PPARγ

GRAND RAPIDS, Mich., Jan. 8, 2025 /PRNewswire/ -- Cirius Therapeutics, Inc. today announced Robert Beardsley, Ph.D., President & CEO, and Jerry Colca, Ph.D., CSO, will present and host a roundtable discussion, "Unlocking the Next Frontier of Metabolic Medications in Combination with the GLP-1s," at the Wuxi Global Forum. The WuXi Forum is being held at the Hilton Union Square in San Francisco. coinciding with the 43rd Annual J.P. Morgan Healthcare Conference. Cirius' roundtable is Tuesday, January 14 at 5:00 – 6:00 PM PT. Drs. Beardsley and Colca will discuss Cirius' novel oral insulin sensitizer, azemiglitazone (MSDC-0602K), and particularly its potential benefits in combination with GLP-1s in patients with type 2 diabetes (T2D) or obesity/overweight. In Phase 2 clinical trials, 0602K has improved glycemic control in patients already on background GLP-1 therapy but not able to achieve their HbA1c goal, a problem that confronts substantial numbers of patients with T2D and their doctors. In pre-clinical experiments, 0602K has also been shown to improve body composition, and quality of weight loss in combination with GLP-1s. About Cirius Cirius is a clinical-stage pharmaceutical company developing innovative therapies for patients suffering with diseases caused by insulin resistance, including type 2 diabetes (T2D) and obesity/overweight. Its lead product candidate, azemiglitazone (MSDC-0602K), is a potential best-in-class small molecule being developed as a once-daily oral therapy designed to selectively inhibit the mitochondrial target MPC. Proper function of MPC is crucial for maintaining metabolic balance and energy homeostasis. Inhibition re-balances mitochondrial metabolism and restores insulin response in cells and organs throughout the body. This improves glycemic control in T2D, body composition in obesity, liver function and fibrosis in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH), and outcomes in cardiometabolic disorders. About Azemiglitazone (MSDC-0602K) Azemiglitazone has completed 