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2024年
神经精神疾病
开发看点
2024-01-18
·
生物制药小编
临床3期
临床2期
临床结果
申请上市
临床失败
神经精神疾病(Neuropsychiatric disorder)
是一个笼统的医学术语,涵盖了涉及神经病学和精神病学的广泛医学病症。世卫组织认定的
神经精神疾病
包括:单相
抑郁症
、
躁郁症
、
精神分裂症
、
癫痫
、
酒精使用障碍
、
阿尔茨海默病
和其他失智症、
帕金森病
、
多发性硬化症
、药物使用障碍、
创伤后应激障碍
、
强迫症
、
恐慌症
、
失眠(原发性)
、
偏头痛
、智力低下以及其他
神经精神疾病
。 2023年,CDER批准的55款NME和新生物制剂中,就包括4款针对
神经精神疾病
的药物:
Leqembi
(
阿尔茨海默病
),
Zurzuvae
(
产后抑郁症
),
Exxua
(
重度抑郁症
)和
Zavzpret
(
偏头痛
)。2024年,这个领域的药物开发仍然是医疗保健市场的重点关注,例如
礼来
的
阿尔茨海默病
药物
donanemab
就很有可能在年初获批。除了
donanemab
之外,2024年
神经精神疾病
领域的临床试验和药物开发的热点还包括以下内容:
Risperidone
精神分裂症
和
分裂情感障碍
3期研究
Lyndra Therapeutics
2024年初宣布了他们的成人
精神分裂症
和
分裂情感障碍
的资产,每周口服一次的
risperidone
(图1) 的 III 期 STARLYNG-1临床试验积极结果。图1.
Risperidone
化学结构。
Risperidone
是第二代抗
精神病
药物,用于治疗多种情绪和心理健康状况,包括
精神分裂症
和
双相情感障碍
。它是使用最广泛的抗
精神病
药物之一。
精神分裂症
和各种
情绪障碍
是由多巴胺能 D2 和血清素能 5-
HT2A
过度活跃引起的,分别导致中枢中脑边缘通路和中皮质通路过度活跃。
Risperidone
可以抑制大脑中的多巴胺能 D2 受体和血清素能 5-HT2A 受体并减少这种过度活动。
Risperidone
在1993年已经获得了FDA的批准,STARLYNG-1 的目的是补充完善之前呈递的
risperidone
治疗
精神分裂症
和
双相情感障碍
的安全性和有效性数据,这是FDA允许的。该研究在中期评估阶段达到了主要终点,还达到了安全性以及次要终点,因此提前终止了III期研究。
Lyndra
将于 2024 年下半年针对
精神分裂症
和
分裂情感障碍
患者启动一项为期六个月的双盲关键安全性研究,还在在针对
I 型双相情感障碍
进行研究。
AD101
阿尔茨海默病
3期研究
AmyriAD Therapeutics
的
阿尔茨海默病
小分子候选药物
AD101
的三项III 期研究即将展开。这三项III 期研究中,两项(一项美国试验,另一项在欧洲和东南亚地区)为安全性和有效性的充分且良好对照 (AWC) 研究,每项将招募 500 名患者。
AD101
的 2 期临床试验数据已经证明了
阿尔茨海默病
患者认知和整体功能的改善。
AD101
是一种每日一次的低压门控 T 型钙通道调节剂,可增加内源性乙酰胆碱的释放。美国试验定于 2024 年第三季度开始,欧洲和东南亚试验暂定于 2025 年第一季度开始。一旦患者完成 AWC 研究的参与,将进行开放标签 III 期扩展研究,以表征治疗的长期安全性和有效性。
AmyriAD
的CEO Sharon Rogers博士表示,2023年获批上市的
阿尔茨海默病
疗法
Leqembi
针对的是非常
轻度认知障碍
类型的患者。在针对全部患者群体时,
AD101
与
Aricept
(
阿尔茨海默病
目前的常规疗法) 等疗法联合使用有望起到更大的作用。Aricept通过抑制分解神经递质乙酰胆碱的酶来保护神经递质乙酰胆碱,而 AD101 则调节钙流入突触前神经元,增强乙酰胆碱的释放(图2)。图2.
