FOXO1

前言成纤维细胞生长因子（FGF）通过FGF受体（FGFR1-4）发出信号，协调胎儿发育，有助于组织和全身稳态，但FGFR基因的融合、重排或突变也可能促进肿瘤发生。FGFR融合可分为I型（非受体型，由融合伴侣的N端置换引起，如BCR-FGFR1和ZYM2-FGFR1）、IIa型（受体型，也由融合伴侣N端置换产生；如FN1-FGFR1、KLK2-FGFR2）或IIb型（受体型，由融合伴侣C端置换产生；如FGFR2-BICC1、FGFR3-TACC3）。在实体瘤中检测到的FGFR变化包括非小细胞肺癌中的FGFR1扩增（20%）、乳腺癌中的FGFR 1/2扩增（7-23%）、尿路上皮癌中的FGFR3突变（10-60%）或FGFR3融合（6%）、肝内胆管癌中的FGFR2融合（10-20%）、子宫内膜癌中的FGFR2突变（12%）和胃癌中FGFR2的扩增（5-10%）。在约7.0%的未经选择的癌症患者中可以检测到FGFR基因的改变。目前，已经开发出了多种FGFR靶向药物，包括泛FGFR抑制剂（erdafitinib和futibatinib）、FGFR1/2/3抑制剂（infigratinib和pemigatinib），以及一系列更具特异性的药物，其中一些已进入临床使用。Erdafitinib已被批准用于携带FGFR2/3突变的尿路上皮癌患者，futibatinib和pemigatinib被批准治疗携带FGFR2融合或重排的胆管癌患者。这些药物的临床益处在一定程度上受到高磷血症的限制，这是由于FGFR1的脱靶抑制以及FGFR基因中耐药性突变的出现。下一代小分子抑制剂，如lirafugratinib和LOXO-435，以及FGFR2特异性抗体bemarituzumab，有望降低高磷血症的风险，并有能力克服某些耐药性突变。FGFR的结构和信号通路FGFs由具有球状或非典型β三叶结构的保守核心结构域组成，可分为典型FGFs（FGF1-10、FGF16-18、FGF20和FGF22）、内分泌型FGF（FGF19/FGF15、FGF21和FGF23）以及FGF同源因子（FGF11-14）。全长FGF受体（FGFR1-4）是I型跨膜蛋白，具有三个细胞外免疫球蛋白样结构域和一个胞内酪氨酸激酶结构域。典型的FGF与硫酸乙酰肝素辅因子一起通过FGFR传递信号，而内分泌型FGF与klotho共受体（KLA和KLB）和硫酸乙酰肝素辅助因子一起通过FGFR传递信号。FGF–FGFR信号传导参与细胞存活、增殖、代谢、迁移和分化，包括生理作用，如协调胎儿发育和维持组织和/或全身稳态。这些受体也可以驱动肿瘤的发展。FGFR中配体依赖性二聚化或病理改变通过自身抑制机制释放而导致内源性激酶激活。FGFR激活导致FRS2依赖性激活PI3K–AKT、RAS–ERK和磷脂酶Cγ（PLCγ）依赖性二酰基甘油（DAG）–PKC和IP3–Ca2+信号。癌症患者的FGFR改变通过异常的FGFR信号传导促进肿瘤发生：FGFR扩增导致FGFR过度表达和下游信号通路过度激活；FGFR融合或重排导致融合伴侣介导的FGFR二聚化、磷酸化改变和异常的下游信号传导；细胞外区或跨膜结构域中的FGFR突变通过改变对FGF配体的特异性或亲和力，以及配体非依赖性二聚化来激活FGFR；酪氨酸激酶结构域中的FGFR突变由于自身抑制机制的破坏而结构性性地激活FGFR。小分子FGFR抑制剂几种小分子FGFR抑制剂已被开发用于治疗具有FGFR改变的癌症患者，如尿路上皮癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、肺癌、卵巢癌和宫颈癌。能够与酪氨酸激酶结构域的ATP结合位点结合的FGFR抑制剂通常分为多激酶FGFR抑制剂或选择性FGFR抑制剂。Derazatinib、dovitinib、tasurgratinib、lenvatinib、lucitanib、nintedanib和ponatinib都是多激酶FGFR抑制剂，对FGFR以外的多种RTK具有活性。然而，由于其广泛的活性，与选择性FGFR抑制剂相比，多激酶FGFR抑制剂的作用机制和不良反应都很复杂。选择性FGFR抑制剂包括泛FGFR、FGFR1/2/3和FGFR2/3抑制剂以及选择性FGFR2、FGFR3或FGFR4抑制剂。