7 US clinical trials, including a 52-week placebo-controlled Phase 2b study in subjects with MASH with and without T2D, and a 28-day placebo-controlled Phase 2a study in subjects with T2D. It has completed preclinical studies demonstrating increased lean muscle mass and function, and marked shifts to metabolically beneficial adipose tissue, ("good fat"), including brown adipose tissue ("brown fat"). Selectively targeting MPC – while avoiding PPARg activation – 0602K harnesses the real-world proven efficacy of 1st generation insulin sensitizers but without their side effect concerns. Coupling this potent pharmacology with that of the GLP-1s could particularly benefit both patients with T2D and those with obesity/overweight. Phase 3 clinical development will confirm the potential of 0602K to fulfill the promise of direct insulin sensitizers in reversing insulin resistance, the underlying pathophysiology of chronic metabolic disease. SOURCE Cirius Therapeutics WANT YOUR COMPANY'S NEWS FEATURED ON PRNEWSWIRE.COM? 440k+ Newsrooms & Influencers 9k+ Digital Media Outlets 270k+ Journalists Opted In GET STARTED

前言 AIDD Pro 根据国内外各大网站以及人工智能药物设计主流新闻网站及公众号，从 AIDD会议、AIDD招聘，重大科研进展、行业动态、最新报告发布等角度，分析挖掘了每周人工智能辅助药物设计领域所发生的、对领域技术发展产生重大推动作用的事件，旨在帮助 AIDD领域研究人员和业内人士及时追踪最新科研动态、洞察前沿热点。如果您觉得符合以上要求的内容我们有遗漏或者更好建议，欢迎后台留言。 科研进展2024年12月20日【药物发现】J. Med. Chem. | 发现新型有机硒BTSA基衍生物作为高效、可逆、特异性PPARγ共价调节剂用于抗糖尿病药物的发现2024年12月20日【深度学习】J. Med. Chem. | F-CPI：用于预测氟取代引起的化合物生物活性变化的多模态深度学习方法2024年12月19日【扩散模型】J. Chem. Inf. Model. | DiffInt：一种基于结构的药物设计扩散模型，具有显式氢键相互作用指导功能2024年12月19日【蛋白质组学】J. Proteome Res. | 利用多重蛋白质组学技术发现早期检测胰腺导管腺癌（PDAC）的生物标志物2024年12月18日【虚拟筛选】J. Chem. Inf. Model. | EvaluationMaster：基于结构的虚拟筛选评估分析和决策支持的GUI工具2024年12月18日【SARS-CoV-2】J. Phys. Chem. B | SARS-CoV-2刺突跨膜结构域序列编码构象动力学 具体信息，请滑动下方文字 1.【药物发现】 最近的研究发现，选择性过氧化物酶体增殖体激活受体γ (PPARγ)调节剂协同参与PPARγ- Ser273磷酸化的抑制机制，是开发更安全、更有效的降糖药物的一种有希望的方法。在此，我们设计、合成和评价了一类新的有机硒化合物，即苯并噻唑-1-氧化物（BTSAs），作为有效的、可逆的和选择性的PPARγ共价调节剂。值得注意的是，2n，特别是(R)-2n，显示出高结合亲和力和优越的降糖作用，副作用减少。这主要是因为它能与PPARγ-LBD中的Cys285残基可逆地形成独特的共价键。