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NASH
市场战况激烈!最新研发进度一览,谁将“登顶”?
2022-12-02
·
药智网
快速通道
孤儿药
ASH会议
临床2期
我国
脂肪肝
患者约1.5亿,且在不断增加,
NASH
(
非酒精性脂肪性肝炎
)是
脂肪肝
中比较严重的类型。据悉,有1.1亿
轻度脂肪肝
患者,可以通过饮食及锻炼好转,但是上千万中度重度NASH患者不能通过该方法恢复。且
NASH
需要终生用药,市场规模大。预测在2030年内,
NASH
将超过乙肝,成为威胁人类健康的又一杀手。预计国际
NASH
的市场规模,在2025年能达到350-400亿美元。不过,好消息是
Madrigal
公司最近披露,旨在治疗
NASH
的新药
Resmetirom
首个全球III期临床研究积极的试验数据,给
NASH
患者带来新希望的同时,也预示着
NASH
领域的新药开发即将迎来新一轮“黄金期”。6家药企布局一览
雅创医药
:
FXR
激动剂HPG-1860
雅创医药
的
HPG-1860
,国内研发进度最快的
FXR
激动剂之一。具有高度选择性的非胆汁酸结构的
FXR
激动剂。FXR通过调控胆汁酸合成相关的基因表达,成为胆汁酸稳态的关键控制器。研究表明
NASH
疾病进展中
FXR
的表达下调,且
FXR
在
炎症
调节中的作用已被广泛关注并研究。
HPG1860
在临床前研究和早期临床试验中表现出卓越的
FXR
靶向激活特性和良好的安全性。不过,由于
FXR
激活剂主要改变脂肪代谢途径,有增加血脂的副作用,因此
心血管疾病
患者不宜使用,即使能成功上市后市场受限。
歌礼制药
:
FXR
激动剂ASC40
歌礼制药
发布公告称,其研发的
FXR
激动剂ASC42用于治疗
原发性胆汁性胆管炎(PBC)
的一项药物-药物相互作用(DDI)研究临床试验申请,已获得FDA批准,该研究将为后续在中国、美国和欧盟开展
ASC42
III期临床试验提供更多支持。不过,
FXR
激动剂在不同临床试验中,均出现剂量依赖的
皮肤瘙痒
和
血脂异常
,这些是
FXR
激活后的靶效应。目前,面临的主要挑战是优化
FXR
激动剂的结构并确定最佳剂量,在减轻不良反应的同时,保持确定性的肝组织学改善和临床疗效,这是一个有待解决的两难选择。
广东众生药业
:
ZSP1601
该企业在
NASH
领域布局了6个产品,分别是
ZSP1601
、
ZSP0678
、
ZSYM008
及
RCYM001
、
RAY001
以RAY002布局了覆盖肝脂肪,
炎症
,
纤维化
等不同作用靶点,并且有联合用药潜力的产品管线。其中,
ZSP1601
已完成Ib/IIa期临床试验,试验获得了积极结果,达到了主要终点,支持
ZSP1601片
继续开展IIb期临床试验,在国内研发进展位于第一梯队。
深圳君圣泰
:
HTD1801
其研发的新药全球同步开发,且已有2个品种进入到临床II期,并获得美国FDA的快速审评通道资格认定2项和孤儿药认定1项。
拓臻生物
:
FXR
激动剂TERN101主要针对
NASH
、
肝纤维化
、
肝细胞癌
等
慢性肝脏疾病
的全新疗法,去年成功登陆纳斯达克。
TERN-101
正是来自于
礼来
的授权许可。与其他
FXR
激动剂相比,
TERN-101
具有更好的组织特异性,在肝脏分布高,最大限度减少肠道通路的激活,从而减少
瘙痒
和不良脂质变化等副作用,提高了药物的耐受性。另外,还有SSAO抑制剂TERN-201、THR-β激动剂TERN-501、以及一款
GLP-1R
激动剂。韩国LG-Chem
VAP-1
抑制剂LR20056LG化学从国内
药捷安康
获得授权的LR20056,是一种新型、强效、选择性和不可逆的半衰期敏感胺氧化酶(SSAO,又称
血管粘附蛋白-1(VAP-1)
)抑制剂,拟作为
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)
的口服治疗药物,正在美国进行临床I期实验。图1
NASH
研发十大药企布局图片来源:pharmacodia global数据库
NASH
药物研发策略目前,
NASH
靶向药物治疗策略主要可以分为四大类:第一类,靶向改善胰岛素敏感性的代谢靶点,抑制参与新脂肪生成的不同酶,或改善线粒体对脂肪酸的利用;第二类,靶向
炎症
或细胞损伤靶点,抑制
炎症
细胞的招募或阻断
炎症
信号传导,减少氧化和/或内质网压力,或抑制肝细胞凋亡;第三类,调节胆汁酸肠道肝脏循环和信号,或改变肠道微生物群的肝肠轴靶标;最后一类,直接针对肝星状细胞的抗纤维化目标,减少肝脏中胶原蛋白的沉积,减少肝纤维化。表1总结了具有代表性的五款药物。图2
NASH
及
纤维化
通过临床II期以上的药物图片来源:《自然》综述doi.org/10.1038/s41574-021-00507-z图3临床实验中的
NASH
代表药物及靶点一览图片来源:Nature Reviews Gastroenterology&Hepatology,18(6),373-392.靶向胆汁酸受体研究发现,胆汁酸作为信号分子与受体结合,在NAFLD/NASH发生、进展和消退中起关键作用。2015年FLINT试验中期结果“
