Zavegepant

摘要：随着COVID-19大流行的结束，美国食品药品监督管理局（FDA）在2023年批准了55种新药，这一数字与过去五年授权的数量一致（平均每年53种）。因此，2023年在所有系列中是继2018年（59项批准）之后的第二大年度FDA收获。单克隆抗体（mAbs）继续是批准数量最多的药物类别，特别地，有12种获批，这个数字使其成为这一类别中最突出的一年。与2022年一样，2023年有五种蛋白质/酶获批。然而，没有抗体-药物偶联物（ADCs）被投放市场。关于TIDES（肽和寡核苷酸），2023年证明是一个壮观的年份，共有九项批准，分别对应五种肽和四种寡核苷酸。天然产物继续是药物开发的最佳灵感来源，市场上有10个新产品。今年收获的三种药物是聚乙二醇化的，这可能表明聚乙二醇化作为增加药物半衰期的方法在2013年peginesatide撤出市场后正在回归。遵循近年来的趋势，2023年授权了两种双特异性药物。与前几年一样，大多数药物中都含有氟和/或N-芳香杂环。在此，基于它们的化学结构，专门分析了FDA在2023年批准的55种新药。它们被分类如下：生物制剂（抗体、蛋白质/酶）；TIDES（肽和寡核苷酸）；组合药物；聚乙二醇化药物；天然产物；氮芳香杂环；含氟分子；以及其他小分子。 1.分析 一年前，在COVID-19大流行之后，我们开始了一种新的“常态”。幸运的是，今年（2023年），我们可以确认这样一种情况：在许多国家，这种疾病像流感一样被治疗，而流感每年也会导致全球大量死亡。大流行的一个重要成果是确立了mRNA技术，用于开发其他疾病（如癌症）的疫苗。这一进展伴随着寡核苷酸作为新化学实体（NCE）药物的初步崛起，可能表明制药行业在核苷酸方面正在进入一个新时代。 2023年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了55种新药。这是继2018年59项批准之后的第二高数量。今年的数字回应了去年我们分析2022年FDA授权的37种药物时提出的一个问题。与前几年[2018年接受59种药物，2019年48种，2020年53种，2021年50种]相比，这个相对较低的数字可以被视为暂时的故障，而不是COVID-19大流行的结果。事实上，大流行加强了制药行业，正如批准的大量药物和在管道中的药物所显示的。 今年批准的55种药物分为17种生物制剂（2018年、2019年、2020年、2021年和2022年分别为17、10、13、14和15）、9种TIDES（2023年为5种肽和4种寡核苷酸，而2018年为1和3；2019年和2020年为3和2；2021年为8和2；2022年为4和1），以及29种所谓的小分子，总共38种NCEs（TIDES和小分子）（图1）。在生物制剂和NCEs的分布中，2023年可以被视为一个标准年份，有17种生物制剂，而过去五年的平均数为14，38种NCEs，而同一时期平均为36。2023年，生物制剂占所有药物的30%，而在过去五年中，这个数字大约为28%（总共247种药物中的69种生物制剂）。此外，生物制品评估和研究中心（CBER）在2023年增加了22项新的生物制品许可申请批准，几乎是2021年（13）和2022年（12）注册的两倍，包括几种疫苗，用于呼吸道合胞病毒、基孔肯雅病毒、脑膜炎球菌A、B、C、W和Y等。 在此，基于它们的化学结构，专门分析了FDA在2023年批准的55种新药。为了保持手稿的流畅性，我们尽量减少了参考文献的数量。更多信息可以在参考文献[1]中获得。 图1. FDA在过去25年批准的药物（新化学实体和生物制剂）。经参考文献[2]许可改编。版权所有2023年，版权属于MDPI。 2.讨论  表1显示了2023年批准的17种生物制剂，其中12种是单克隆抗体（mAbs），这代表了这类药物最好的一年，5种是酶/蛋白质（表1）。 关于生物制剂，并且遵循近年来的趋势，2023年见证了两种双特异性mAbs的批准。这些药物可以同时结合一个抗原上的两个不同的表位或两个不同的抗原。在这方面，glofitamab-gxbm（ColumviTM），一种双特异性CD20导向的CD3 T细胞参与剂，以及elranatamab（ElrexfioTM），它针对BCMA（多发性骨髓瘤细胞上的蛋白质）和CD3（免疫系统T细胞上的蛋白质）的授权。