3
项与 司美格鲁肽生物类似药(九源基因) 相关的临床试验A Multicenter, Randomized, Open-label, and Parallel Assignment Phase III Study to Compare the Efficacy and Safety of Semaglutide Injection With Ozempic® in Combination With Metformin in the Treatment of Type 2 Diabetes
Semaglutide injection is a new drug developed according to Ozempic® biosimilars.This trial is conducted in China. The purpose of this study is to investigate the similarities in the efficacy and safety of semaglutide injection and Ozempic® in the treatment of type 2 diabetes, respectively.
比较司美格鲁肽注射液与诺和泰®分别联合二甲双胍治疗2型糖尿病的有效性和安全性的多中心、随机、开放、平行对照的Ⅲ期临床试验
比较司美格鲁肽注射液与诺和泰®治疗2型糖尿病疗效及安全性的相似性
司美格鲁肽注射液与诺和泰®在中国男性健康受试者中进行的单中心、随机、开放、单次(空腹)皮下给药、两制剂、平行的药代动力学比对研究
比较司美格鲁肽注射液与诺和泰®空腹状态下单次皮下注射给药后在中国男性健康受试者中药代动力学,评价两种制剂的药代动力学相似性。
100 项与 司美格鲁肽生物类似药(九源基因) 相关的临床结果
100 项与 司美格鲁肽生物类似药(九源基因) 相关的转化医学
100 项与 司美格鲁肽生物类似药(九源基因) 相关的专利(医药)
32
项与 司美格鲁肽生物类似药(九源基因) 相关的新闻(医药)作者|与安
上一篇,我们谈到跨国药企在减肥药方面的管线及研发情况(详见“减肥药眼花缭乱,一文带你盘清市场布局(国外篇)”)。
本篇,我们将目光转向国内,盘点各大中国药企/biotech在国产减肥药方面的布局和进展。
表1:国产GLP类减肥药大盘点(如有疏漏,欢迎补充)
01
仁会生物:贝那鲁肽(BEM-014)
(全人源GLP-1受体激动剂;国内首款原创新药,已上市)
贝那鲁肽注射液是仁会生物自主研发的1类新药,一款全人源GLP-1受体激动剂,通过基因工程串联表达技术制备而成,与人体天然GLP-1氨基酸序列完全相同,抗体发生率低,安全性更佳。由于人体肠道自然分泌的GLP-1具有显著的节律特性,即空腹状态处于较低水平,进食后在食物刺激下快速大量分泌,贝那鲁肽随餐给药,模拟天然GLP-1分泌模式,更加符合正常人的生理节律。给药频率为每日三次。
值得一提的是,贝那鲁肽的减重适应症标准符合中国人群的特点,适用于BMI≥28kg/m²的肥胖患者或BMI≥24kg/m²伴随至少一种体重相关合并症的患者,更好地反映出对国内患者的适应性。
该药物现已获批上市,用于治疗2型糖尿病(商品名:谊生泰)以及肥胖或超重适应症(商品名:菲塑美)。作为成为国内首款获批减重适应症的原创新药,贝纳鲁肽也是继诺和诺德研发的利拉鲁肽、司美格鲁肽之后,全球范围内第三款获批的GLP-1类减重新药。
其中,贝那鲁肽肥胖或超重适应症的获批是基于一项减重Ⅲ期临床研究展现的积极结果。该研究为一项贝那鲁肽注射液辅助生活方式干预,治疗成人超重/肥胖疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验,旨在评估受试者在生活方式干预基础上,使用贝那鲁肽治疗16周,与安慰剂比较的体重控制效果。
02
信达生物:玛仕度肽(IBI362)
(GLP-1R/GCGR 双靶点激动剂;预计2024 年底或2025 年初获批上市)
信达和礼来合作开发的玛仕度肽(IBI362),是一款GLP-1R/GCGR 双靶点激动剂。作为一种胃泌酸调节素创新化合物(OXM3),玛仕度肽利用脂肪酰基侧链延长作用时间,使给药频率达到每周一次。目前,玛仕度肽的上市申请已获 NMPA 受理,用于成人肥胖或超重患者的长期体重控制,预计将于 2024 年底或 2025 年初获批上市。
图1: 玛仕度肽在一项Ⅱ期研究中的48周后治疗效果
在减重适应症上,一项BMI≥30 kg/m2的中国肥胖受试者中开展的II期研究结果显示,治疗48周后,玛仕度肽9 mg组体重降幅与安慰剂组相比,差值达18.6%,此外,该药物还显著降低受试者腰围、血脂、血压、血尿酸、转氨酶和肝脏脂肪含量等方面的数值。耐受性和安全性良好,安全性特征与其他GLP-1受体激动剂类药物相似。