进一步的机制研究表明，它主要通过有效抑制PPARγ-Ser273磷酸化、增强葡萄糖代谢和选择性上调胰岛素敏感基因的表达来表现出这种理想的药理学特征。总之，我们的研究结果表明(R)-2n有望成为治疗T2DM的先导化合物，并为未来的共价药物设计提供创新的可逆共价弹头参考。 链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c02803 DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jmedchem.4c02803 2.【深度学习】 氟(F)取代是一种常见的药物发现和开发方法。然而，由于f取代对化合物与蛋白质相互作用（CPI）的影响仍然是一个谜，目前还没有准确的方法来预测f取代后的生物活性变化。在这项研究中，我们构建了一个包含111,168对氟取代和非氟取代化合物的数据集。我们开发了一个多模态深度学习模型（F-CPI）。与传统机器学习和流行的CPI任务模型相比，F-CPI的准确率、精密度和召回率（~ 90、~ 79和~ 45%）高于GraphDTA的准确率、精密度和召回率（~ 86、~ 58和~ 40%）。利用F-CPI对化合物进行结构优化，获得了100倍以上的生物活性提高（IC50: 0.23 μM vs 28.19 μM）。因此，多模态深度学习模型F-CPI将是药物发现和设计中一个真正有效的工具。 链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c02668 DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jmedchem.4c02668 3.【扩散模型】 药物分子的设计是药物发现过程中的关键阶段。长期以来，基于结构的药物设计在高效开发中发挥着重要作用。近年来，在通过深度生成模型生成三维分子方面取得了重大进展。然而，虽然许多现有的模型已经成功地结合了靶蛋白的结构信息，但它们还不能解决蛋白质和药物分子之间的重要相互作用，特别是氢键。在这项研究中，我们提出DiffInt作为一种新的基于结构的方法，明确地解决了相互作用。该模型将蛋白质和配体分子之间的氢键作为假粒子来处理。实验结果表明，DiffInt模型再现了氢键，并且氢结合能明显优于现有模型。为了便于使用我们的工具基于任何蛋白质的三维结构生成新的药物分子，我们在MIT许可下在GitHub （https://github.com/sekijima-lab/DiffInt）上提供了源代码和训练模型，执行环境在谷歌Colab上提供。 链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jcim.4c01385 DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jcim.4c01385 4.【蛋白质组学】 早期发现胰腺导管腺癌（PDAC）可以提高生存率，但由于缺乏早期疾病症状而受到阻碍。成像仍然是监测的关键，但很麻烦，可能缺乏检测小肿瘤的灵敏度。CA19-9是fda唯一批准的PDAC血液生物标志物，但其敏感性和特异性不足，不推荐用于监测。我们的目标是发现一种基于血液的蛋白质标记，以提高PDAC在我们的主要目标人群中的检测，这些人群包括I期或II期PDAC患者（n = 75）和各种对照，包括健康对照（n = 50）， PDAC高风险个体（n = 47），或导管内乳头状黏液性肿瘤监测者（n = 36）。使用Olink复用技术和常规免疫测定法测量了大约3000种蛋白质。机器学习将候选生物标志物组合成4到6个plex签名。这些特征显著（p < 0.001）优于CA19-9，其敏感性为84%，特异性为95%，而CA19-9在目标人群中的敏感性为53%。对新发糖尿病（n = 81）和慢性胰腺炎（n = 50）患者进行探索性分析。总之，使用蛋白质组学技术鉴定了41个具有多个特征的有前途的生物标志物候选物，并将在一个独立的队列中进一步测试。 链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jproteome.4c00752 DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jproteome.4c00752 5.【虚拟筛选】 基于结构的虚拟筛选（SBVS）在药物发现的早期阶段发挥着不可或缺的作用，它利用计算对接技术来预测分子与生物靶点之间的相互作用。在SBVS过程中，选择合适的目标结构和筛选算法至关重要，因为这些选择会显著影响结果。通常，这样的选择需要研究人员精通多种算法，熟悉评估和分析过程，使他们的任务复杂化。这些算法缺乏图形用户界面（GUI），这进一步使问题复杂化。