2022年，有三种批准的生物制剂显示了双特异性[telistamab-cqyv（TecvayliTM）、faricimab-svoa（VabysmoTM）和tebentafusp-tebn（KimmtrakTM）]，而2021年只有一种被批准[amivantamab-vmjw（RybrevantTM）]，2018年[emicizumab（HemlibraTM）]和2014年[blinatumomab（BlincytoTM）]。 去年，我们强调了围绕阿杜卡努单抗-avwa（AduhelmTM）的争议，该药于2021年获批用于治疗阿尔茨海默病，但其有效性受到讨论。在2023年，勒卡尼单抗（LeqembiTM）已获批针对相同目标。这种药物由Biogen开发——与生产阿杜卡努单抗-avwa的公司相同——并与卫材公司联合开发。 mAbs继续是获批最多的药物类别，占今年FDA批准的所有药物的22%（12/55）。在2022年，这些药物占24%（9/37）。与往年一样，癌症是mAbs的主要靶点。然而，延续前几年的趋势，mAbs已获批用于其他靶点，如阿尔茨海默病、牛皮癣、呼吸道合胞病毒、溃疡性结肠炎和重症肌无力，从而扩大了这些具有挑战性药物的应用范围。 2023年在抗体-药物偶联物（ADCs）批准方面打破了连续性，因为没有一个获得授权，这与前几年多达14种此类药物获得FDA批准的情况形成对比。 今年，三种酶替代疗法获得了绿灯。Velmanase（LamzedeTM）是首个获批用于治疗α-甘露糖苷病非中枢神经系统表现的疗法。Pegunigalsidase alfa（ElfabrioTM）是一种聚乙二醇化、交联、化学修饰的重组人α-半乳糖苷酶A酶，用于治疗法布里病。最后，Cipaglucosidase alfa atga（PombilitiTM）为治疗庞贝病提供了α-葡萄糖苷酶的外源性来源。 TIDES（寡核苷酸和肽），尽管它们属于化学实体类别，但通常显示出与生物制剂类似的结构复杂性。TIDES是化学合成的，其特征和监管机构允许的杂质概况与小分子所需的相似，从而使其进入市场成为一个真正的挑战。2023年，九种TIDES（五种肽和四种寡核苷酸）已获批，占今年授权的所有药物的16%（9/55）——与2022年（15%）几乎相同（5/37）——从而强化了这些药物的重要性。按照我们这些年度报告的惯例，我们将具有高氨基酸或肽键存在的肽模拟物视为肽。 在过去几年中，FDA和其他监管机构批准的肽呈现出双重趋势。一方面，已经授权大型线性肽，含有30多个氨基酸，其最佳代表是2022年批准的tirzepatide（MounjaroTM），用于治疗2型糖尿病和肥胖症。另一方面，通常含有非蛋白质氨基酸的中等大小的环肽。在这两种情况下，都有脂肪酸或/和聚乙二醇（PEG）结构单元以增加药物的半衰期。2023年，批准了三种具有这些特点的环肽。 Zilucoplan（ZilbrysqTM）（图2）被推荐用于治疗成年抗乙酰胆碱受体抗体阳性的重症肌无力患者。Zilucoplan结合到蛋白质补体成分5（C5）并抑制其裂解成两个片段。它是一个侧链到侧链同源二聚环肽，主骨架由15个氨基酸组成，全部为L-构型。环状结构位于N-末端部分，位于Lys和Asp残基的侧链之间。C-末端部分的一个Lys残基带有一个大PEG和脂肪结构（棕榈酸）的侧链，通过γ-Glu残基连接。通过γ-Glu残基连接的脂肪酸组合以延长体内半衰期，在其他肽中也有存在，包括liraglutide、semaglutide和tirzepatide，它们都是近年来批准的。Zilucoplan的骨架包含几种非蛋白质氨基酸，如NMe-Asp、叔丁基甘氨酸或叔亮氨酸、aza色氨酸和环己基甘氨酸。N-末端被酰化，C-末端是一个自由羧基。 图2. Zilucoplan的结构（蓝色，非蛋白质氨基酸；红色，γ-酰胺键）。 Motixafortide（AphexdaTM）（图3）已获批用于治疗多发性骨髓瘤。它是一种造血干细胞动员剂和CXCR4拮抗剂。Motixafortide是由两个Cys残基之间的二硫键形成的14氨基酸环异源二聚肽。它是一个阳离子肽，含有四个Arg和两个Lys残基。此外，它还含有两个Cit残基和一个萘基丙氨酸。N-末端以p-氟苯甲酰形式存在，C-末端被酰胺化。 图3. Motixafortide的结构。 Rezzayo（RezafunginTM）（图4）是一种抗真菌药物，属于棘白菌素家族，用于治疗念珠菌血症和侵袭性念珠菌病。