据信达生物介绍,目前玛仕度肽在中国超重或肥胖(GLORY-1和GLORY-2)受试者和2型糖尿病(DREAMS-1,DREAMS-2和DREAMS-3)受试者中的五项III期临床研究正在进行中。其中,GLORY-1和DREAMS-2研究已经达成主要终点。
03
恒瑞医药
恒瑞医药的减肥药产品尚未上市,均处于研发和临床试验阶段,涵盖了GLP-1类药物的多个靶点。其中包括多款创新药HRS-7535、HRS9531以及HRS-4729。
3.1 HRS-7535(GLP-1受体激动剂;Ⅱ期临床)
HRS-7535是恒瑞医药自主研发的一种新型口服小分子GLP-1受体激动剂,主要针对2型糖尿病和减重。
通过激活人的GLP-1受体,HRS-7535能够促进胰腺的胰岛素分泌和降低胰高血糖素分泌并抑制胃排空,同时通过影响中枢增强饱腹感和抑制食欲,直接减少能量摄入。
目前,HRS-7535片尚未上市,处于Ⅱ期临床试验阶段。具体来说,该药物已完成一项中国单次给药和多次给药的Ⅰ期健康人试验,在2023年举办的第83届美国糖尿病协会科学会议(ADA)上发布了相关结果。数据显示,HRS-7535片具有良好的安全性、耐受性及药代动力学特征,支持每日一次给药。
值得一提的是,即使基体重较低(67.6kg),连续给药4周后依旧可以观察到体重下降4.38kg的明显减重效果(vs安慰剂组0.8kg)。该研究全文已刊登于代谢领域权威杂志《糖尿病肥胖与代谢》(Diabetes Obes Metab)。今年2月,获国家药品监督管理局(NMPA)批准开展用于减重适应症的Ⅱ期临床研究。
图2:HRS-7535片Ⅰ期试验结果见刊
3.2 HRS9531(GLP-1/GIP双重受体激动剂;Ⅲ期临床)
HRS9531则是恒瑞医药自主研发的GLP-1/GIP双重受体激动剂,分为注射液和口服片两种剂型,用于治疗2型糖尿病和减重,与礼来的替尔泊肽是同靶点药物。
其中,HRS9531注射液可协同促进胰岛素分泌、抑制能量摄入并改善胰岛素敏感性,通过激动GIPR,有效加快脂质代谢,同时降低GLP-1导致的胃肠道不良反应。HRS9531片则是新型口服GLP-1R/GIPR双激动剂,以HRS9531为主要活性成分,具有全球自主知识产权,可以提高HRS9531在体内胃肠道的吸收。目前其口服片已获NMPA批准,开展Ⅰ期临床研究。
当前,HRS9531注射液已进入III期临床试验。据Clinicaltrials.gov网站显示,恒瑞医药于今年5月启动了一项HRS9531治疗肥胖的多中心、随机、双盲III期临床研究,旨在评估HRS9531对比安慰剂在超重或肥胖受试者中持续48周的有效性和安全性,预计于2025年7月30日结束。此外,根据国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)公示,HRS9531片和注射液也国内针对肥胖适应症方面开展了多项Ⅱ期临床试验。
图3:HRS9531关于减重/超重或肥胖的临床试验进展
除HRS-7535的研究结果外,恒瑞医药还在第83届ADA上公布了HRS9531注射液的I期临床研究数据。研究结果显示,在多剂量爬坡(MAD)部分,第29天0.9-5.4mg组的平均体重减轻4.3-7.7kg(6.7%-9.3%);第36天5.4mg组减重幅度最大,达到8.0kg(10.0%)。
3.3 HRS-4729(多靶点;临床前开发)
HRS-4729注射液为恒瑞医药自主研制的下一代肠促胰岛素产品,可通过激活多靶点,保护胰岛的同时提高胰岛素分泌,控制血糖,预计可实现更好的减重效果,并用于治疗代谢功能障碍相关疾病,尚处于临床前开发阶段。全球范围内尚无同类产品上市。
3.4 诺利糖肽(GLP-1类似物;Ⅱ期临床)
诺利糖肽是一款经棕榈酸修饰的GLP-1类似物,通过改造氨基酸序列,诺利糖肽既能保证生物学活性,又可以增强抵抗DPP-IV酶解的能力,其结构中的棕榈酸还会与血清蛋白结合,延长体内半衰期,实现长效作用,是一款1类新药。目前,已进入II期临床阶段。该药物由江苏豪森药业股份有限公司研发,恒瑞医药拥有全部开发及商业化权利。
目前,恒瑞医药的减肥药产品尚未上市,均处于研发和临床试验阶段。然而,公司已采取创新的交易模式,5月16日,恒瑞医药宣布将具有自主知识产权的GLP-1类创新药HRS-7535、HRS9531、HRS-4729在除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利有偿许可给美国Hercules公司。这种模式不仅为恒瑞医药带来了资金支持,也为其产品在全球市场的开发和商业化提供了新的可能性。
