Biotech和Big pharma“分手”后：创新药BD下半场

2023-01-17

引进/卖出抗体药物偶联物

过去一年，创新药BD从来没按套路出牌。再鼎以往每年要引进2-4个产品，2022年只引进了一款Seagen的抗癌ADC药物。云顶新耀、和铂将即将商业化的license in管线以更高的价格license out出去，把biotech做成了CXO。百济神州、君实、信达等在PD-1出海上接连受挫，和引进方上演“分手事件”。好在各自还有聊以安慰的BD项目。百济神州的BTK抑制剂全球销售额大幅增长，2022上半年同比增长262.9％。君实的TIGIT单抗JS006授权给Coherus，首付款3500万美元，里程碑付款最高达2.55亿美元。信达得赛诺菲青睐，赛诺菲以40亿溢价入股，又将两款临床后期抗肿瘤药授权给信达。在老牌BD玩家喜忧参半之际，康方生物和科伦药业抢占了年度BD头条。前者凭借一款PD-1/VEGF双抗，获得来自Summit公司的5亿美元首付款，交易总金额有望高达50亿美元。两周后，后者与默沙东达成7款临床前ADC药物的海外权益授权，总里程碑款最高可达93亿美元。以上虽然刷高了license out记录，也不免有疑虑的声音。但创新药寒冬之下，授权交易正在遭遇前所未有的冷遇。主要是因为接受监管和市场检验的这一批药中突围者少，因此授权终止事件频频发生。人们意识到license in/out的达成只是阶段性成果，想完成商业化终极目标堪比大浪淘沙。与此同时，资本开始更严格地审判license in/out，药企出手时也变得更加谨慎。但创新药是一个长周期行业，中国创新药走上正轨的时间还不够一款新药从零到一落地。只要合作项目成功率高于独立项目的逻辑没变，BD交易永不停息。在创新药BD下半场，license in/out将变得少而精，多元化的BD模式将发挥它们的作用。-01-2022，分手元年BD交易里，成功的只是一部分，分手的也不在少数。毕竟如果没有失败，成功的交易也很难彰显其重要性。而这一点，在创新药工业成熟的国家其实也有验证。1997-2014年间，欧美市场里合作与非合作项目的成功率都在增长，但合作项目始终保持着8%的领先优势。授权交易成功率高，不只是因为授权项目本身优秀，还有合作双方及时排除了失败的可能。“合作的优势在开发的后期更加明显。这可能表明，公司在评估外部获得的产品时更加严格，并且在识别开发过程早期可能失败的产品方面也更加严格。”这一推论来自Nature Reviews Drug Discovery上发表的《Trends in clinical success rates》。简单来说，授权交易注定存在较大的终止可能性。图片：合作的优势来源：Trends in clinical success rates.[2016][nature reviews. drug discovery]值得关注的是，终止授权的数量从2021年下半年开始明显增多。熟悉BD业务的投行董事陈承（化名）认为，前几年授权交易数量持续走高，现在正好是第一批交易项目接受市场检验的阶段。交易项目基数大，终止授权的数量自然也不会少。资本寒潮的影响也不容忽视，陈承补充说，“药企会在自研产品和授权引进产品中权衡。在资金不充足的情况下，如果授权引进产品有非常高的几率取得商业化成功，药企还是会保留的。但是在同等风险获益条件下，药企会优先推动自研产品，而不是外部的项目。因为外部项目成功上市后，还需要支付里程碑费用。”也就是说被分手的项目，或多或少存在着商业化成功率低的情况。过去一年国内市场里，信达生物有两款产品遭“退货”，一款是与礼来合作研发的PD-1抑制剂信迪利单抗 PD-1抑制剂信迪利单抗，另一款是授权给Coherus的贝伐珠单抗生物类似药。这两款产品的出海都筹谋多年，最终败在没有结合国际市场行情评估自身产品。美国市场不缺PD-1，也不缺贝伐珠单抗生物类似药。同类产品竞争饱和，而信达没有足够的证据来证明其优效性，无法说服FDA。其他PD-1出海失利的原因也大概如此。License in模式更需要企业有多方面能力，前期要产品筛选和谈判议价能力，中期要临床开发能力，后期要生产和商业化能力，以及贯穿始终的“钞能力”。否则就会像和铂一样，为了生存将license in的巴托利单抗转卖给石药。