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同写意年度巨献！！7月25-26日，邀您相聚金鸡湖畔，与5000人一起为中国医药创新“同写意”！随着生物医药并购、BD持续高涨，跨国巨头作为“收割者”的形象似乎越发牢固。虽然Biotech贡献了更多原始创新已成为定论，但这不意味着MNC就在新药开发方面乏善可陈。Evaluate Pharma最新报告显示，2024年全球制药行业的研发支出增长1.5%，其中，来自MNC的资金占据大半。考虑到2023年整体研发预算飙升了11.5%，以行业自身的标准来看，2024年的1.5%属于一个相对温和的增幅。尽管如此，去年用于新药开发的资金规模仍然令人震惊：全球药企在研发方面投入了近2880亿美元。众所周知，从Lipitor、Humira再到今天的“药王”Keytruda，无论多么成功的“重磅炸弹”，都有其专利时限。如果药企不持续投入研发资金，产品组合得不到更新，那么“专利悬崖”带来的压力就将是实打实的“刀刀见血”——营收减少、股价下滑乃至需要裁员重组。直接买资产固然是条快捷通道，然而归根结底，这仍需要有人来完成“从0到1”的工作。因此，Evaluate Pharma预计，到2030年，该行业的研发开支将继续增加，达到3400亿美元左右。不确定之处在于，制药行业的研发支出模式可能面临越来越不稳定的外部环境。例如，美国特朗普政府正在推动的“最惠国定价”政策会导致药企在美国市场的收入骤减，进而影响可用的研发资金。分析师认为，制药公司可能更加注重对管线的排序，优先考虑盈利能力更强、竞争优势更大的研发项目。换言之，把握这些“金主”的动向，某种程度就是在捕捉未来的创新机会。下文将就2024年制药行业研发支出排名前五的MNC进行梳理。TONACEA01默沙东 2024年研发支出：179亿美元 同比变化：-41%对于默沙东而言，2023年是一个耗资不菲的交易大年。这家巨头先是与Proxygen达成一项最高25.5亿美元的分子胶开发合作协议，随后宣布斥资108亿美元收购免疫药物开发商Prometheus Biosciences、以30亿美元收购新锐眼科公司EyeBio，下半年又以40亿美元的预付款、总计220亿美元的对价获得第一三共旗下三种ADC的授权许可。由于2023年的研发资金特别庞大，2024年默沙东的研发支出同比减少41%，更像是对预算的合理调整。事实上，它仍以179.4亿美元的巨额投资领先于其MNC，相当于其总收入的28%。不惜成本的砸钱，很直接的因素是“现金牛”Keytruda即将迎来专利到期，默沙东不得不大开发力度，以弥补这款“药王”留下的约300亿美元营收缺口。根据默沙东披露的信息，一些值得密切的研发管线，包括约20种潜在的“重磅炸弹”，未来有望给其带来超过500亿美元的回报。其中，包括ifinatamab deruxtecan，这款ADC靶向一种在多种癌症中过表达的跨膜蛋白B7-H3。默沙东正在进行一项III期临床（IDeate-Esophageal01研究），测试该药在晚期或转移性食管鳞状细胞癌中的疗效。Ifinatamab deruxtecan也有望用于治疗已接受过大量治疗的晚期小细胞肺癌，目前该适应症正处于后期开发阶段。默沙东还在探索从Prometheus获得的tulisokibart（MK-7240）在多种炎症性疾病中的疗效。II期临床试验数据显示，与安慰剂相比，使用这款TL1A抗体治疗的溃疡性结肠炎患者中，获得临床缓解的比例更高。目前，tulisokibart正处于治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病的III期临床。2月，默沙东首席执行官Robert Davis透露，由于EyeBio的加入，公司眼科业务将迎来巨大机遇。此次收购的核心资产是一款三特异性抗体restoret，现阶段正在评估治疗糖尿病性黄斑水肿（DME）和新生血管性年龄相关性黄斑变性（AMD）的效果。2024年9月，默沙东启动了restoret治疗DME的IIb/III期临床试验，这项名为BRUNELLO的研究最快将在2027年底完成。TONACEA02强生 2024年研发支出：172亿美元 同比变化：14.2%早在2023年财报电话会上，强生首席执行官Joaquin Duato就告诉投资者，2024年开始，强生将重新关注其三大优先治疗领域——肿瘤学、免疫学和神经科学，而该公司去年的研发支出在很大程度上反映了这一点。