泛FGFR抑制剂包括 erdafitinib, futibatinib, rogaratinib和resigratinib；FGFR1/2/3抑制剂包括pemigatinib, infigratinib, fexagratinib和zoligratinib；Lirafugratinib是一种选择性FGFR2抑制剂，LOXO-435是一种选择FGFR3抑制剂，roblitinib和fissotioninib是选择性FGFR4抑制剂。目前，根据在II期试验中观察到的疗效和耐受性，美国食品药品监督管理局（FDA）在这些适应症的二线或更后线的治疗中加速批准erdafitinib、futibatinib、infigratinib和pemiginib。在erdafitinib的临床研究（BLC2001）中，根据FGFR3或FGFR2/FGFR3融合物中至少一种突变的存在，选择局部晚期和/或不可切除的尿路上皮癌患者。整体队列的ORR为40%，中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）分别为5.5个月和13.8个月。46%的患者出现≥3级不良事件，在初步分析中包括低钠血症（11%）、口腔炎（10%）和乏力（7%），以及长期随访的指甲（15%）、口炎（14%）和皮肤事件（8%）。在FIGHT-203的II期研究中，在携带I型FGFR1融合（如ZMYM2–FGFR1或BCR–FGFR2）的MLN患者中测试了pemiginib的药效和安全性。其中77%（24/31）的患者对pemiginib有完全响应。常见的≥3级不良事件包括贫血（18%）、口腔炎和四肢疼痛（均为12%）。2022年8月，FDA批准了pemiginib用于携带FGFR1融合的复发性和/或难治性MLN患者。任何级别的高磷血症都发生在大多数接受泛FGFR抑制剂或FGFR1/2/3抑制剂的患者中。这种不良反应很可能反映了泛FGFR或FGFR1/2/3抑制剂对FGF23信号传导的抑制，因为这种分泌蛋白依赖于与近端小管上皮细胞膜上的FGFR1和klotho的结合。该复合物通过抑制磷酸钠协同转运蛋白（NPT2a/c）调节肾脏中的磷酸盐吸收。FGFR1在这一过程中的作用得到证实，因此，开发FGFR2特异性和FGFR3特异性抑制剂有望避免或降低这种不良反应的发生率。FGFR抑制性单克隆抗体在靶向FGF/FGFR信号的生物制剂中，bemarituzumab是目前正在III期试验中评估的唯一药物。bemarituzumab是一种人源化抗FGFR2b抗体，其抑制FGF7、FGF10和FGF22的结合，从而抑制癌细胞中配体诱导的FGFR2b信号传导，并且由于修饰的Fc结构域对自然杀伤细胞上的人FcγRIIIA受体的亲和力增加，因此具有诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）的能力。在一项涉及晚期FGFR2b过表达胃和胃食管交界腺癌（GEA）患者的I期试验中，bemarituzumab单药治疗显示出可接受的耐受性，ORR为18%（5/28）。随后，在携带FGFR2扩增或FGFR2过表达的GEA患者的II期FIGHT试验中，将bemarituzumab与mFOLFOX6（包括氟嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂）联合测试。bemarituzumab联合化疗组和安慰剂联合化疗组患者的ORR分别为53%和40%，mPFS分别为9.5个月和7.4个月（P=0.073)。bemarituzumab的其他几项试验，包括评估bemarituzumab联合mFOLFOX6加(NCT0511626) 或不加(NCT050252801) nivolumab在先前未经治疗的晚期GEA患者中的研究正在进行中。新型FGFR靶向疗法蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）、嵌合抗原受体（CAR）T细胞、抗体偶联药物（ADC）、放射免疫偶联物（RICs）和可溶性受体是能够靶向FGF–FGFR信号级联的潜在新治疗模式，其中一些已经或正在临床试验中进行测试。