04
华东医药
华东医药在减肥领域围绕GLP-1靶点构筑了包括口服、注射剂在内的长效及多靶点全球创新药和生物类似药相结合的全方位产品管线。除已获批肥胖或超重适应症的利拉鲁肽注射液,目前在研的还包括HDM1002、HDM1005、SCO-094、DR10624以及司美格鲁肽注射液(类似药)等多款产品。
4.1 HDM1002 (口服GLP-1受体激动剂;Ⅱ期临床)
HDM1002是由华东医药全资子公司中美华东自主研发并拥有全球知识产权的1类新药,是一种口服小分子GLP-1受体激动剂。该药物通过高选择性激动人GLP-1受体,促进胰岛素分泌,并在体内展现出强大的降糖和减重作用。
临床前研究显示,HDM1002可强效激活GLP-1受体,诱导环磷酸腺苷(cAMP)产生,具有强效的改善糖耐受、降糖和减重作用并且显示出良好的安全性。
目前,该药物已启动Ⅱ期临床研究。2023年5月,HDM1002片用于治疗成人2型糖尿病的临床试验申请,先后获得NMPA和FDA批准。而针对成人超重或肥胖患者的临床试验申请则于同年9月获NMPA批准。
4.2 HDM1005 (GLP-1R/GIPR双靶点长效多肽类激动剂;Ⅰ期临床)
HDM1005注射液是由中美华东自主研发的GLP-1R/GIPR双靶点长效多肽类激动剂,目前处于Ⅰ期临床试验阶段。
今年3月,HDM1005注射液的临床试验申请获NMPA批准,适应症为2型糖尿病、超重或肥胖人群的体重管理。次月,其临床试验申请获FDA批准,适应症为成人超重或肥胖人群的体重管理。目前,该药物在健康受试者中的Ia期临床研究在安徽医科大学第二附属医院完成了首例受试者入组及给药。
4.3 DR10624 (GLP-1R/GCGR/FGF21R的长效三靶点激动剂;Ⅰ期临床)
DR10624注射液由华东医药控股子公司道尔生物研发,是一种靶向GLP-1R、GCGR和FGFR1c/Klothoβ(FGF21R)的长效三靶点激动剂,由N端靶向GLP-1R/GCGR的嵌合肽段与工程化改造的IgG1 Fc融合,并在Fc的C末端融合重组的FGF21突变体。临床前的动物研究显示,DR10624 具有明显的降脂、减重、降糖等疗效。
目前,DR10624已在中国、新西兰开展I期临床研究。2023年7月,DR10624在新西兰完成了治疗肥胖症的I期多次递增剂量给药(MAD)临床试验的首例受试者给药。同年10月,针对超重或肥胖人群的体重管理,该药物在中国完成了I期临床试验首个队列受试者给药。
4.4 SCO-094 (HDM1003)(GLP-1/GIP双重受体激动剂;Ⅰ期临床)
SCO-094 (HDM1003)是一种GLP-1/GIP双重受体激动剂,用于治疗2型糖尿病、肥胖症和非酒精性脂肪肝炎(NASH)等内分泌疾病。华东医药通过与日本SCOHIA PHARMA公司的合作,获得了SCO-094在亚太地区(除日本外的25个国家和地区)以及全球(包括日本)的独家开发、生产及商业化权益。
临床前研究表明,SCO-094具有较强靶点结合活性和细胞生物活性。动物模型显示其具有强大的降糖效果,减肥及改善肝功能、降低甘油三酯和抑制肝脏脂肪变性作用,支持其对糖尿病、减肥、NASH等适应症的临床开发。目前,SCO-094处于Ⅰ期临床试验阶段。
4.5利拉鲁肽仿制药(国内首个获批减重的GLP-1受体激动剂;已上市)
华东医药的利拉鲁肽注射液是一款生物类似药,由中美华东研发,原研厂家为诺和诺德。该药物分别于2023年3月和7月获NMPA批准,用于治疗2型糖尿病和肥胖或超重适应症(商品名:利鲁平),这也是国内首个获批减重治疗的GLP-1受体激动剂药物,给药频率为每日一次。该药物现已商业化上市,在全国各省积极开展挂网和进院的工作。
4.6司美格鲁肽仿制药(减重适应症处于临床前阶段)
华东医药在研的司美格鲁肽注射液为一款生物类似药,由旗下子公司杭州九源基因研发,是一种高效能、高选择性的GLP-1受体激动剂,拟用于成人2型糖尿病的临床治疗。原研药由诺和诺德开发。今年4月,该药物已获NMPA批准上市,用于治疗2型糖尿病(商品名:吉优泰),减重适应症处于临床前阶段。
05
先为达
先为达同样围绕GLP-1靶点构筑了包括多种剂型的创新药和联合疗法,减重适应症方面,其研管药物主要包括伊诺格鲁肽注射液及口服片(XW003/XW004)、XW014以及两款联合疗法。在研药物均尚未上市。
5.1 伊诺格鲁肽注射液(XW003)(新型长效GLP-1受体激动剂;Ⅲ期临床)
伊诺格鲁肽是由先为达生物开发的一种具有cAMP偏向性的新型长效GLP-1受体激动剂,适应症包括2型糖尿病、肥胖或超重、MASH/NASH,分为注射液(XW003)和口服(XW004)两种剂型。给药频率为每周一次。