为了应对这些挑战，我们引入了EvaluationMaster，这是第一个专门设计用于简化和标准化SBVS中的评估和决策过程的GUI工具。它支持四种对接算法在多个目标结构下的评估，并提供一个全面的平台来管理整个工作流程，包括分子下载、诱饵数据集的构建、蛋白质口袋的预测、批量对接和广泛的数据分析。通过自动化复杂的评估任务并提供清晰的分析结果可视化，EvaluationMaster显著缩短了研究人员的学习曲线，提高了评估效率，潜在地提高了SBVS的命中率，加速了新治疗剂的发现和开发。 链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jcim.4c01818 DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jcim.4c01818 6.【SARS-CoV-2】 同源三聚体SARS-CoV-2刺突蛋白通过大的构象转变使病毒感染，从而促进病毒包膜与宿主细胞膜的融合。刺突蛋白通过其跨膜结构域（TMD）锚定在SARS-CoV-2包膜上，该结构域由三个TM螺旋组成，每个螺旋由刺突的一个原聚体贡献。虽然已知TMD对病毒融合很重要，但它是刺突的被动锚点还是主动促进融合仍然未知。具体来说，尚不清楚TMD及其动力学是否促进了尖峰的预融合到融合后的构象转变。在这里，我们计算研究了SARS-CoV-2刺突TMD在均相POPC和含胆固醇膜中的动力学和自组装。对含有长螺旋的TM原聚体片段的原子模拟表明，嵌入膜的片段摆动、倾斜、获得和失去螺旋度，使膜局部变薄。使用来自原子模拟的具有代表性的TM螺旋结构的粗粒度多聚模拟显示出不同的三聚体种群，其结构取决于TM螺旋原聚体的结构。虽然对称构象反映了静息峰的对称性，但不对称的TMD构象可以通过稳定融合中间体来促进膜融合。总之，我们的模拟表明，SARS-CoV-2刺突TM片段的序列和长度使其具有内在的动态性，三聚化不会取消这些动力学，并且观察到的各种TMD构象可能使病毒融合。 链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jpcb.4c05270 DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jpcb.4c05270 上下滚动查看更多 药企动态2024年12月20日【赛诺菲】赛诺菲从箕星收购肥厚型心肌病创新疗法大中华区权益2024年12月20日【药明生物】8.5亿美元!药明生物和多禧生物与Aadi Biosciences就3款ADC新药达成合作2024年12月19日【信达生物】全球首款：信达生物TROP-2 ISAC药物申报临床2024年12月19日【百时美施贵宝】BMS终止与艾博兹关于RayzeBio管线的授权合作，重获大中华区权益2024年12月18日【礼来】礼来阿尔茨海默病新药「多奈单抗」在中国获批上市2024年12月18日【默沙东】20亿美元！翰森制药授予默沙东口服GLP-1受体激动剂全球独家许可权各动态具体信息，请滑动下方文字 1.【赛诺菲】 12月20日，箕星药业与赛诺菲共同宣布签订正式协议，协议约定赛诺菲将收购箕星在大中华区独家开发和商业化aficamten的权益。该交易预计于2024年内完成，交易金额不对外公开。Aficamten是一款在研的新一代选择性小分子心肌肌球蛋白抑制剂，由Cytokinetics公司发现并进行全球开发。2020年，Cytokinetics授予箕星药业在大中华地区的开发和商业化aficamten的独家许可权益。 链接网址请戳我 2.【药明生物】 12月20日，药明生物宣布和杭州多禧生物与Aadi Bioscience达成研究服务合作协议，赋能Aadi公司研发3款处于临床前阶段的新一代抗体偶联药物（ADCs）。此次合作的产品凝聚了药明生物和多禧生物的技术优势，应用了药明生物创新的抗体发现技术平台和多禧生物先进的有效载荷和连接子平台技术。 链接网址请戳我 3.【信达生物】 12月19日，CDE官网显示，信达生物递交的一类新药IBI3007注射液的临床试验申请获得受理。IBI-3007是信达TROP-2靶点的ISAC,今年AACR上信达展示了自己的ISAC药物，是一款偶联TLR7/8的具有first-in-class的TROP-2 ISAC，抗体增强了ADCP功能，技术平台应来源于bolt。  链接网址请戳我 4.【百时美施贵宝】 12月19日，百时美施贵宝宣布已与艾博兹达成了一项协议，百时美施贵宝重新取得了在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门及台湾市场）开发和商业化ABZ-706的独家权利，该管线产品用于针对GPC3靶点的肝细胞癌治疗，同时也终止了与艾博兹之前签订的一项广泛授权协议，该协议授予艾博兹对RayzeBio至多四个管线产品（包括ABZ-706）在这些市场的开发和商业化权利。 