PROTACPROTAC具有双重部分，使其能够与靶蛋白和E3泛素连接酶相互作用，从而诱导靶蛋白的泛素化介导的蛋白酶体降解。LC-MB12是一种基于infigratinib的PROTAC，能够优先降解FGFR2，并抑制表达TEL–FGFR2融合的Ba/F3细胞和FGFR2扩增的SNU16癌细胞的增殖。相比之下，DGY-09-192是另一种基于 infigratinib的PROTAC，旨在募集von Hippel–Lindau蛋白（VHL），从而优先降解FGFR1和FGFR2。这些药物目前仍处于临床前开发阶段。CAR-T细胞由于PAX3–FOXO1的下游作用，FGFR4在儿科横纹肌肉瘤中普遍过表达。然而，N535K和V550L等耐药性突变通常在治疗前出现，这可能会限制小分子抑制剂的有效性。因此，研究人员开发了靶向FGFR4的CAR-T细胞，如RJ154-HL和3A11，具有不同的靶向FGFR4的scFv。目前，靶向FGFR的CAR-T细胞也仍处于临床前开发阶段。基于抗体的药物Aprutumab是一种全人源抗FGFR2抗体，它识别FGFR2b和FGFR2c亚型共同N末端区域P23、L27和E29周围的表位，并已被证明能诱导这些变体的内化和运输至溶酶体降解。Aprutumab和bemarituzumab在I期临床试验中均显示出良好的安全性和耐受性。目前，bemarituzumab已作为联合疗法进行II期和III期临床试验，而Aprutumab用于开发ADCs和RICs。Aprutumab ixadotin（前身为BAY-1187982）是具有不可裂解连接子的抗FGFR2 ADC，LY3076226是具有可裂解连接子的抗FGFR3 ADC。然而，测试这两种药物的第一阶段试验(nct22368951)由于耐受性差和活性有限而终止。此外，Aprutumab和抗FGFR3抗体vofatamab分别用于FGFR2靶向的RIC（227Th-Aprutumab，BAY 2304058）和FGFR3靶向的RIC，225Ac-vofatamab（FPI-1966）和111In vofatamab（FPI-1967）。BAY 2304058仍处于临床前开发阶段，而FPI-1966（用于放射免疫疗法）和FPI-1967（用于放射成像）目前正在I/II期试验(NCT05363605)中进行测试，用于表达FGFR3的晚期实体瘤患者。可溶性FGFR受体可溶性FGFR受体，如衍生自FGFR1c的细胞外结构域的FP-1039和衍生自FGFR 3c的细胞外区域的Recifecept，是另一类通过充当诱饵受体来捕获FGFR配体的重组蛋白药物。FP-1039已显示对促有丝分裂FGF配体具有高亲和力，并且在FGFR1扩增的肺癌和FGFR2突变的子宫内膜癌的小鼠异种移植模型中具有抗肿瘤作用。FP-1039在一期试验中具有可接受的耐受性。测试FP-1039与各种化疗联合用药的Ib期试验(NCT01868022) 显示同时接受紫杉醇和卡铂治疗的鳞状非小细胞肺癌患者的ORR为47%，同时接受培美曲塞和顺铂治疗的恶性胸膜间皮瘤患者的ORR为39%。小结目前，小分子FGFR抑制剂和FGFR靶向抗体药物已在临床后期试验中进行开发和测试，其中几种小分子FGFR抑制剂已被批准用于FGFR改变的癌症患者。尽管如此，某些不良事件，如FGFR1脱靶抑制引起的高磷血症和获得性耐药性，仍然限制了这些药物的临床益处。选择性第三代抑制剂，如特异性靶向FGFR2或FGFR3的抑制剂，正在临床开发中，这些药物可能避免或显著降低高磷血症的风险，并可能克服突变介导的耐药性。参考文献：1.FGFR-targeted therapeutics: clinical activity, mechanisms of resistance and new directions. Nat Rev Clin Oncol.2024 Feb 29声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Jerry 导读： 转移是结直肠癌(CRC)患者死亡的主要原因。本研究探讨了肿瘤相关巨噬细胞(tumor associated macrophages, tam)在结直肠癌转移中的调控作用。 