例如，2024年1月，强生斥资20亿美元收购ADC明星公司Ambrx，从而扩大自己在这种癌症治疗热门资产上的布局。对于免疫业务，强生去年还推进了两项巨额投资：以8.5亿美元收购Proteologix及其抗炎皮肤病学资产，并向Numab Therapeutics支付12.5亿美元来收购其用于治疗特应性皮炎的双抗。2024年，强生的研发支出总计超过172亿美元，占其总收入的19%以上。业内人士分析，这些交易不仅帮助强生扩充其早期和中期研发管线，去年该公司也积极推进其后期研发资产的开发。在免疫领域，强生2024年8月递交了申请nipocalimab单抗用于治疗重症肌无力的上市许可申请，并今年4月获得批准，商品名为Imaavy。值得注意的是，神经科学是强生2024年研发计划的薄弱环节。2024年10月，强生削减了其早期、中期神经研究管线，将正在研究的人类食欲素-2受体阻滞剂seltorexant搁置一旁。此前，这家MNC一直在探索seltorexant用于治疗AD患者的躁动和攻击行为。此外，强生还取消了一款用于治疗双相抑郁症的II期离子通道阻滞剂，以及一款用于治疗帕金森病的I期药物。但这种处境似乎正在逆转。1月，强生以146亿美元收购Intra-Cellular Therapies，获得斩获多个适应症的商业化产品Caplyta。强生预计，该药峰值年销售额将达到50亿美元。除了Intra-Cellular的产品组合，当前强生在CNS领域还布局了其他管线，包括esketamine新适应症的拓展，以及开发重度抑郁症药物aticaprant（已处于III期临床），未来销售额峰值预计最高达50亿美元。TONACEA03罗氏 研发支出：130亿瑞士法郎（158亿美元） 同比变化：1%2024年财报中，罗氏领导层承认，公司面临销售额停滞不前的挑战，主要原因是其COVID产品需求暴跌以及当时的经济困难。该公司将交易列为重振增长的战略之一。不过，与默沙东、强生大幅调整预算不同，罗氏2024年的研发支出同比基本持平。这家瑞士巨头去年在研发和业务发展方面投入了略高于130亿瑞士法郎（约合158亿美元）的资金，较2023年增长1%。在癌症领域研发工作上，2024年也给罗氏带来巨大挑战。例如，2024年7月，TIGIT抗体tiragolumab在用于治疗非小细胞肺癌的II/III期临床试验SKYSCRAPER-06中，未能显著改善患者的无进展生存期，迫使罗氏终止了该试验。同年11月，tiragolumab针对非小细胞肺癌的SKYSCRAPER-01研究数据披露，疗效再次令人失望。或许因为肿瘤药物的开发风险，2024年4月，罗氏就砍掉了三条早期管线，包括曾达成超13亿美元合作、一度被认为是新一代合成致死疗法的camonsertinib。2024年8月，罗氏关闭了其子公司基因泰克的癌症免疫学部门，当时一位发言人称，此次重组的原因是“免疫肿瘤学科学的转变”。与肿瘤治疗赛道不同，过去一年罗氏在肥胖症产品组合布局上可谓收获颇丰，而这得益于其2023年12月以27亿美元现金、4亿美元里程碑付款收购Carmot Therapeutics所获得的资产。2024年5月，罗氏宣布，Carmot开发的GLP-1/GIP受体双重激动剂CT-388在24周内能够使体重降低18.8%。同年7月，罗氏又发布另一项源自Carmot的候选药物数据。根据I期临床结果，口服GLP-1受体激动剂CT-996在使用四周后可使体重减轻6.1%。罗氏去年最引人瞩目的交易，是2024年11月以10亿美元预付款收购Poseida Therapeutics。二者长期保持合作——2022年8月，罗氏就与Poseida达成一项60亿美元的战略合作——罗氏表示，收购加强了双方在CAR-T疗法领域的协同。Poseida手握一系列通用型CAR-T，主要针对多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤以及其他血液肿瘤。2025年还剩下一半多的时间，罗氏的研发预算将如何变化尚不明朗。不过，这家MNC不太可能在短期内大举花钱。2月份发布的最新年报中，罗氏首席执行官Thomas Schinecker称，公司今年将在交易方面保持“谨慎”，只专注于对公司财务状况有利的资产。TONACEA04阿斯利康 2024年研发支出：136亿美元 同比变化：25%阿斯利康首席执行官Pascal Soriot在2024年2月的电话会上表示，公司从2024年开始“投资新技术和新产品”。