AD101
与
阿尔茨海默病
药物
Aricept
联合疗法机理示意图。图片来源:Longevity.technology
强生
抑郁症
药物
Aticaprant
强生
针对
抑郁症
的小分子候选物
Aticaprant
(图3),可能将于今年6月份公布3期数据。这项3期试验NCT05455684已招募了约 540 名参与者,测试
强生
公司的资产
Aticaprant
是否可以作为附加疗法来改善某些患有
重度抑郁症
的成年人的症状。
Aticaprant
最初由
Eli Lilly
开发,曾由
Cerecor
开发过一段时间,现在由
Janssen Pharmaceuticals
开发。图3.
Aticaprant
化学结构。
Aticaprant
可抑制 KOR(kappa 阿片受体),
KOR
是一种参与多种神经系统功能(从压力到
疼痛
到情绪调节)的G偶联蛋白受体(GPCR)。
强生
对
aticaprant
抱有很高的期望,将其视为公司的关键增长动力,预测销售额峰值将达到 10 亿至 50 亿美元。然而瞄准
KOR
靶向药物的远不止
强生
。
Neumora Therapeutics
同样拥有自己的
KOR
靶向药物,并处于后期开发阶段。如果87 亿美元收购
Cerevel Therapeutics
的计划能够得偿所愿,
艾伯维
也将推出一款同类型产品。
精神分裂症
疗法的曙光
KarXT
对于
精神分裂症
患者来说,治疗是一个终生的抗
精神病
药物和心理治疗过程。药物是控制病情发作的关键,但大多数药物都伴有明显的副作用,包括肌肉运动失控、体重增加和
嗜睡
,这导致了患者依从性很低。在《柳叶刀》去年12 月 14 日发表的一项研究中报告了一种
精神疾病
新疗法
KarXT(xanomeline-trospium)
,可以为患者提供更好的选择。
KarXT
由
Karuna Therapeutics
与
再鼎医药
联合开发,其另辟蹊径的开发途径让人们对其高度关注,它可能将实现神经分裂症疗法的药理学突破。图4.
KarXT(xanomeline-trospium)
化学结构。与现有的针对大脑化学物质多巴胺的
精神分裂症
治疗不同,
KarXT
的目标是大脑中参与认知的毒蕈碱神经递质系统(muscarinic neurotransmitter)。脑细胞上的
毒蕈碱受体
与大脑化学物质乙酰胆碱结合,乙酰胆碱是
阿尔茨海默病
等治疗的目标。在
KarXT
对这些患者进行的研究中,科学家发现患有
阿尔茨海默病
精神病
的患者似乎也受益。通过针对完全不同的神经递质系统,临床数据展现了新的益处,并且副作用的问题得到了控制。
KarXT
由毒蕈碱激动剂 xanomeline 和毒蕈碱拮抗剂 trospium 组成,优先刺激中枢神经系统中的
毒蕈碱受体
,同时改善早期研究中发现的副作用。
KarXT
目前正在 3 期临床试验中进行评估,作为治疗
精神分裂症
以及
阿尔茨海默病精神病
的单一疗法和辅助疗法。
KarXT
是同类药物中第一个具有真正新颖且独特的双重机制的潜在药物,不依赖多巴胺能或血清素能途径来治疗严重
精神疾病
的症状。这种方法有可能提供差异化的治疗,如果获得批准,将对数百万患有严重
精神疾病
的人的生活产生有益的影响。干细胞治疗
帕金森病
大多数
帕金森病
临床试验研究针对的是处于疾病晚期的患者。STEM-PD 试验另辟须经,采用不同的方法,重点关注疾病的早期阶段。干细胞来自患者自身的皮肤或血细胞。通过它们取代大脑中因疾病而丢失的神经元。2023 年 2 月,研究人员开始对 50 至 75 岁的
中度帕金森病
患者进行研究。这项开创性的研究将于 2024 年底获得初步结果。首款致幻剂药物可能登上历史舞台长期以来,致迷幻剂一直都是一块药物开发的禁忌之地,但这个现象可能会在2024年得到改变。MAPS 公益公司(MAPS Public Benefit Corporation)已于2023年12月向 FDA 提交了一份
MDMA
(
midomafetamine,亚甲二氧甲基苯丙胺
)的 NDA(新药申请)。如果FDA批准的话,MAPS将是第一个获得批准的治疗
创伤后应激障碍 (PTSD)
的致幻剂类型药物。
MAPS
正在寻求批准 MDMA用于心理干预,包括由合格的医疗保健提供者为
PTSD
提供的心理治疗和额外支持服务。图5.