2月22日，上海交通大学严东旺/赵倩研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究文章，题为“Tumour-associated macrophage-derived DOCK7-enriched extracellular vesicles drive tumour metastasis in colorectal cancer via the RAC1/ABCA1 axis”。本研究结果表明，通过TAM-EVs传递的DOCK7可以通过RAC1/AKT/FOXO1/ABCA1轴调节CRC细胞中的胆固醇代谢和CRC细胞转移。 因此，DOCK7可能成为抑制CRC转移的新治疗靶点。 https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/full/10.1002/ctm2.1591 研究背景 01 结直肠癌(CRC)是消化系统最常见的恶性肿瘤，在癌症相关死亡中排名第二。转移是CRC治疗成功的主要障碍，主要发生在肝脏。大约20%的CRC患者在诊断时发现肝转移，甚至高达50%的患者在原位肿瘤完全切除后仍出现肝转移。目前的治疗方法，如全身化疗、靶向治疗和免疫治疗，对转移性CRC患者的治疗效果有限。因此，迫切需要确定CRC转移的关键机制和有效靶点。 在CRC微环境中，TAMs占据免疫细胞的主体，占所有免疫细胞的50%。TAMs通常有两种极化。M1-TAMs发挥促炎和抗肿瘤作用，而M2-TAMs与抗炎和抗肿瘤作用密切相关。许多研究表明，M2型巨噬细胞是肿瘤微环境(TME)中TAMs的最主要类型。越来越多的研究表明，TAMs可以显著调节肿瘤的恶性表型，如增殖、血管生成、运动和糖酵解。然而，TAMs是否以及如何调节CRC的转移尚未完全阐明。 研究进展 02 为了研究TAMs在CRC转移中的作用，研究人员收集了71例人类CRC标本和相应的临床病理资料。研究人员选择了典型的巨噬细胞标志物CD68和M2型TAM标志物CD163，通过免疫组化分析评估巨噬细胞和M2型TAMs的种群。结果显示，在转移性CRC组织中，巨噬细胞(CD68)和M2型TAMs(CD163)的招募比非转移性组织大。此外，CD163水平在III和IV期CRC组织中显著高于I和II期CRC组织，但CD68水平没有显著性差异。CRC患者肿瘤标本分化较差时，CD163表达也升高，但CD68表达无显著性差异。 研究发现 03 通过分析所选CRC患者的总生存期，研究人员发现，CD163水平高(IHC评分6-12)的患者比CD163水平低(IHC评分0-4)的患者生存期更差。虽然CD68表达与总生存期之间没有显著相关性，但研究人员发现，CD68lowCD163low组的患者比CD68highCD163high组的患者生存期更好。CRC最常见的转移部位是肝脏。为了进一步研究TAMs与CRC肝转移的相关性，研究人员验证了40例确诊为肝转移的CRC患者的CD163表达。免疫组化分析表明，在原发性CRC组织中观察到CD163的表达水平较高。 总的来说，这些发现表明CRC微环境中丰富的TAMs种群与转移和较差的预后相关。 TAMs与CRC转移相关 研究结论 04 总之，研究人员发现TAMs在CRC微环境中大量存在，并与转移相关。TAMs来源的EVs可以通过将DOCK7转移到CRC细胞中增加其迁移和侵袭能力。进一步的机制研究表明，TAM-EVs包裹的DOCK7可以激活CRC细胞中的RAC1，随后通过磷酸化AKT和FOXO1上调ABCA1的表达，最终调节胆固醇代谢，增加细胞膜流动性，从而调节CRC细胞的运动和侵袭能力。 本研究结果揭示了胆固醇代谢与CRC转移之间的新相互作用，它有望成为抑制CRC转移的新治疗靶点。 参考资料： https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/full/10.1002/ctm2.1591 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海｜3月01日-02日 ▶第三届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛将在上海召开，诚邀您的参与！ 点击对应文字 查看详情