首先来看伊诺格鲁肽注射液的临床进展。在美国糖尿病协会(ADA)第83届年会上,先为达公布了XW003的积极临床数据。其中,一项随机、开放标签、阳性对照的Ⅱ期研究评估了该药物与利拉鲁肽(Saxenda)在澳大利亚和新西兰成年肥胖症患者中的减重疗效。数据显示,治疗26周后,伊诺格鲁肽1.2 mg、1.8 mg和2.4 mg组的受试者体重分别较基线降低11.5%、11.2%和14.7%(2.4 mg组,P<0.001),而利拉鲁肽3.0 mg组的受试者体重较基线降低8.8%。
目前,XW003处于Ⅲ期临床试验阶段,针对饮食运动干预后血糖控制不佳的成年2型糖尿病患者。这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。据先为达公布的初步积极结果显示,治疗24周后,该药物显著降低了受试者HbA1c水平和体重,其中,0.6mg、1.2mg组受试者体重较基线分别下降4.51%和4.74%(vs安慰剂组下降2.02%)。
图4:伊诺格鲁肽注射液Ⅲ期临床结果
5.2 伊诺格鲁肽片(XW004)(新型长效GLP-1多肽药物口服制剂;Ⅰ期临床)
伊诺格鲁肽片则是新型长效GLP-1多肽药物伊诺格鲁肽的口服制剂。通过与口服吸收增强剂的结合,可防止活性物质伊诺格鲁肽在胃肠道的降解并有助于其入血,以达到每日一次甚至更长时间口服给药,进一步提高了患者依从性。
当前,XW004则仍处于Ⅰ期临床试验阶段。今年1月,先为达发布公告称其在Ⅰ期临床试验中取得积极结果。这是一项随机、双盲、安慰剂对照的多次剂量递增研究,在澳大利亚共招募42名健康受试者(第1-3试验组)和14名健康肥胖受试者(第4试验组)。其中,健康肥胖受试者接受每日一次30 mg口服伊诺格鲁肽治疗,6周后平均体重相对基线降低6.8%(vs安慰剂组下降0.9%)。
图5:伊诺格鲁肽片Ⅰ期临床结果
同时,其总体安全性和耐受性与肽类GLP-1激动剂的已知安全性特征一致,最常见的不良事件包括恶心、头痛、腹泻、呕吐和食欲减退,大多数不良事件的严重程度为轻中度,主要发生在剂量递增期。
5.3 XW014(新型口服小分子GLP-1受体激动剂;Ⅰ期临床)
XW014是一种新型口服小分子GLP-1受体激动剂。据先为达介绍,作为口服小分子药物,XW014比其他GLP-1多肽药物更易于生产,并且具有高度的口服生物利用度。同时,XW014还具有与其他机制互补的口服药物共同开发联合制剂的潜力,从而达到更佳的临床疗效。
该药物现已在美国启动Ⅰ期临床研究,根据Clinicaltrials.gov网站显示,预计于2025年3月1日完成。
图6:XW014Ⅰ期研究登记情况
5.4两项组合疗法(GLP-1/GLP Combo;GLP-1 Combo;临床前)
据先为达官网介绍,该公司肥胖适应症方面还包括两种联合疗法,即GLP-1/GLP联合疗法XW003+XW017,以及GLP-1联合疗法XW003+XW015。
其中,XW017是一种新型长效的GIP肽类似物,针对生物活性和体内稳定性进行了优化。而关于XW015,该司研发管线栏目尚未给出具体介绍,根据数据库平台新药情报库显示,XW015的作用机制为胰淀素激动剂、GLP-1受体激动剂。以上两款药物均尚未进入临床研究阶段。
06
石药集团
石药集团在研的GLP-1类药物包括TG103和司美格鲁肽仿制药。均尚未上市。
6.1 TG103(新型长效GLP-1受体激动剂;Ⅲ期临床)
TG103是创新型长效重组人源GLP-1Fc融合蛋白,为GLP-1受体激动剂,由石药集团从天境生物引入。临床前药理试验显示其和GLP-1受体亲和力高,药物半衰期长,有望实现每周一次或每两周一次的给药频率。
2023年8月,石药集团在Clinicaltrials.gov网站上登记了一项GLP-1受体激动剂TG103注射液治疗非糖尿病超重或肥胖的III期研究,旨在评估TG103(22.5mg)对体重指数(BMI)≥28kg/m^2 或24kg/m^2
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2024年接近过半,GLP-1RA(胰高糖素样肽-1受体激动剂)赛道持续火热。前有诺和诺德口服版司美格鲁肽、礼来替尔泊肽注射液在国内获批,后有博安生物国内首款度拉糖肽生物类似药报上市。另外,此前5月,先为达和恒瑞还先后就GLP-1RA相关产品达成两笔海外授权交易。作为非胰岛素类降糖药领域当之无愧的“新星”,GLP-1RA近年来在我国总体医疗机构的市场格局如何?随着诺和诺德、礼来两大外资巨头的交锋日渐激烈,以及国内药企的加速入局,又将掀起怎样的波澜?