它是一个半合成的六肽侧链，尾部是一个同源二聚环肽。它是一个高度羟基化的肽，除了含有两个Thr残基外，还含有羟脯氨酸（2）、羟鸟氨酸和羟基酪氨酸残基。Orn衍生物的侧链含有一个胆碱基团。环由羟脯氨酸的C-末端和Orn的δ-氨基形成。N-氨基以戊氧基苯基苯甲酰胺的形式存在。 图4. Rezzayo的结构。 Trofinetide (DaybueTM)（图5）是一种口服三肽，包含两种蛋白质氨基酸，甘氨酸(Gly)和谷氨酸(Glu)，以及α-甲基脯氨酸的一个残基，用于治疗雷特综合征。它是胰岛素样生长因子1蛋白N末端三肽(Gly-Pro-Glu)的甲基化类似物。 图5. Trofinetide的结构。 延续去年的趋势，今年批准了一种用于前列腺癌正电子发射断层扫描（PET）成像的放射性药物。Flotufolastat F-18 (PoslumaTM)（图6）是第四个获批的靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的PET成像药物，继2022年的镥(177Lu) vipivotide tetraxetan (PluvictoTM)，2021年的piflufolastat F-18 (PylarifyTM)，以及2020年的Ga-68 PSMA-1。 图6. Flotufolastat F-18的结构。 Flotufolastat F-18的化学结构与之前基于Glu和Lys的尿素的PSMA靶向药物不同。在今年的药物中，尿素由两个Glu残基的α-氨基形成，这些残基连接到一个DOTAGA复合物，该复合物与非放射性的Ga和放射性的F-18通过一个由四个残基组成的连接链共价结合到硅基团上：D-Orn、D-Lys、琥珀酸和D-二氨基丙酸（Dap）。 随着今年FDA批准了四种基于寡核苷酸的药物，现在共有19种此类药物可用，其中16种自2016年以来出现，标志着寡核苷酸作为药物的新时代。 Nedosiran (RivflozaTM)（图7）被推荐用于治疗原发性高草酸尿症。它是一种双链小干扰RNA（siRNA），包含四个N-乙酰-D-半乳糖胺（GalNAc）残基，负责在肝细胞中靶向乳酸脱氢酶A（LDHA）。Nedosiran由正义链和反义链中的36个和22个核糖核苷酸组成。它总共有六个硫代磷酸键。 图7. Nedosiran的结构。 除了GalNAc残基外，Nedosiran还含有19个2'-F-核糖核苷酸以提高双链的稳定性。其余的核糖核苷酸是2'-甲氧基。 2023年批准的其他寡核苷酸是单链反义寡核苷酸。Tofersen (QalsodyTM)（图8）用于治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）。它包含15个硫代磷酸键，由20个核苷酸组成：10个甲氧乙氧和10个脱氧核苷酸。 图8. Tofersen的结构。 Eplontersen (WainuaTM)（图9）适用于治疗转甲状腺素介导的淀粉样变性。它包含11个硫代磷酸键；同样由20个核苷酸组成（10个甲氧乙氧和10个脱氧核苷酸）；并以三价N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）[增强稳定化学（ESC）]结尾，这促进了药物通过肝细胞的结合和内化。这种系统存在于许多最近上市的寡核苷酸中。 图9. Eplontersen的结构。 最后，Avacincaptad pegol (IzervayTM)（图10）被推荐用于治疗年龄相关性黄斑变性。这个包含39个核苷酸的修饰型寡核苷酸适配体，采用了一个倒置的胸腺嘧啶核苷酸来封闭3'端，2'-氟(21)，以及O-甲基(14)修饰的核苷酸，连同羟基核苷酸(3)。它以两条PEG链终止，每条含有大约485个单元。这些修饰延长了药物在体内的半衰期。Avacincaptad pegol 作为一种针对补体C5的化学抗体发挥作用，并抑制补体C5裂解为其两个片段——这与今年也获批的肽类药物zilucoplan的作用机制相似。 图10. Avacincaptad pegol的结构。 今年，FDA还批准了三种含有一种以上活性药物成分(API)的药物。XacduroTM（图11）含有舒巴坦和杜洛巴坦，用于治疗由鲍曼不动杆菌-钙乙酸复合体引起的细菌性肺炎。