巴托利单抗是和铂医药于2017年从HanAll Biopharma引进的，已经处于临床III期，且进展顺利。如果和铂没有陷入资金难关，巴托利单抗有望成为其第一款商业化产品。云顶新耀的现金至少还够烧2年，却比和铂更早一步将引进的Trop2 ADC Trop2 ADC退回。这款Trop2 ADC是云顶新耀在2019年从Immunomedics引进的，去年6月刚刚上市，成为公司在国内的首个获批产品。收益近在眼前，云顶新耀转手将其卖回给Immunomedics，回收3.3亿美元（约合22亿元人民币）差价。在云顶新耀的角度，或许是对自身商业化能力和产品竞争力信心不足。经历过一次分手后，原本预期的利润可能就此化为泡影。许可方也可以找其他合作伙伴，另谋出路。百济的PD-1替雷利珠单抗 PD-1替雷利珠单抗最先授权给了新基制药。2019年，新基被百时美施贵宝收购，而百时美施贵宝已经有O药在手。于是，新基与百济终止了关于PD-1替雷利珠单抗 PD-1替雷利珠单抗的全球合作。2年后，百济再次将PD-1海外商业化权益授权给诺华，首付款高达6.5亿美元，创下了当时的首付金额新纪录。然而，二次授权的产品也不一定翻身改命，去年诺华已经放弃申请百济 PD-1在美上市。这再次说明License in/out只是阶段性成果，未必撑得起高估值。-02-重塑license in/outLicense in模式的狂热始于2018年。当时的中国为license in模式加满了buff。港交所18A、科创板允许未盈利创新药企上市，资本热情涌入医药行业，为药企引进授权提供资金支持。在引进产品后的临床试验阶段，本土药企也具有明显优势——凭借着国内庞大、低廉的病人资源，比海外药企的临床试验更快、成本更低。加之，我国药品审评审批制度改革后,IND审批和NDA审批时间缩短了400多天，一个美好的商业化前景近在眼前。当时，license in好做、故事也很好讲，能够轻易为药企拉高估值、募集更多资金。但玩家中不乏追求短期利益的投资人和创业者，他们的目的不是企业长期经营，而是套现。这些企业没有原研技术支持、也没有商业化产品、现金烧不过2年，难免发展乏力。一旦授权方终止授权,这些公司便失去一个潜在/成熟的商业化产品，收入及市场预期都会受影响。即使没有分手事件，当资本寒潮来临、license in红利期结束，一条腿走路的药企也难免遇到经营危机。曾经造就史上最快IPO、产品最快NDA的基石药业，如今卖掉了工厂。（详见《当创新药红利消失》）看到这样的结果，市场给出的反应就是，从狂热转向冷静，不再把license in资产当作资产。一个最明显的表现是以License-in为主的创新药企不再受股市欢迎。继续去年的海和药物、上海吉凯基因，今年新通药物、盛诺基医药被科创板上市委认定为科技创新能力不足，分别被暂缓审议和撤回。既然license in模式无法成为上市加速器，以上市为目的的企业对license in也就没有需求了。License in交易由此会进一步减少。据德勤研究统计，2020年至2021年上半年，授权引进和对外授权的交易数量皆保持稳定上升，总交易授权数量同比增长34.6%，但从2021年下半年开始，新授权交易数量急剧下滑。美柏医健发现，2022年入围“跨境License in交易TOP 10”的门槛从2021年的4.21亿美金变成了1.61亿美金。图片：中国生命科学与医疗产业的授权交易数量变化（2019-2022年）来源：GBI,德勤研究同时，重磅license订单在二级市场也不一定能带来高估值，2022年跨境License in交易金额TOP1的项目就是这样的待遇。 2022年2月27日，华东医药以9.3亿美元的总额，从德国生物技术公司Heidelberg Pharma引进4款ADC新药的亚洲权益(除日本外)。其中三款处于临床前，另一款刚刚开展海外I/IIa期临床试验。彼时正值创新药行业低谷，也许是资本市场觉得这项过于早期的License in短期内无法产生回报，于是在消息发布的第一个交易日，华东医药股价不涨反跌。不过，华东的创新药在资本市场没找到正反馈，但管线的综合度得到了提升。在这个过程中，传统药企发现自己才应该是license in的主角，他们资金充足、综合能力强、有扩充创新产品管线的需求。“但传统药企出手保守，更愿意看一些处于临床后期，甚至已上市的产品。”陈承补充到。