奥贝胆酸(OCA)
通过激活
法尼醇X受体(FXR)
可以降低
NASH
患者的NAFLD活动性评分(NAS)及纤维化“程度”引起业界关注。
FXR激动剂奥贝胆酸
FXR
激动剂奥贝胆酸,虽然已在临床III期研究中达到FDA设定的临床终点。但其是否能够被批准上市,尚有很大的不确定性。更重要的问题是:是否值得继续开发更好的FXR小分子激动剂?答案似乎是肯定的,但摆脱骚痒这样的副作用,也可能只是研究者的一厢情愿。加上其它可能的肝毒性,这就限制药物能使用的剂量,其总体疗效就很有限。最近发布了两个
FXR
激动剂,
EDP-305
和
MET409
的临床II期数据,但
瘙痒
仍然是很大的问题。2019年9月25日,
Enanta Pharmaceuticals
发布了另一个
FXR
激动剂,
EDP-305
的临床2a研究(ARGON-1)数据。该研究测试了两个剂量(1mg和2.5mg)的
EDP-305
,高剂量组的肝酶水平下降了28单位/升,而安慰剂组下降了15单位/升。结果刚刚超过有统计学意义的阈值,与OCA临床测试中减少28单位/升的指标一致。接受高剂量
EDP-305
的患者肝脂肪(MRI-PDFF)在统计学上显著减少。45%受试者是MRI-PDF应答者,即取得≥30%的脂肪减少。
EDP-305
也表现出强大的靶标参与度,如C4的减少以及
FGF-19
和ALP的增加;也观察到了GGT的强力降低。总体而言,
EDP-305
总体上是安全的,大多数与治疗相关的不良事件(TEAEs)是轻度至中度。最常见的(≥5%)包括
瘙痒(pruritus)
,胃肠道(GI)相关症状(
恶心
,
呕吐
,
腹泻
),
头痛
和
头晕
。迄今为止,在所有研究中,在400多个接受
EDP-305
的受试者中,都观察到了一致的安全性特征。至于
EDP-305
在这个为期12周的临床2a研究中的耐受性,则不令人乐观:在2.5mg剂量组中,大约51%的受试者存在
瘙痒
,而在1mg手臂中,低于10%的受试者出现
瘙痒
;大多数
瘙痒
是轻度或中度。因
瘙痒
导致的停药率分别为1.8%(1 mg剂量组)和20.8%(2.5 mg剂量组)。在2.5mg剂量组中,所有停药都是由于
中度瘙痒
。2020年8月27日,位于美国加州圣地亚哥的
Metacrine,Inc.
,发布了为期12周的随机,安慰剂控制的
MET409
临床1b研究最终的积极结果,
MET409
是该公司的非胆汁酸FXR激动剂,用于治疗
NASH
。靶向PPARs过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR),是核激素受体超家族的配体依赖性转录因子,包括
PPARα
、
PPARγ
和PPARβ/δ三种亚型。其中,
PPAR-α
的激活可降低甘油三酯水平并参与能量稳态的调节,而PPAR-β/δ的激活增强了脂肪酸代谢。
PPARγ激动剂吡格列酮
PPARγ
激动剂吡格列酮可在改善胰岛素抵抗基础上促进脂肪重新分布,减轻肝脂肪变性、
炎症
和
肝纤维化
。
PPARα
和
PPARγ
激动剂saroglitazar于2020年3月在印度获批上市,用于治疗非肝硬化NASH,是全球首个获批用于
NASH
治疗的药物,其既可减少肝内脂肪含量,降低肝酶水平,又可通过调节糖脂代谢降低
心血管疾病
危险因素,适用于合并他汀类药物不能控制的
糖尿病
和
高脂血症
的
NASH
患者。近期,印度研究报告,
saroglitazar
(4mg/d)治疗9个月可降低NAFLD患者的血清总胆固醇和肝酶水平,改善肝脏硬度。临床研究显示,
PPARα
和PPARδ双重激动剂elafibranor和泛
PPAR
激动剂lanifibranor等均可降低NAFLD患者的血脂水平和改善肝脏组织病理学。但这个靶点最近也是困难重重:
苏州泽璟
暂停“
ZG0588
非
酒精性脂肪性肝炎
适应症临床前研究、临床研究及药学研究”项目的原因中就强调:
PPAR
激动剂在治疗
NASH
的临床研究中疗效低于预期,如2020年5月,
Genfit
公司宣布其
PPAR
激动剂elafibranor治疗
非酒精性脂肪肝(NASH)
的III期临床研究未能达到预先设定的主要终点。靶向
肝脏特异性甲状腺受体(THRs)
甲状腺激素调节肝脏甘油三酯和胆固醇代谢的很多过程,甲状腺受体的两种亚型THRα和THRβ在大多数组织中都有表达,其中THRβ是在肝脏中表达的主要形式,选择性更高。
Resmetirom
是目前在
NASH
适应症上研发进展最快的THRβ激动剂,今年1月底,上文提到的
Madrigal Pharmaceuticals
宣布药物在III期研究中达到了主要终点和关键的次要终点,患者肝脏脂肪和致
动脉粥样硬化
的脂质实现了“显著的、临床相关的”减少,且安全性良好。图4
Resmetirom
优化合成路径图片来源:J.Med.Chem.2014,57,3912-3923国内公司自主研发的产品中,进展最快的是
