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赛诺菲
押中新风口?
2024-05-17
·
交易
·
药智网
引进/卖出
临床1期
临床2期
蛋白降解靶向嵌合体
临床结果
能吸引MNC巨头大手笔布局的黄金赛道不多,靶向蛋白降解药物(TPD)就是其中之一。随着
赛诺菲
超20亿美元押注的蛋白降解剂
KT-474
进入Ⅱ期临床,引发了投资者的关注,毕竟该药是
赛诺菲
的“百亿爆款”候选药物之一。这无疑为TPD药物赛道增添了不少看点。01
赛诺菲
为何频繁押注?靶向蛋白降解领域有许多先驱,包括
Arvinas
、
Nurix
、
Kymera
等。
赛诺菲
十分看好这一领域,接连押注了其中两家头部公司。2020年1月,
赛诺菲
与
Nurix
达成战略合作,共同开发创新靶向蛋白质降解药物。根据协议:
赛诺菲
可选择将
Nurix
的药物发现平台用于五个靶标的药物研发,
Nurix
将获得最高可达25亿美元的总付款。半年后,
赛诺菲
再度斥资超20亿美元,与
Kymera
达成多项目战略合作,联合开发和商业化First-in-Class的
IRAK4
靶向蛋白降解剂,以及第二个处于更早期研发阶段的项目。
赛诺菲
为何频繁押注靶向蛋白降解领域?靶向蛋白降解药物(TPD,简称“蛋白降解剂”)是一种新兴的小分子制药技术,通过靶向降解致病蛋白来攻克疾病,具有许多独特的优势。TPD药物不需要依赖蛋白质上的活性位点来发挥作用,让很多被认为“不可成药”的蛋白质成为新的药物靶点,极大地扩展可成药靶点的范围,而且还能克服现有小分子抑制剂的耐药性、具有剂量和副作用优势以及提高药物安全性等。图片来源:太平洋证券研报蛋白降解剂可分为PROTAC和分子胶两大类,其中前者的适应症主要以
肿瘤
(包括
实体瘤
和
血液瘤
)、自免疾病为主,分子胶的适应症主要针对
血液瘤
,均有着广阔的市场前景。例如,
赛诺菲
超20亿美元押注
Kymera
的
KT-474
,是全球首创的
IRAK4
靶向蛋白降解剂,已在Ⅰ期临床试验取得积极结果:对缓解
化脓性汗腺炎(HS)
HS
)和
特应性皮炎(AD)
患者的疾病负担和症状产生了积极的作用,且在中度至重度疾病患者中观察到了全身抗炎作用,目前已进入Ⅱ期临床。另外,
Kymera
开发的潜在BIC口服
STAT6降解剂KT-621
STAT6
降解剂KT-621,在人类细胞和动物模型中的临床前活性等于或优于
靶向IL-4Rα的单克隆抗体度普利尤单抗
IL-4Rα
的单克隆抗体度普利尤单抗,且每日口服给药更加便利。要知道,
度普利尤单抗
可是
赛诺菲
的“王牌产品”,2023年销售额高达约116亿美元。为了巩固并提升在免疫和
炎症
疾病领域的领先地位,
赛诺菲
布局了许多靶向
STAT6
的药物,于去年7月以超13亿美元引进了Recludix的潜在FIC口服小分子
STAT6
抑制剂,又在今年4月与
Nurix
延长战略合作研发靶向
STAT6
的新型降解剂。02PROTAC药物的崛起靶向蛋白降解药物爆发出的潜力,不仅吸引跨国制药巨头加速布局,TPD药物公司如
Arvinas
、
Nurix
和
Kymera
等还相继挂牌上市,获得了资本的青睐。
Arvinas
成立于2013年,凭借其独有的蛋白水解靶向嵌合体技术(PROTAC)平台,开发了
ARV-471
、
ARV-110
、ARV-76等多款PROTAC在研管线,并与
默沙东
、
辉瑞
、
拜耳
和
罗氏
等MNC巨头达成合作。其中,
辉瑞
于2021年7月通过股权投资并引进了
Arvinas
治疗
ER
+
乳腺癌
的口服PROTAC蛋白降解剂ARV-471,交易总额高达24亿美元;
诺华
于今年4月引进了
Arvinas
Arvinas
另一款
AR
靶向PROTA蛋白降解剂CARV-766,交易总额达11.6亿美元。另一边,
Nurix
与
吉利德
、
赛诺菲
达成了合作,而
Kymera
在与
赛诺菲
签订合作之前,还于2018年与
葛兰素史克
达成为期两年的研发合作协议,利用其基于小分子的靶向蛋白降解和相关建库技术开发创新药物。值得一提的是,
Vividion Therapeutics
公司在2020年与
罗氏
达成最高数十亿美元合作,开发靶向E3连接酶的新型小分子药物后,于次年8月被
拜耳
以20亿美元收购。今年3月,德国默克还与
C4 Therapeutics
达成超7亿美元的合作,开发后者内部发现管线中推进的两个关键致癌蛋白靶点的靶向蛋白降解剂。而在更早前的去年12月,
默沙东
斥资最高25亿美元与C4公司签订合作,开发抗体偶联降解剂(DAC)。图片来源:德邦证券研报MNC巨头的频繁入局,将大大加快PROTAC药物的研发进程。从近两年的催化剂来看,不少海外PROTAC核心管线将陆续读出临床试验数据。尤其
Arvinas
的
ARV-471
全球进度最领先,将在今年读出单药二线治疗
ER
+/
HER2-乳腺癌
HER2
-乳腺癌的Ⅲ期临床VERITAC-2研究顶线数据、启动多项联合疗法的Ⅲ期临床,以及启动
ARV-766
治疗
转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)
关键Ⅲ期临床。根据
ARV-471
联合
辉瑞
CDK4/6抑制剂Palbociclib的临床Ⅰb期试验积极数据,接受联合疗法
乳腺癌
患者的总缓解率为42%,中位无进展生存期(PFS)为11.1个月,证明具有治疗
乳腺癌
的潜力。