投行Terroya的统计也说明了这一点，对比中国与全球引进肿瘤药的所处阶段，可以发现：国内的引进交易中，处于发现阶段的产品只有2%，处于临床三期的产品占25%；全球的引进交易中，处于发现阶段的产品达20%，处于临床三期的产品有10%。License in资产变得不值钱之后，大家开始期待将自研产品变现的故事。于是，license out的呼声高涨起来。当中国第一批产品开始授权海外时，药企和行业人士都在追求天价license out订单。2021年，百济 TIGIT抑制剂ociperlimab夺得项目总交易金额榜首（29亿美元），2022年，康方的PD-1/VEGF双抗以50亿美元再次提高license out总金额天花板。但反过来也是一样的，达成license out只是一个新起点。一朝分手，最好的情况也就是和信达一样，赚个首付款和“分手费”——1.15亿美元的基于监管和销售的里程碑金额。实际上，license out项目在欧美市场实现商业化、获得全球市场销售额的分成才是真本事。虽然分成比例一般难以超过20%，但对授权方来说，这是一笔持续的净利润。与其说授权交易冷淡，不如说向着少而精的方向发展。这对药企提高了要求，要BD和自研两条腿走路，又要引进和输出都优秀。-03-BD永不眠“境外买家已经认识到中国有一些创新药企，但同质化现象比较严重。在境外买家的观点里，license in的标的应该是差异化明确、优势明显的项目，所以他们在筛选产品时会很严格。”陈承依然觉得创新药出海的形势会越来越好，“国际化是创新药唯一的出路，哪怕撞的头破血流也必然要在国际化道路上往前进”。而创新药的后半场里，企业和企业之间也从原来纯粹的产品交易，慢慢向更深层次的合作发展。在授权交易之外，还有联合开发、商业化合作、成立合资公司、收购等BD新玩法。赛诺菲和信达的合作，是一个license out+股权投资的典型案例。赛诺菲以20%的溢价在低位入股信达，同时将两款抗肿瘤药物的中国区权益license out给信达。这有利于赛诺菲以股权的方式深度参与到与信达的合作中，双方共享资本市场红利。信达生物也赚得盆满钵满，获得了一笔6亿欧元（约40亿人民币）的融资和两款临床后期的抗肿瘤药物，赛诺菲的背书也足够振奋股价。一位业内人士透露，引进方在寻找BD项目时，也会看重“人”。能够达成这类深度战略合作，除了授权方对被授权方研发实力的认可，还需要企业间有一定的信任基础。信达总裁刘勇军此前是赛诺菲全球研发部副总裁，康方董事长夏瑜虽然辟谣称自己在deal之前没和SUMMIT灵魂人物罗伯特·杜根有联系，但前者曾经参与到伊布替尼的开发，或许是后者主动找上门的一大原因之一。这位业内人士十分看好此类BD形式，“我们已经有了一系列出海失利的先例，中国biotech出海信心备受打击，而深度绑定的BD形式对他们是一种鼓励。”其实，早在2019-2020年，药企间股权合作、成立合资公司的情况就很常见了。安进与百济神州、辉瑞与基石药业，是MNC参与生物技术企业股权投资的代表。复星、药明选择与境外药企合资，成立复星凯特、药明巨诺将CAR-T疗法引入中国。德勤研究分析，近年来，随着监管趋严和政府对于原始创新的支持力度持续加大，越来越多的外资企业选择与本地企业构建战略合作关系来加速在中国的前沿投入和市场准入，跟本土药企建立战略合作关系，加深绑定，来深化在中国医药市场的布局，多元化趋势更加明显。国内的授权交易更加方便，相比跨境的授权交易，多元化特征更加明显。图片：2022年H1跨境交易类型与国内交易类型来源：美柏医健其中，并购模式值得期待。biotech公司想活下去，无非就是两种路，一种是向投资机构融资，另一种与传统药企合作。由于投资人信任感降低，2021年开始大部分biotech走不通第一条路。传统药企和投资人的目的不同。投资人更多在意在特定时间内的回报。传统药企有扩充创新产品线、维护股价和市值的需求，license in正中下怀。所以很多时候，传统药企比投资人接纳度更高。在2022年，恒瑞、复星、石药、中生制药纷纷出手。陈承认为，“不论以哪种模式，随着医药行业的发展，BD肯定是越来越活跃的。”因为只要合作项目成功率高于独立项目的逻辑没变，BD就没有停息的理由。在抗体圈微信公众号回复“JPM23”可下载60 家药企PPT合集。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。