胰岛素抵抗是2型糖尿病的发病基础，也是多种代谢相关性疾病如肥胖、非酒精性脂肪肝病等的共同病理基础,更是心血管疾病的危险因素之一。但目前肝脏胰岛素抵抗的发生机制尚未完全阐明，深入研究肝脏胰岛素抵抗的分子机制对于胰岛素抵抗相关疾病的防治具有十分重要的意义。2023年12月21日，复旦大学基础医学院孟丹教授团队在《自然通讯》（Nature Communications）杂志在线发表了题为《BACH1在小鼠中调控肝脏胰岛素信号通路和葡萄糖稳态》（BACH1 Controls Hepatic Insulin Signaling and Glucose Homeostasis in Mice）的最新研究成果。这项工作表明靶向抑制肝脏BACH1能够明显改善高脂饮食喂养小鼠和db/db糖尿病小鼠的肝脏胰岛素敏感性，改善葡萄糖耐量和糖代谢的异常以及肝脂肪变性。研究阐明了BACH1作为胰岛素信号通路的负调控因子，在调控肝脏胰岛素敏感性和葡萄糖代谢中的重要作用，为胰岛素抵抗相关疾病的防治提供了新的靶点。孟丹教授研究团队前期围绕转录因子BACH1进行一系列的研究，证实 BACH1通过调控表观遗传学修饰维持胚胎干细胞多能性；BACH1激活内皮细胞炎症并促进动脉粥样硬化；BACH1通过调控染色质开放性影响血管平滑肌细胞表型转换，促进血管损伤后新生内膜增生。相关成果分别发表在《科学进展》(Science Advance，2019)、《循环研究》(Circulation Research，2022)和《核酸研究》(Nucleic Acids Research，2021，2023)。然而，BACH1是否在胰岛素抵抗中发挥作用目前还不清楚。 研究人员首先分析了GEO数据库的RNA-seq数据中BACH1 mRNA表达（GEO no.GSE156906），结果显示，BACH1的mRNA水平在代谢异常的患者肝脏中显著上升。进一步检测了NAFLD患者肝脏样本显示BACH1的表达显著增高。分析单细胞转录组测序数据（GEO accession no. GSE182365）的结果显示，与正常饮食（Chow diet，CD）相比，高糖饮食（HSD）喂养小鼠的肝细胞中Bach1的转录水平明显升高。随后研究人员发现高脂饮食（HFD）诱导的肥胖小鼠、ob/ob和db/db糖尿病小鼠肝脏以及油酸处理的小鼠原代肝细胞中BACH1表达水平显著升高。这些实验数据表明，BACH1与胰岛素抵抗密切相关。 图1 BACH1在肥胖个体、NAFLD患者和肥胖小鼠的肝脏中表达升高为了明确BACH1在胰岛素抵抗中的作用，研究人员通过给Bach1flox/flox小鼠尾静脉注射AAV8-TBG-Cre病毒，建立了肝细胞特异性敲除Bach1的小鼠(Bach1LKO)；通过给loxP-Bach1转基因小鼠注射AAV8-TBG-Cre病毒，构建了肝细胞特异性过表达Bach1的小鼠(Bach1LTG)，并对小鼠进行12周的HFD喂养，构建了高脂饮食诱导的胰岛素抵抗小鼠模型。结果显示，高脂喂养显著增加了Bach1LKO和对照组小鼠（Bach1fl/fl）的肝重和空腹血糖水平。与Bach1fl/fl小鼠相比，HFD喂养的Bach1LKO小鼠的肝脏重量和肝脏重量/体重比值、空腹血糖、空腹胰岛素和胰岛素抵抗的稳态模型评估指数(HOMA-IR)水平显著降低。葡萄糖耐量试验(GTT)和胰岛素耐量试验(ITT)结果显示， Bach1LKO改善了HFD小鼠的糖耐量和胰岛素敏感性。此外，HFD喂养的Bach1LKO小鼠的糖原储存能力显著提高，肝脏中糖异生基因Pck1和G6pc的mRNA水平显著降低，而Bach1LKO小鼠肝组织中IR-β、AKT、GSK-3β和FOXO1的磷酸化水平显著高于Bach1fl/fl对照组小鼠。这表明特异性敲除小鼠肝细胞Bach1能够显著改善HFD小鼠的葡萄糖耐量、增强胰岛素信号通路。然而，肝细胞过表达Bach1则正相反。此外，在小鼠原代肝细胞、人HepG2细胞、小鼠骨骼肌细胞和脂肪前体细胞上，亦发现BACH1可以负调节肝细胞胰岛素信号通路。图2 肝细胞特异性敲除Bach1改善HFD诱导的胰岛素抵抗和葡萄糖稳态失调研究人员进一步探索Bach1调控小鼠肝脏胰岛素信号通路的作用机制。