Midomafetamine
化学结构。抛开医学用途来看,MDMA是一种臭名昭著的物质,所谓的“摇头丸”就是由这种化合物制备的。作为N-取代的安非他明类似物,MDMA 是一种被广泛滥用的物质,被归类为致幻剂,会导致大脑血清素系统发生显著持久的变化。它的服用会通过血清素、去甲肾上腺素、多巴胺和催产素的释放产生欣快感。但在创伤后应激障碍治疗领域,MDMA似乎找到了“周处除三害”的感觉。MDMA已被 FDA 授予突破性疗法认定,正在寻求优先审查。
创伤后应激障碍 (PTSD)
每年影响大约 1300 万美国人,目前的治疗方法只能提供有限的疗效,因此迫切需要针对该病症的有效疗法。
创伤后应激障碍
是由经历或目睹恐怖事件引发的。症状可能包括闪回、噩梦、严重焦虑以及对创伤诱发事件的侵入性想法。MDMA的NDA 申请得到了 MAPP1 和 MAPP2 的研究结果的支持,这两项研究都是 III 期研究,分析了
MDMA
辅助治疗与安慰剂加心理治疗相比,对中度或中度至重度 PTSD 患者的疗效和安全性。试验发现,
MDMA
辅助治疗非常有效, 对于患有严重
创伤后应激障碍
的患者来说是安全且耐受性良好的。MDMA 辅助疗法代表了一种潜在的突破性疗法。从目前来看,医疗保健行业已经开始了准备。2023年5月,美国医学会批准了迷幻药治疗的现行程序术语 (CPT) III 代码。CPT 代码用于电子健康记录中,以跟踪医疗服务和报销程序,CPT III 代码则跟踪那些尚未获得 FDA 批准的新兴治疗方法。CPTIII代码的分配,也折射出美国医疗保健领域对这款药物上市的看好。致幻药的“弃暗投明、改土归流”,将成为FDA历史上一件划时代的事件,可能为更多致幻剂(诸如
Psilocybin
)“铸剑为犁”向药物的转变铺平道路。Ref.Lyndra Therapeutics reports positive Phase III schizophrenia trial study data. Clinical Trials Arena. 05. 01. 2024.Sullivan, D. AmyriAD’s Alzheimer’s drug ready for Phase 3 trials. 18. 01. 2023.Fidler, B. et al. 10 clinical trials to watch in the first half of 2024. BipharmaDive. 02. 01. 2024.Park, A. A New Drug Compound Shows Promise for Schizophrenia. Time. 15. 12. 2023.
KarXT
. Karuna Therapeutics. Retrieved on 07. 01. 2024.A spinal cord neuroprosthesis for locomotor deficits due to Parkinson’s disease. Nature Medicine. Volume 29. November 2023. 2854–2865.Anderson, M. First FDA-approved psychedelic drug could come as soon as 2024. Healthcare Brew. 27. 10. 2023.Rodriguez, A. et al. Weight loss, drug prices, abortion and prescribed psychedelics: Expect reckonings in 2024. USA Today. Retrieved on 07. 01. 2024.
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机构
Eli Lilly & Co.
Lyndra Therapeutics, Inc.
力卓(成都)药业有限公司
[+11]
适应症
精神障碍
抑郁症
躁郁症
[+19]
靶点
TRIM32
κ opioid receptor
mAChRs
药物
仑卡奈单抗
祖拉诺龙
吉哌隆
[+9]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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