拓臻生物
的
TERN-501
。今年3月已经在美国启动了单药以及与
FXR
激动剂TERN-101联合用药的II期临床。靶向GLP-1受体胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂,属于肠促胰岛素类似物,已被广泛用于
2型糖尿病
的治疗。越来越多的证据发现,这类药物可改善
NASH
患者的肝脏脂肪含量。
司美格鲁肽
用于320名
NASH
患者的II期多中心研究结果显示,在所有剂量组中均达到
NASH
消退和
肝纤维化
未恶化的主要终点。另外,
GIP和GLP-1受体双重激动剂替尔泊肽
GIP
和GLP-1受体双重激动剂替尔泊肽的II期研究证实了药物使得
NASH
患者的ALT、
K-18
和Pro-C3标志物降低。国内的
先为达生物
专注于研发
慢性代谢性疾病
的创新药物,有多款GLP-1受体激动剂产品在进行
NASH
适应症的研究。去年底,该公司将一款临床前长效GIP受体激动剂项目的全球开发和商业化权益授权给
赛诺菲
。靶向ACCGS-0976(firsocostat)是一款肝乙酰辅酶A羧化酶(ACC)直接抑制剂,
吉利德
引自Nimus。另一在研的此类药物是
辉瑞
公司的
ACC1
/2双重抑制剂PF-05221304(clesacostat)。这两个药物均在包括中国在内的多个国家开展治疗
NASH
的II期研究,初步研究显示了积极结果,但都发现甘油三酯升高这一主要的不良事件。联合用药探索
NASH
发病机制复杂,单一药物的临床研究有些未能显示出显著的组织学改善,且高剂量应用时会出现耐受性问题。因此,目前也有不少联合用药的研究正在开展,以提高疗效,减轻潜在的耐受性问题,并提高依从性。
吉利德
开展了非甾体
FXR
激动剂cilofexor(GS-9674)和
ACC
抑制剂firsocostat(GS-0976)联用的II期研究。早期研究显示,联合用药可以降低患者的肝脂肪,但是对于有严重
肝纤维化(F3-F4期)
F3
-F4期)的患者,未达到改善纤维化的主要终点。不过,研究达到了多项次要终点,包括NAS积分的改善。
吉利德
于去年下半年和
诺和诺德
合作,启动了
诺和诺德
GLP-1受体激动剂semaglutide与
cilofexor
和
firsocostat
固定剂量复方三药联合的IIb研究。此外,
辉瑞
和
诺华
也在包括中国在内的多个国家开展了两药联合治疗
NASH
的II期研究。
辉瑞
的组合为ACC抑制剂PF-05221304联合
DGAT2
抑制剂PF-06865571(
ervogastat
),
诺华
为
FXR
激动剂tropifexor联合
SGLT1/2
抑制剂LIK066(
licogliflozin)
。不过,鉴于
诺华
已经终止了两项
tropifexor
的研究,该联合研究也面临终止风险。小结对于新药开发来说,虽然
NASH
市场巨大,但也是一个深不见底的黑洞:已有多款药物研发失败,且这个名单还在不断增加中,很多药物都是在进入晚期临床研究后宣告失败。道阻且长,行则将至;行而不辍,未来可期!期待国内外创新药企,在
NASH
领域的快速崛起。参考资料:1、自然子刊综述:Therapeutic pipeline in nonalcoholic steatohepatitishttps://www.nature.com/articles/s41575-020-00408-y2、Madrigal公司
resmetirom
介绍 https://www.madrigalpharma.com/our-programs/
resmetirom
/Targeting progression of liver damage in
NASH
(astrazeneca.com)3、
NASH
在研新药分析 http://www.phirda.com/artilce_28446.html?cId=14、非酒精性脂肪性肝病的药物治疗进展http://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.3969/j.issn.1001-5256.2022.07.033?viewType=HTML5
歌礼医药
NASH
管线 https://www.gannexpharma.com/portal/list/index/id/9.html声明:如需转载,请务必注明文章作者和来源。如涉及作品内容、版权和其它问题,请您留言,我们将在第一时间删除。责任编辑 | 八角转载开白 | 马老师 18323856316(同微信)药智网原创作品 | 尽情分享朋友圈 | 转载请联系授权— Tips —如果您有医药行业相关的线索或对医药政策、研发创新、资本市场、行业发展有深度观察欢迎投稿给我们马老师 18323856316(同微信)邮箱:maxuelian@yaozh.com 阅读原文,是昨天最受欢迎的文章哦
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