补充说明
*本文所述的GLP-1RA(胰高糖素样肽-1受体激动剂)药物市场范围(按照药物解剖学、治疗学及化学分类法ATC3编码):A10S;
*中国医疗机构:包括两个医院渠道(城市医院、县域医院)和两个基层医疗机构渠道(社区卫生中心、乡镇卫生院)。
2022年增速94.4%,十余款产品已获批
GLP-1RA无疑是近年来爆红全球的现象级品类,它不仅在降低血糖、减重方面具有疗效优势,还对心血管和肾脏系统具有益处。相关数据显示,2022年全球GLP-1RA市场规模约198.5亿美元,且预计将持续增长。聚焦国内市场,根据法伯全渠道数据,2022年我国总体医疗机构GLP-1RA类药物销售额近47亿元,同比大涨94.4%。分渠道来看,发现超90%的销售额来自城市和县域医院,鉴于整体市场的扩容,四个医疗机构渠道均实现显著增长(图1)。
图1-2021-2022年总体医疗机构GLP-1RA市场总规模及渠道分布
数据来源:法伯全渠道数据
增速如此可观的市场,涉及到的“玩家”却有限。根据法伯盘点,自阿斯利康艾塞那肽注射液(商品名:百泌达)2009年进入中国市场以来,至今共十余款GLP-1RA产品于国内获批,截至2022年末,获批上市的产品全部为用于治疗II型糖尿病的单一靶点、注射剂型药物。2023年以来,以华东医药、仁会生物、诺和诺德、礼来为代表的内外资企业相继为GLP-1RA市场注入了新活力,分别在适应症、剂型、靶点方面取得了进展(表1)。
表1-国内已获批的GLP-1RA药物
来源:法伯整理
纵观我国总体医疗机构GLP-1RA市场,到2022年,逾90%的市场依旧被诺和诺德的司美格鲁肽和利拉鲁肽,以及礼来的度拉糖肽占据(图2),而这两家外资企业也是业内公认的GLP-1RA市场的“领头羊”。
图2-2022年总体医疗机构GLP-1RA市场分子排名及占比
数据来源:法伯全渠道数据
诺和诺德&礼来:GLP-1RA双雄持续交锋
无论是在海外还是国内市场,诺和诺德和礼来在GLP-1RA药物领域的较量都颇受关注。根据法伯整理,在获得美国FDA批准的GLP-1RA药物中,大部分来自这两家公司(表2)。其中,诺和诺德的利拉鲁肽和司美格鲁肽均已实现对II型糖尿病以及超重/肥胖适应症的覆盖,尤其是自2021年减重版司美格鲁肽(商品名:Wegovy)获批以来,伴随着GLP-1减重概念火爆全球,公司的业绩被强势驱动。
表2-获得美国FDA批准的GLP-1RA药物
来源:法伯整理
而礼来度拉糖肽和替尔泊肽虽然整体获批时间稍晚,但均为长效制剂(表2)。根据公司2024年第一季度财报显示,报告期内降糖版替尔泊肽(商品名:Mounjaro)销量上涨217%,减重版产品Zepbound虽然上市不足5个月,第一季度销售额已达5.17亿美元。另外值得关注的是,2024年5月,替尔泊肽注射液(商品名:穆峰达)在国内获批,这也预示了GLP-1RA“双雄”在中国市场的竞争日趋白热化。
国内市场你追我赶
诺和诺德先发优势明显
聚焦国内市场,根据法伯全渠道数据显示,2022年总体医疗机构GLP-1RA市场由诺和诺德和礼来绝对主导,份额分别为65.7%和28.2%,在四个销售渠道中,两者的合计占比均超过90%,其中诺和诺德更具份额优势(图3)。
图3-2022年总体医疗机构GLP-1RA市场企业增速及分渠道占比
数据来源:法伯全渠道数据
进一步回顾诺和诺德和礼来旗下GLP-1RA药物在国内的获批进程,发现前者的亮眼业绩或部分得益于先发优势。2011年,诺和诺德利拉鲁肽注射液(商品名:诺和力)在中国上市,成为继阿斯利康百泌达之后第二个进入国内市场的GLP-1RA药物。8年后的2019年,礼来度拉糖肽注射液(商品名:度易达)获批用于成人2型糖尿病患者的血糖控制。根据法伯全渠道数据,2022年度拉糖肽在我国城市医院、县域医院、社区卫生中心的销售额均猛增,整体销售额大涨154%(图4)。
图4-2021-2022年总体医疗机构度拉糖肽市场规模及渠道分布
数据来源:法伯全渠道数据