BACH1的N端包含一个与其他蛋白质相互作用的BTB/POZ结构域，在C端包含一个负责与DNA的结合和调控基因转录的Bzip结构域。结果表明，BACH1对于胰岛素信号通路的调控可能不依赖于其Bzip结构域，而BACH1的BTB结构域是调控胰岛素信号所必需的。研究者继续明确BACH1是否直接调节IR-β的磷酸化或通过招募一些负调控因子（如磷脂酶）来调节IR-β的磷酸化。结果显示，BACH1与IR-β和蛋白酪氨酸磷酸酶-1B（PTP1B）存在相互作用，但不与PTEN和PP2A结合。PTP1B的底物捕获突变体PTP1B-D181A保留了与IR-β结合的能力，但不能去磷酸化其底物，研究者通过免疫荧光染色、Co-IP、GST pulldown实验等发现，BACH1、PTP1B和IR-β三种蛋白主要共定位于细胞核周围，且存在直接相互作用，这种相互作用是由BACH1 N端的BTB结构域介导的。图3. BACH1通过BTB结构域与PTP1B和IR-β相互作用进一步研究发现，胰岛素刺激促进了小鼠肝脏PTP1B-IR-β复合物的形成，而Bach1LKO小鼠肝脏中PTP1B-IR-β复合物显著减少。这说明BACH1的缺失抑制了胰岛素刺激时IR-β和PTP1B的结合。与此一致，在HepG2细胞中也发现，在胰岛素刺激下，BACH1的过表达促进了IR-β在核周的积累，并增强了PTP1B和IR-β在核周的相互作用。为了进一步明确PTP1B是否参与了BACH1对于胰岛素敏感性的调节，研究者使用靶向敲低PTP1B的siRNA（si-PTP1B）处理小鼠原代肝细胞。结果显示，BACH1的过表达显著抑制胰岛素刺激的IR-β、AKT、GSK-3β和FOXO1的磷酸化，而这种抑制作用可以被si-PTP1B部分改善。此外，研究者构建了在肝细胞中特异性敲低PTP1B的AAV病毒（Ptpn1 shRNA-AAV），在Bach1LTG小鼠或NTG小鼠8周龄的时候通过尾静脉注射Ptpn1 shRNA-AAV病毒或对照病毒AAV8-TBG-GFP，并用HFD喂养小鼠12周。结果也证实了 PTP1B在体内介导BACH1负调节胰岛素信号通路的作用。图4. BACH1促进胰岛素刺激后PTP1B和IR-β的相互作用图5. BACH1以PTP1B依赖的方式加重胰岛素抵抗研究人员进一步明确靶向抑制BACH1对于糖尿病小鼠胰岛素抵抗是否具有治疗作用。利用db/db糖尿病小鼠、AAV-shBach1病毒、高胰岛素-正常血糖钳夹实验，结果发现，敲低BACH1使db/db小鼠空腹血糖降低、葡萄糖耐量和胰岛素耐量改善以及肝脏胰岛素信号通路增强，且敲低BACH1小鼠的葡萄糖输注率（Glucose infusion rate , GIR）显著高于对照小鼠，对于肝葡萄糖生成（HGP）的抑制作用显著增强。这些结果表明抑制BACH1表达可降低糖尿病小鼠的高血糖，增加胰岛素信号通路和胰岛素敏感性，减少肝脏葡萄糖生成，改善糖尿病小鼠的胰岛素抵抗表型。图6. 肝细胞特异性敲低BACH1可以改善糖尿病小鼠的高血糖和胰岛素抵抗表型综上，在高脂饮食诱导下BACH1在肝脏中表达增高；BACH1通过促进肝细胞PTP1B与IR-β结合，抑制肝细胞胰岛素信号通路，加剧高脂饮食诱导的小鼠胰岛素抵抗。肝细胞特异性敲除BACH1或抑制肝脏BACH1表达有助于增加高脂饮食喂养小鼠和糖尿病小鼠肝脏中的胰岛素敏感性，降低血糖，改善葡萄糖耐量和糖代谢的异常。这项研究阐明了BACH1在调控肝脏胰岛素敏感性和葡萄糖代谢中的重要作用，为胰岛素抵抗相关疾病的防治提供了新的靶点。复旦大学基础医学院金嘉玉博士、何韫荃博士和郭阶雨博士后为本文的共同第一作者，复旦大学基础医学院孟丹教授和支秀玲副教授为本文的共同通讯作者。复旦大学为第一作者单位。该研究得到了瑞士苏黎世大学Elena Osto教授、中科院营养与健康研究所丁秋蓉研究员、上海市第六人民医院张明亮医师等人的大力支持；同时得到了来自国家自然科学基金重大研究计划重点项目，国家自然科学基金重点国际合作项目、上海市优秀学术带头人项目、上海市科委科技创新行动计划以及复旦大学卓识杰出人才项目等基金的资助。原文链接：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41467-023-44088-z