舒巴坦是一种β-内酰胺类抗菌药物和β-内酰胺酶抑制剂，杜洛巴坦是一种β-内酰胺酶抑制剂。 图11. Xacduro IM中包含的舒巴坦和杜洛巴坦的结构。 舒巴坦最初于1986年获批，并且已经与安吡西林联合使用。PaxlovidTM（图12）含有奈玛特韦和利托那韦，已正式获批用于治疗轻至中度COVID-19，以避免病情发展为重症。这种药物已经在2021年和2022年在美国及其他国家分别获得了紧急授权，用于此目的。关于其有效性以及最有可能对这种治疗敏感的COVID-19变体，一直存在一些争议。 图12. PaxlovidTM中包含的奈玛特韦和利托那韦的结构。 奈玛特韦是一种蛋白酶抑制剂，用作抗病毒药物。利托那韦（NorvirTM）于1996年获批，也是一种蛋白酶抑制剂，作为抗逆转录病毒药物与其他药物联合使用，用于治疗HIV/AIDS和丙型肝炎等。2014年和2015年，利托那韦、奥比他斯韦和帕利他普韦与达沙布韦或利巴韦林联合使用，被批准用于治疗丙型肝炎病毒。在PaxlovidTM中，利托那韦通过抑制细胞色素酶的代谢减慢了奈玛特韦的代谢，从而加强了奈玛特韦的作用，后者是主药。DefencathTM（图13）含有牛磺赖氨酸，一种噻嗪啉类抗菌化合物，以及肝素，一种抗凝血的糖胺聚糖聚合物。它被用作中心静脉导管灌注的导管锁定溶液。牛磺赖氨酸源自牛磺酸，这是一种内源性氨基酸。 图13. DefencathTM中包含的牛磺赖氨酸和肝素的结构。 2016年至2023年间，FDA共批准了22种组合药物。这个数字说明了这种策略在药物发现中的重要性，它经常利用监管机构已经批准的“旧”药物。 天然产物是开发新药的最重要灵感来源之一。除了上述的生物制剂、TIDES、舒巴坦、牛磺赖氨酸和肝素，今年FDA批准的另外六种药物在天然产物领域找到了它们的根源。 Bexagliflozin (BrenzavvyTM) 和 Sotagliflozin (InpefaTM)（图14）是两种相关的钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂。 图14. Bexagliflozin和Sotagliflozin的结构。 前者已被授权用于与运动和相应的饮食结合，改善2型糖尿病成人的血糖控制。相比之下，Sotagliflozin仅在今年获得FDA批准，用于降低心力衰竭死亡风险。然而，在欧洲，Sotagliflozin（ZynquistaTM）在2019年被批准用于治疗1型糖尿病，但在2022年被撤回。FDA拒绝了将其与胰岛素联合用于治疗1型糖尿病的批准。 Zuranolone (ZurzuvaeTM)和Agamree (VamoroloneTM)（图15）属于类固醇家族，分别被批准用于治疗产后抑郁症和杜氏肌营养不良症。 白桦三萜（FilsuvezTM）（图14）可以被视为典型的天然产物药物，因为它们是由五环三萜混合物组成的植物药物质：波杜林（72-88%）、羽扇豆醇（2.4-5.7%）、白桦酸（2.6-4.2%）、赤藓糖醇（0.5-1.2%）和齐墩果酸（0.3-0.8%）。它们用于局部凝胶，指示用于治疗伴有连接性和营养不良性表皮松解症（JEB和DEB）的部分厚度伤口。这是首次批准用于与JEB相关的伤口治疗，JEB被认为是一种罕见病。 Omaveloxolone (SkyclarysTM)（图14）被推荐用于治疗弗里德希共济失调症。FDA已授予Omaveloxolone孤儿药、快速通道、优先审评和罕见儿科疾病指定。 图15. Zuranolone、Agamree、Betulin（桦木三萜的主要成分）和Omaveloxolone的结构。 类固醇和三萜是最重要的基于小分子的药物类别，这一点从它们年复一年的批准情况中可以看出。 每年，我们都强调氟（F）在药物发现领域的重要性，2023年也不例外。因此，除了两种肽（Motixafortide和Flotufolastat F-18）、两种寡核苷酸（Nedosiran和Avacincaptad pegol）、作为PaxlovidTM一部分的Nirmatrelvir以及Omaveloxolone之外，还有八种含有氟的活性药物成分（API）获得了批准。因此，25%（14/55）的所有获批药物含有氟，如果从计算中排除生物制剂，这个数字上升到37%（14/38）。 可能最简单的，但也是最有趣味的含氟药物之一是全氟己基辛烷（MieboTM）（图15）。