此后的2021年,诺和诺德的王牌产品司美格鲁肽注射剂(商品名:诺和泰)成功上市。法伯数据显示,2022年诺和泰在总体医疗机构的销售额暴增670%,且城市医院贡献了近80%的业绩(图5)。至此,诺和诺德进一步扩大了份额优势,继续稳坐国内GLP-1RA领域的头把交椅。
图5-2022年总体医疗机构诺和泰/诺和力市场增速及渠道分布
数据来源:法伯全渠道数据
虽然因产品获批时间和数量的劣势而落后于诺和诺德,但是礼来却未停止追赶的脚步。2024年5月,礼来替尔泊肽注射液(商品名:穆峰达)于国内获批,用以改善成人II型糖尿病患者的血糖控制。据悉,穆峰达将在今年第四季度商业化上市,届时将公布价格。作为与诺和诺德司美格鲁肽同样备受瞩目的全球重磅药物,替尔泊肽落地中国无疑会让国内GLP-1RA市场再起波澜。同在2024年,诺和诺德再次推出口服版司美格鲁肽(商品名:诺和忻),成为国内首个获批上市的口服GLP-1RA,在剂型拓展方面再下一城。
减重适应症有望获批
加码产能建设是关键
除了已经取得的成绩,两家公司也在为未来的交锋积极备战。研发方面,虽然目前诺和诺德和礼来GLP-1RA产品均无减重适应症在国内获批,但是都已布局。据悉,司美格鲁肽减重适应症于2023年5月在中国递交上市申请,预计有望今年内在国内获批。与此同时,礼来替尔泊肽注射液用于成人长期体重管理适应症的国内上市申请,也已于2023年8月获得国家药监局受理。若未来两个药物的减重适应症均获批上市,礼来能否凭借度拉糖肽和替尔泊肽缩小和诺和诺德在国内GLP-1RA市场的份额差距?我们拭目以待。
事实上,鉴于在治疗糖尿病、肥胖症等方面的疗效优势,GLP-1RA类药物在全球出现供不应求的情况。因此,诺和诺德和礼来这对“劲敌”之间的较量除了体现在研发上,也在产能建设上。据法伯不完全统计,仅2023年以来,两家公司就频频通过扩建内部产能、收购CDMO生产商等方式,在全球范围内进行产能投资(表3)。部分建设项目仍需较长周期才能实现,在可预见的未来,GLP-1RA“双雄”谁能更胜一筹,将由企业产品力、供应能力和商业化能力等多方面共同决定。
表3-2023年以来礼来/诺和诺德扩大产能项目
来源:法伯整理
国内企业:加速涌入赛道,捷报频传
随着GLP-1RA市场的快速发展,也有越来越多的国内药企涉足该领域。其中,率先实现产品商业化的企业已逐步抢得部分市场份额;其余不断涌入该赛道的企业不仅加大研发投入,还通过授权交易、股权投资等方式来加速产品的开发和市场推广。
国产创新出露锋芒
先于外资获批减重适应症
关注2022年我国总体医疗机构GLP-1RA市场的企业排名,根据法伯全渠道数据显示,豪森药业的份额虽然远不及诺和诺德以及礼来,但是其相较于其他企业的占比优势明显,且增速系TOP5企业中最高(表4),这主要得益于旗下1.1类创新药聚乙二醇洛塞那肽注射液(商品名:孚来美)的成功推出。
表4-2022年总体医疗机构GLP-1RA市场销售额TOP5企业
来源:法伯全渠道数据
公开信息显示,孚来美于2019年5月获国家药监局批准上市,用于成人改善2型糖尿病患者的血糖控制。据悉,该药物经历了12余年的临床注册开发,是系阿斯利康艾塞那肽微球(商品名:百达扬)和礼来度拉糖肽(商品名:度易达)后,第三个在国内获批的长效GLP-1RA,也是首个国产长效GLP-1制剂。根据法伯全渠道数据显示,2022年孚来美在我国总体医疗机构销售额强势增长165.5%,四个医疗渠道均增速喜人,尤其是社区卫生中心渠道,同比增长逾400%(图6)。
图6-2021-2022年总体医疗机构洛塞那肽市场规模及渠道分布
来源:法伯全渠道数据
另一家进入TOP5的企业是仁会生物,旗下贝那鲁肽注射液(商品名:谊生泰)于2016年12月获批,用于治疗II型糖尿病,是公司自主研发的一款全人源GLP-1RA,也是首个在国内上市的国产GLP-1RA。虽然上市时间较早,但是谊生泰在我国GLP-1RA市场所占份额却不乐观,部分或源于其在给药频次方面的劣势。同为短效GLP-1RA,先于谊生泰上市的百泌达和诺和力分别每日给药2次和1次,谊生泰则需要每日3次。而在晚于谊生泰获批上市的药物中,除了赛诺菲利司那肽注射液(商品名:利时敏)为短效制剂外,百达扬、度易达、孚来美、诺和泰等均为长效制剂。因此,无论是和外资还是内资企业相比,谊生泰在获批时间上的优势或不足以挽回其在患者用药便利性和依从性方面的劣势。