同年3月，阿斯利康兑现承诺，签署了两项高价收购协议，以扩充其后期研发管线。第一笔交易是与Amolyt Pharma达成的，阿斯利康以8亿美元的预付款收购后者。几天后，阿斯利康又斥资20亿美元收购Fusion Pharmaceuticals。Amolyt核心产品之一是甲状旁腺功能减退症候选药物eneboparatide，该药最近在III期临床中取得了成功，另外，阿斯利康还获得其他正在开发的罕见疾药物。而作为核药明星公司，Fusion为阿斯利康提供了一系列放射性药物研发管线，包括基于锕-225开发的FPI-2265，拟用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。2024年，阿斯利康也向其早研端投入重金，扩大了其产品组合。例如去年5月，阿斯利康与和铂医药子公司诺纳生物达成总计超6亿美元的协议，引进临床前阶段肿瘤靶向治疗单抗项目。同月，阿斯利康开始进军肥胖领域，斥资8000万美元参与初创公司SixPeaks的A轮融资，后者计划开发可以减肥增肌的ActRIIA/B抗体药物。当然，作为一家肿瘤药物巨头，阿斯利康备受关注的资产除了开创HER2乳腺癌治疗新范式的Enhertu，还有跟第一三共合作开发的TROP2 ADC Dato-DXd。今年1月，该药以Datroway商品名获得FDA批准用于治疗乳腺癌，不过，2024年的开发并未一帆风顺，先后在针对乳腺癌、非小细胞肺癌的III期临床试验中折戟。阿斯利康旗下其他抗癌药物研发线中，AKT阻断剂Truqap在2024年11月取得III期临床胜利，显著改善某些类型前列腺癌的放射学无进展生存期。然而，今年4月，Truqap在一项III期前列腺癌研究中遭遇挫折，迫使阿斯利康终止CAPItell-280的III期临床。在2025年，阿斯利康似乎保持其加大研发支出的步伐。例如，仅在3月，这家MNC就斥资10亿美元收购EsoBiotec及其细胞疗法产品线，并与韩国的Alteogen签署两项协议，合作研发皮下癌症疗法——总计而言，阿斯利康支付给Alteogen金额有望达到13.5亿美元。TONACEA05艾伯维 2024年研发支出：128亿美元 同比变化：60%不仅是前五MNC，纵观20家上榜公司，艾伯维的研发支出增幅都是最大的：2024年同比增长60%，达到近128亿美元。或许最大的推动因素，是艾伯维2023年12月斥资87亿美元收购Cerevel Therapeutics。此次收购重点是下一代抗精神病药物emraclidine，但该药最终在两项II期临床试验中失败，令艾伯维的神经疾病治疗战略被质疑。然而，收购Cerevel对艾伯维来说并非满盘皆输。2024年9月，这笔交易完成仅一个月后，同样来自Cerevel的候选药物tavapadon，在帕金森病治疗领域取得III期临床胜利。Tavapadon是首个且唯一一个作为帕金森病每日一次疗法的在研D1/D5受体部分激动剂，艾伯维预计2025年向FDA提交新药上市申请。除了收购Cerevel，艾伯维在2024年继续推进其神经疾病领域业务。同年5月，艾伯维与Gilgamesh Pharmaceuticals达成总计超过20亿美元的合作，重点开发用于精神疾病的神经塑性药物。在免疫学方面，2024年艾伯维也持续加码，以2.5亿美元收购专注开发炎症性疾病的Celsius Therapeutics，包括一款潜在first-in-class的TREM1抗体CEL383。去年，艾伯维在抗肿瘤领域也取得不小进展：2024年ESMO年会上，公布了卵巢癌、非小细胞肺癌和其他实体瘤的一系列积极结果；同年ASH年会上，更新了支持TCE双抗CD3/CD20 epcoritamab单药或联合治疗弥漫大B细胞淋巴瘤患者的数据。尽管研发支出位列前排，艾伯维似乎并未满足。2025年至今，该公司已达成数笔巨额交易。例如1月，艾伯维宣布与Neomorph共同开发分子胶降解剂，合作金额最高可达16.4亿美元。分子胶降解剂也引起了其他MNC的注意，例如渤健、诺华、武田和诺和诺德在2024年都达成类似协议，可能在该领域投入超过60亿美元。渤健、诺和诺德都与Neomorph进行交易。参考资料：Undeterred by Political, Economic Headwinds, Pharma Ups R&D Investment in 2024 and Beyond