链接网址请戳我 5.【礼来】 12月18日，中国国家药品监督管理局批准礼来公司的阿尔茨海默病疗法, 记能达（Donanemab多奈单抗注射液，每四周一次静脉输注）用于治疗成人因阿尔茨海默病引起的轻度认知功能障碍和阿尔茨海默病轻度痴呆。 链接网址请戳我 6.【默沙东】 12月18日，翰森制药与默沙东共同宣布，双方已签署关于HS-10535（一种在研的口服小分子GLP-1受体激动剂）的全球独家许可协议。根据协议，翰森制药授予默沙东开发、生产和商业化HS-10535的全球独家许可权。翰森制药将获得1.12亿美元的首付款，并有资格根据候选药物的开发、注册审批和商业化进展获得最高19亿美元的里程碑付款，同时还将获得基于产品销售的特许权使用费。在特定条件下，翰森制药可能会在中国共同推广或独家商业化HS-10535。 链接网址请戳我 上下滚动查看更多 会议信息 2025年1月9-10日 举办ICGT第八届细胞与基因治疗深度聚焦峰会 2025年3月27-28日 上海恺默信息咨询有限公司举办SIT 2025第七届小分子药物创新峰会 各会议具体详情和参会方式，请滑动下方文字 ICGT第八届细胞与基因治疗深度聚焦峰会 会议时间：2025年1月9-10日 会议地点：上海 会议主旨：共同探讨CGT产业链上中下游的关键环节，覆盖细胞免疫、眼科、罕见病和CMC热点议题，直面行业痛点，破解发展难点，共迎CGT产业的黄金十年。 链接网址请戳我 SIT 2025第七届小分子药物创新峰会 主办方：上海恺默信息咨询有限公司 会议时间：2025年3月27-28日 会议地点：上海 会议主旨：聚焦减重药物的突破性研究、多肽药物的最新进展以及不可成药靶点的攻克。将深入探讨小分子药物的创新路径，分享业内最前沿的技术与策略。共同探索小分子药物的无限可能，携手推动药物研发领域的持续进步。 链接网址请戳我 上下滚动查看更多 版权信息 本文内容均由小编收集于公开的各个网络平台，发布的目的仅为了方便大家一站式了解AIDD行业信息，并未对发布源头进行真实性验证。如您发现相关信息有任何版权侵扰或者信息错误，请及时联系AIDD Pro（请添加微信号sixiali_fox59）进行删改处理。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至sixiali@stonewise.cn 关注我，更多资讯早知道↓↓↓

点击“蓝字”关注我们 编者按 糖尿病已成为全球公共卫生危机。尽管降糖药物不断发展，但血糖控制达标率仍不理想。糖尿病的异质性决定了精准医疗的必要性。复旦大学附属中山医院李小英教授、夏明锋教授共同发表的综述[1]从遗传学和表观遗传学的角度总结了糖尿病异质性的进展，并介绍了一种2型糖尿病（T2DM）临床亚分层方法，旨在为糖尿病的精准诊断和治疗提供解决方案。 糖尿病是全球性的公共健康问题，其中T2DM占比高达95%。尽管新型降糖药物的研发取得了巨大成功，但血糖控制达标的患者比例并未如预期般上升。糖尿病的异质性决定了“一刀切”的策略并不合适。李小英教授、夏明锋教授综述了糖尿病精准治疗的进展，围绕遗传学、表观遗传学、临床分层、个体化预防及治疗等方面，为糖尿病的精准诊疗提供参考（图1）。 图1.糖尿病管理中的精准医疗 糖尿病的异质性与精准医疗的必要性 糖尿病的异质性虽早已被认识，但传统分类方法如1型糖尿病（T1DM）、T2DM、单基因糖尿病和妊娠期糖尿病等无法满足精准治疗需求。不同患者对降糖治疗的反应存在差异，受糖尿病病程、合并症、预期寿命、体重、年龄、家族史、处方药物及治疗费用等因素影响。不同病因和种族的患者对降糖药物的反应也不同。因此，基于遗传背景和病理生理机制对糖尿病患者进行分层，有助于实现精准医疗。 糖尿病的遗传学研究 单基因糖尿病的精准药物治疗已成功指导临床治疗。然而，单基因糖尿病的识别未能解决T2DM患者对降糖药物反应的个体差异。 2007年首项T2DM全基因组关联研究（GWAS）[2]发表。然而，至今已发现的400多个遗传变异仅能解释18%的糖尿病风险，且单个变异与风险关联微弱（TCF7L2基因变异除外）。因此，基因组信息对T2DM精准医疗的指导价值有限。相比之下，T1DM的GWAS发现的遗传变异能较好预测风险，遗传风险评分的敏感性和特异性均超过80%。 糖尿病的表观遗传学研究 表观遗传学代表了与环境因素和临床表型相关的可遗传且可逆的基因组修饰。表观遗传学探究非DNA序列变异改变表型的机制，包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA调控等。由于表观遗传模式具有很大的可塑性，T2DM中的表观遗传改变可作为个性化治疗的靶点。