值得关注的是,2023年7月,仁会生物贝那鲁肽注射液再次获批肥胖或超重适应症(商品名:菲塑美)。同在2023年,华东医药也为GLP-1RA市场再添“新兵”,旗下自研的利拉鲁肽生物类似药(商品名:利鲁平)分别于3月和7月获批用于治疗II型糖尿病以及肥胖或体重超重两项适应症。虽然菲塑美和利鲁平均为短效GLP-1制剂,但是鉴于其抓住了外资企业GLP-1RA产品减重适应症尚无在国内获批的窗口期,或将有利于两家企业在该领域业绩的增长。
自主研发或对外授权
内资企业捷报频传
除了华东医药之外,国内还有翰宇药业、正大天晴、通化东宝、万邦生化等十余家企业布局利拉鲁肽生物类似药。此外,无论是自主研发还是对外授权交易,自2023年末至2024年5月以来,内资企业在GLP-1RA领域可谓捷报频传,颇受业内关注的事件如:
2023.11
诚益生物以超20亿美元将旗下处于临床研究阶段的每日一次口服GLP-1RA药物ECC5004授权给阿斯利康,后者将获得该药物在中国以外所有国家和地区所有适应症的开发和商业化独家权益。
2024.5
先为达与韩国制药公司HK inno.N Corporation达成了在韩国区域开发和商业化伊诺格鲁肽注射液的许可和合作协议。前者将获得一笔首付款和高达5600万美元的研发、注册和商业化相关的里程碑付款,以及产品商业化后的销售额提成。
2024.5
恒瑞医药将具有自主知识产权的GLP-1产品组合许可给美国Hercules公司,后者将获得在除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化GLP-1产品组合的独家权利。恒瑞将取得Hercules公司19.9%的股权和GLP-1产品组合授权许可费。
2024.5
博安生物宣布其自主研发的度拉糖肽注射液生物类似药(BA5101)的上市申请已获得国家药监局药审中心受理,用于成人2型糖尿病患者的血糖控制。该产品的国际注册和临床也在同步推进。
此外,今年2月,众生药业和通化东宝的GLP-1/GIP双重激动剂启动临床实验;4月初,九源基因旗下国内首款司美格鲁肽生物类似药(商品名:吉优泰)上市申请获受理;5月,恒瑞医药亲GLP-1/GIP双重激动剂HRS9531的III期临床研究正式启动;丽珠集团、联邦生物、四环医药等企业的司美格鲁肽注射液生物类似药均已进入临床后期。随着各企业研发进度的不断推进,势必会加剧GLP-1领域的竞争,未来BD交易的机会也有望进一步增加。
(来源:法伯科技)
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近日,外媒报道司美格鲁肽目前正在我国市场面临激烈的竞争情势。
作为世界最大,患者人口最多,也是最有潜力的减肥药市场,目前至少有15种司美格鲁肽的仿制药竞品目前正在开发,其中11款处于临床后期阶段。
而最关键的是,Wegovy和Ozempic的活性成分——司美格鲁肽的专利也将在2026年到期,而围绕司美格鲁肽的专利之战,诺和诺德也一直处于下风,争论的焦点在于司美格鲁肽相比于老产品利拉鲁肽来说是否具有创新性。而一旦生效司法裁判维持前判,国内的相关仿制药是有权上市的。
本文将对一些司美格鲁肽竞品其公司特点进行简单介绍。
领跑者九源基因
九源基因的最大股东是中美华东(华东医药子公司),产品组合围绕骨科,代谢,血液,肿瘤四维出击。
目前正在筹备港股IPO,如果成功上市,那么华东医药股份将遭到稀释,不过最大股东还是华东医药,届时将成为无控股股东状态。
该公司管线JY29-2是我国首款司美格鲁肽生物类似药,该公司预期于2025年下半年获得2型糖尿病上市批准。
