病例既无遗传关联，病因又扑朔迷离，攻克这一难题迫在眉睫。 最近，丹麦技术大学（DTU）、加州大学伯克利分校以及 OptoCeutics 公司的科研团队另辟蹊径，研发出一种非药物疗法——基于光线的深部脑刺激技术，为阿尔茨海默病治疗带来新曙光。该技术能诱导产生对患者有益的特定脑电波，临床试验结果显示，它可有效改善阿尔茨海默病患者的认知功能。相关研究成果发表在《PLoS ONE》期刊上，未来甚至有望将其转化为普通灯具，走入千家万户，用于疾病预防。 此前，罗斯基勒西兰大学医院的医生们开展的临床试验就已发现，诱导 γ 脑电波对阿尔茨海默病患者具有积极影响，尤其是轻度至中度患者，在言语表达和记忆力等认知能力方面有明显提升。为进一步验证这一成果，如今一项规模更大、涉及更多参与者的研究正在稳步推进。 说起这项技术的诞生，还要追溯到十年前麻省理工学院（MIT）的一项研究。当时研究人员发现，当患有阿尔茨海默病的小鼠暴露在闪烁灯光下，大脑中竟神奇地诱导产生了 γ 脑电波，更惊喜的是，小鼠大脑中由 β- 淀粉样蛋白形成的斑块也随之减少。要知道，阿尔茨海默病患者大脑中，这类斑块大量堆积，严重损害神经细胞，还会引发脑组织炎症，一步步侵蚀患者的认知能力。 “不过，闪烁灯光容易让患者感到不适，甚至可能诱发癫痫发作，所以我们一直在琢磨，有没有更温和的办法达到同样效果。” 该技术发明人之一、DTU 教授 Paul Michael Petersen 解释道。作为光学领域的专家，Petersen 教授提出开发一种新型装置，既要保留闪烁灯光诱导 γ 脑电波的疗效，又要让用户察觉不到灯光闪烁。 经过不懈努力，研究团队开发出的新型光设备成功问世。起初，他们先在健康人群中进行测试，确认该设备能有效诱导出目标脑电波。紧接着，便开启了针对轻度至中度阿尔茨海默病患者的临床试验。在为期 6 周或 12 周的试验过程中，患者每天需要使用 30 分钟新型光设备，对照组则使用安慰剂灯，而且整个双盲临床试验期间，患者和医生都不清楚具体的治疗分组情况。 当短期和长期试验结束后，医生们惊喜地发现，使用新型光技术的患者，认知功能有了显著改善，执行脑功能测试的能力明显提升。大脑扫描结果同样令人振奋，接受长期主动治疗的患者，大脑内部出现积极变化迹象。Petersen 教授透露：“使用安慰剂灯的患者，部分大脑区域出现恶化趋势，而使用主动治疗灯的患者，大脑体积实际上还出现了小幅增加。” 当然，阿尔茨海默病患者的认知能力受多种复杂因素影响，为了进一步证实该设备的疗效，OptoCeutics 公司正在开展更大规模的研究。一旦获得更有力的临床证据，这款已经上市的设备有望迅速推广至更多治疗阿尔茨海默病的医院和诊所，为更多患者带去希望。 Petersen 教授满心期待着正在进行的试验结果，他激动地表示：“要是我们真能通过刺激患者大脑，预防继发疾病，还能缓解患者记忆丧失、定向障碍和言语障碍等症状，大幅改善他们的日常生活，那无疑将是医学领域的重大突破！” 从长远来看，Petersen 教授畅想该技术能不断升级，未来可作为普通光源的替代品走进千家万户，特别是在痴呆症高发的养老院，其应用价值不可估量，或许有朝一日，人们在家中就能轻松借助这种特殊灯光，为大脑健康筑牢防线，有效预防阿尔茨海默病。（生物谷Bioon.com） 参考文献： Mark Alexander Henney et al, Re-evaluating the choice of gamma stimulation frequency for the potential treatment of Alzheimer's disease: Novel invisible spectral flicker evokes gamma responses at various frequencies, PLOS One (2025). DOI: 10.1371/journal.pone.0321633.