ARV-766
在治疗mCRPC患者的Ⅰ/Ⅱ期试验取得了积极效果、耐受性结果:使41%带有任何LBD突变mCRPC患者的前列腺特异性抗原(PSA)水平降低≥50%(PSA50),并使50%携带
AR
L702H突变肿瘤mCRPC患者达成PSA50。基于此数据,
Arvinas
优先启动
ARV-766
治疗mCRPC的Ⅲ期临床试验。另外,
Kymera
、
Nurix
和C4公司的多款PROTAC管线,也将在这两年启动Ⅰ期临床或读出Ⅰ期爬坡数据,针对适应症包括
血液瘤
、
实体瘤
、自免疾病。图片来源:太平洋证券研报03国内药企争相角逐尽管PROTAC是新兴技术,但布局的中国药企也不在少数,包括
开拓药业
、
海创药业
、
百济神州
、
海思科
、
恒瑞医药
和
贝达药业
等。据太平洋证券研报披露,按各企业公告和新闻稿统计,截至2024年2月29日,有16款国产PROTAC处于临床阶段,尚无管线进入关键或Ⅲ期临床,涉及的靶点包括
AR
、
BTK
、
EGFR
和
ER
。目前,已进入临床阶段的国产
AR-PROTAC
AR
-PROTAC,包括
开拓药业
的
GT20029
、
海创药业
的
HP-518
、
恒瑞医药
的
HRS-5041
、
齐鲁制药
的
QLH12016
,以及
海思科
的全球首款口服
ar-v7
降解剂HSK38008干混悬剂;除
GT20029
适应症为差异化的雄秃、
痤疮
外,其余均针对
转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)
。其中,
GT20029
是全球范围内首款进入II期临床阶段的外用PROTAC化合物,治疗男性脱发中国Ⅱ期临床试验已达到主要终点,其结果具有统计学显著性及临床意义,且安全性和耐受性良好。基于此结果,
开拓药业
表示将积极开展男性脱发中国III期临床试验及美国II期临床试验等,并准备开展
GT20029
用于
痤疮
治疗的II期临床试验。
HP518
是
海创药业
自研的口服PROTAC药物,已在澳大利亚完成用于治疗mCRPC的Ⅰ期临床,数据显示拥有良好的安全性和耐受性,在mCRPC患者中表现出有效性信号。美国
FDA
已批准
HP518
开展同适应症临床试验,中国Ⅰ/Ⅱ期临床试验已完成首例受试者给药。而且,
HP518
新增对
三阴乳腺癌
适应症的拓展研究,目前正处于临床前研究阶段。图片来源:太平洋证券研报目前,已进入临床阶段的国产
BTK-PROTAC
BTK
-PROTAC,包括
百济神州
的
BGB-16673
、
海思科
的
HSK29116
和
冰洲石生物
的
AC676
,针对适应症主要为
B细胞淋巴瘤
。其中,
BGB-16673
已在临床前的野生型
BTK
模型和
BTK
抑制剂耐药性突变模型中显示出了抗
肿瘤
活性,获得
FDA
授予快速通道资格、“孤儿药”资格认定,用于治疗
R/R套细胞淋巴瘤(MCL)
。此外,也有一些针对
EGFR
、
ER
、
BRD4
、
NTRK
和
IRAK4
等不同靶点的国产
PROTAC
进入临床阶段,包括
海思科
的
EGFR
降解剂HSK40118、
贝达药业
引进C4公司的
EGFR
降解剂CFT8919、
恒瑞医药
的
HRS-1358
,以及珃诺生物的
BRD4
蛋白降解剂RNK05047、
睿跃
全球首创TRK降解剂CG001419等。其中,
HSK40118片
正在开展用于
EGFR
突变的晚期NSCLC的Ⅰ期临床试验;
CFT8919
属于变构BiDAC™降解剂,正在开展针对携带
EGFR
突变的局晚期或晚期NSCLC的Ⅰ期临床试验,将在已有的一代及三代
EGFR
抑制剂基础上进一步加强公司在
EGFR
通路的竞争力。04结语全球药物研发领域正迎来一场技术革命,而靶向蛋白降解药物,尤其是PROTAC技术,正处于这场革命的前沿。随着众多跨国药企纷纷投身这一领域,与领先的PROTAC Biotech公司进行合作,全球首款PROTAC药物已经指日可待。中国药企在PROTAC药物研发领域正逐步迎头赶上,有望在全球市场中占据一席之地。参考资料:1.各家公司的财报、公告、官微2.《20240308-生物医药行业创新无界系列之二:蛋白降解剂行业研究》,太平洋证券研报3.《
诺华
超10亿美元囊获Arvinas潜在“best-in-class”蛋白降解剂!》,
药明康德
,2024-04-124.德邦证券研报声明:本内容仅用作医药行业信息传播,为作者独立观点,不代表药智网立场。如需转载,请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉,请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 德清君转载开白 | 马老师 18996384680(同微信)商务合作 | 王存星 19922864877(同微信) 阅读原文,是受欢迎的文章哦
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机构
Sanofi
Arvinas, Inc.
Nurix Therapeutics, Inc.
[+21]
适应症
肿瘤
实体瘤
血液肿瘤
[+9]
靶点
IRAK4
HS
STAT6
[+9]
药物
KT-474
重组抗IL-33人源化单克隆抗体
度普利尤单抗
[+16]
标准版
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