不过具体实际上市时间还是要由司美格鲁肽的专利战来决定,也并不排除诺和诺德能够延长专利到期日期的可能,这一点对于其他企业来说也是相似的。
华东医药
华东医药本身就有首款国产利拉鲁肽上市,本身就有商业化团队的背景,对于司美格鲁肽竞品布局较多,适应症开发较为多元化,本文简单列举:
1.自主研发的GLP-1R/GIPR双靶点长效多肽类激动剂HDM1005(IND申报阶段)
2.控股子公司道尔生物在研的GLP-1R/GCGR/FGF21R靶点的多重激动剂DR10624
3.口服小分子GLP-1受体激动剂HDM1002(23年已实现中美双报和首例患者给药)
4.司美格鲁肽注射液(III)
除了代谢(降糖)领域之外,华东医药本身还在自免,ADC,医疗器械,医美等多领域进行了全方面布局。
中国生物/正大天晴
中国生物制药旗下的正大天晴也有一款利拉鲁肽,目前进入上市申报阶段。而司美格鲁肽的临床申请在去年获得受理。
另外,中国生物制药在2023年通过鸿运华宁(杭州)生物医药引进了GIPR拮抗/GLP-1R激动剂GMA106。
翰宇药业
翰宇药业本身是多肽技术开发公司,涉及多肽的多个方面,是国内较早的多肽研发企业,2011年在深交所上市,目前有司美格鲁肽注射液(减肥适应症)申报临床,此前该公司将司美格鲁肽注射液(减重适应症)临床前技术成果以 4500 万元价格转让给了三生蔓迪引起了一定争议,遭到了深交所问询。
不过考虑到该公司技术开发性质,使其并没有商业化销售团队的经验,以及未来可能出现的减肥药红海市场,这一战略思路可能是提前的去风险行为,存在一定合理性。
另外该公司还有替尔泊肽仿制药的开发,目前已有专利申请。
联邦制药
联邦制药成立于1990年,最初是医药原料,中间体,制剂开发公司后来逐步开发研发管线。管线十分丰富,包括利拉鲁肽和德谷胰岛素等已经进入III期临床阶段,预计将于2024年和2025年分别上市。此外,德谷门冬双胰岛素和司美格鲁肽的糖尿病适应症也已经进入临床试验阶段。值得一提的是,该公司的司美格鲁肽是国内首个司美格鲁肽注射液获批体重管理临床的。
杰富瑞预计该公司的司美格鲁肽在II型糖尿病和减肥的上市日期大概在2025年和2027年。
派格生物
派格生物是2008年成立的慢性病创新疗法的生物技术公司,该公司的绝大多数管线都和GLP-1相关。之前在曾经试图在科创板上市,但随后自愿撤回,之后转战港交所。
该公司管线PB-119被认为对标的是同类竞品艾塞那肽微球,但艾塞那肽微球的商业化之旅并不顺利,目前国内代理三生制药已经停止商业化。不过,派格生物仍然围绕着PB-119打造了丰富的管线联合临床,以及肥胖和2型糖尿病适应症布局。
该公司较有商业化潜质的是PB-718,PB-718本身和信达生物玛仕度肽的靶点相同,属于同赛道竞品,考虑到目前信达生物在玛仕度肽中展现出的良好数据,PB-718的验证如果紧随而上还是非常有实现商业化能力的潜质。
宸安生物/博唯生物
宸安生物本身主营业务是诊断,而博唯生物的主要业务是VLP疫苗开发,这两家公司都是智飞生物创新药版图的延伸。
两家公司的内部合作项目涉及了多条GLP-1类药物管线,目前双方共同启动了司美格鲁肽生物类似药(CA505)的III期临床试验,以评估该药物治疗成人2型糖尿病的疗效和安全性。另外宸安生物布局的GLP-1/GIP双靶点受体激动剂、口服司美格鲁肽片等在研管线位于临床前/早期阶段。
总结
考虑到该领域内有太多公司投入,未来极有可能成为红海市场,本文并没有完全列举所有的相关企业,但从已介绍的公司来看,仍然能发掘出这些公司的特点:
例如一些本来从事医药中间体的公司,并不从事医药的商业销售,也期望在这样的领域内分一杯羹;
有一些完全专营于技术的Biotech,将一切付诸于GLP-1上,采用新技术,新平台,新靶点进行了一场豪赌;
有一些本来就专营于这一领域的企业,在新技术的加持下取得了领先先机;
还有一大部分企业是大企业版图扩展的延伸,相对较大的企业需要这些管线来多元化业务战略。
100 项与 司美格鲁肽生物类似药(九源基因) 相关的药物交易