非编码RNA（尤其是microRNA）可调节蛋白编码基因或表观遗传调节因子表达，其变化与T2DM胰岛素抵抗水平相关，有望成为一种生物标志物。整合遗传和表观遗传风险因素可能为T2DM亚分类提供解决方案。 糖尿病的分层 01 基于聚类分析的分层 T2DM存在多种致病机制和结局，聚类分析可利用高维数据（如电子病历或组学数据）识别亚型。2018年瑞典研究基于6个临床变量识别出5种成人发病糖尿病亚型，包括严重自身免疫型糖尿病、严重胰岛素缺乏型糖尿病、严重胰岛素抵抗型糖尿病、轻度肥胖相关糖尿病和轻度年龄相关糖尿病，各亚型在遗传易感性、临床特征和疾病预后等方面存在差异，新的分类方法在不同种族队列中得到验证，且有助于指导个体化治疗[3]。 02 人工智能（AI）在分层中的应用 AI技术的应用能够以提供的格式（文本、图像/视频、生物特征数据）全面摄取所有所需参数进行分析，从而预测糖尿病的发病率以及对糖尿病人群进行风险分层。AI在糖尿病管理中的应用可以基于广泛的候选参数，建立更准确和客观的T2DM分层。 糖尿病的精准预防 糖尿病的综合管理包括饮食和运动干预、患者教育、血糖监测和药物治疗。在糖尿病确诊时，近半数患者已发生组织损伤。对糖尿病前期患者进行早期干预可降低新发糖尿病的风险，并改善远期结局。然而，糖尿病前期患者对生活方式或药物干预的反应存在较大差异，且受遗传变异影响。例如，DPP研究中，二甲双胍降低糖尿病发病的保护作用与SLC47A1基因变异有关。对生活方式改变反应不佳的糖尿病前期患者，可通过其他方法更好地治疗，但需要更多研究来正确识别这一亚群。同时，人们也在努力通过饮食干预和/或免疫靶向方法预防存在≥2种胰岛自身抗体的高危儿童发生T1DM。遗憾的是，以往大多数干预性研究无法减缓、停止或逆转β细胞破坏，也无法延缓T1DM进展。 糖尿病的精准治疗 01 药物治疗的个体差异 FDA批准的10类糖尿病药物疗效存在异质性，不同病因和种族的患者对药物反应不同。同时，个体对特定抗糖尿病药物的反应也存在种族差异。 02 遗传学指导药物治疗 遗传学已在单基因糖尿病治疗中成功应用，但T2DM受多种因素影响，传统遗传研究关注与病因或药物代谢相关的候选基因，如SLC22A1和MATE1基因变异影响二甲双胍反应，KCNJ11/ABCC8和TCF7L2基因变异分别增加和降低磺脲类药物的血糖反应，PPARG基因变异与噻唑烷二酮类药物反应相关。GWAS为糖尿病药物遗传学提供了新见解，识别出ATM和SLC2A2基因变异与二甲双胍反应有关，但仍需更多此类研究建立药物反应预测系统。 03 糖尿病管理中的新技术 除药物治疗外，葡萄糖监测、患者教育和生活方式干预也很重要。远程持续葡萄糖监测（CGM）可全面了解血糖控制情况，为个体化生活方式干预提供依据。基于AI的决策支持系统Advisor Pro可远程确定胰岛素剂量，AI有望推动糖尿病管理从传统策略向数据驱动的精准治疗转变。此外，干细胞治疗糖尿病取得进展，对T1DM和T2DM均有益处，但仍面临诸多挑战，如干细胞来源多样性、制备和评估系统不一致以及安全性问题等。 展望 糖尿病的异质性为精准医疗带来挑战，但精准医疗在糖尿病治疗中的应用不断发展，有望造福新诊断和长期血糖控制不佳的糖尿病患者。多学科合作有助于深入理解糖尿病，随着对糖尿病发病机制和药物反应相关遗传背景知识的增加，以及AI在糖尿病管理中的应用，精准医疗有望实现糖尿病的早期干预、预防和准确管理。尽管仍有很长的路要走，但精准医疗将成为未来糖尿病管理的驱动力。 参考文献： 1.Xia M, Li X. Updates of precision medicine in type 2 diabetes. Camb PrismMed. 2023; 1: e24. 2.Sladek R, et al. A genome-wide association study identifies novel risk loci for type 2 diabetes. Nature. 2007;445(7130):881-885. 3.Ahlqvist E, et al. Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association with outcomes: a data-driven cluster analysis of six variables. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6(5):361-369. 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：《国际糖尿病》编辑部） 版权声明 版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。