这种半氟代烷烃用于治疗干眼症。氟的存在使烷烃可以作为药物。 Repotrectinib（AugtyroTM）（图15）是今年唯一获批用于治疗非小细胞肺癌的大环内酯类药物。它是一种原癌基因酪氨酸蛋白激酶ROS1和肌球蛋白受体酪氨酸激酶（TRKs）TRKA、TRKB和TRKC的抑制剂。 Lotilaner（Xdemvy IM）（图15）是一种抗寄生虫药物，用于治疗由微小螨虫Demodex寄生引起的眼睑炎症。它在一个扩展的多杂环结构中包含两个CF3基团，这是其他含氟药物的共同特征。 有三种药物含有CF3基团（图16）。Pirtobrutinib（JaypircaTM）适用于治疗套细胞淋巴瘤。它是一种布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，作用于B细胞淋巴细胞的增殖和存活。除了CF3基团外，Pirtobrutinib还含有一个F-苯基。Leniolisib（OenjaTM）是另一种激酶抑制剂，用于治疗活化的磷脂酰肌醇3激酶δ综合征。Etrasimod（VelsipityTM）是一种免疫调节剂，推荐用于治疗溃疡性结肠炎。 图16. 含氟活性药物成分的结构：全氟己基辛烷、Repotrectinib、Lotilaner、Pirtobrutinib、Leniolisib、Etrasimod、Nirogacestat和Fezolinetant。 Nirogacestat（OgsiveoTM），含有二氟苯基，是一种选择性γ-分泌酶抑制剂，用于治疗腹膜瘤。最后，Fezolinetant（VeozahTM）适用于治疗由更年期引起的血管运动症状（热潮红）。 七种含氟药物中的六种，以及Paxlovid IM中的Nirmatrelvir和Ritonavir，可以被视为扩展的多杂环化合物，其中氮（N）作为主要的杂原子。除了这九种API外，还有九种属于同一组的药物，占所有获批药物的33%（18/55）（图17）。 图17. 含氮扩展多杂环结构的药物Quizartinib、Momelotinib、Zavegepant、Gepirone、Sparsentan、Capivasertib、Iptacopan、Fruquintinib和Ritlecitinib的结构。 Quizartinib (VanflytaTM) 是这类分子的一个典型例子，适用于治疗急性髓系白血病。它是一种酪氨酸激酶抑制剂，靶向原癌基因FLT3或CD135。 Momelotinib (OjjaaraTM) 是一种用于治疗骨髓纤维化的Janus激酶抑制剂。与前一种药物一样，它在一端含有吗啉基团。 Zavegepant (ZavzpretTM) 是一种降钙素基因相关肽受体拮抗剂，适用于治疗偏头痛。 Gepirone (ExxuaTM) 是新药上市难度的一个明显例子。它最初于1986年合成，在2023年获得FDA批准用于治疗重度抑郁症之前曾三次被拒绝。Gepirone是5-HT1A受体的部分激动剂，其一种代谢物是α2-肾上腺素受体拮抗剂。 Sparsentan (FilspariTM) 是今年唯一获批的磺胺类药物，适用于治疗原发性IgA肾病。Sparsentan是内皮素和血管紧张素II受体拮抗剂。 Capivasertib (TruqapTM) 与氟维司群（FaslodexTM）联合用于治疗激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性的转移性乳腺癌患者。 Iptacopan (FabhaltaTM) 是一种补体因子B抑制剂，获批用于阵发性睡眠性血红蛋白尿。 Fruquintinib (FruzaqlaTM) 是一种激酶抑制剂，适用于治疗转移性结直肠癌。 Ritlecitinib (LitfuloTM) 是一种激酶抑制剂，作用于Janus激酶3和酪氨酸激酶，用于治疗严重脱发（斑秃）。 Palovarotene (SohonosTM) 和Daprodustat (DuvroqTM)（图17）也至少含有一个N-杂环。前者适用于减少成人和儿童进行性纤维性骨化病患者新异位骨化的体积。它是一种高选择性视黄酸受体γ（RARγ）激动剂。Daprodustat是一种低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂，适用于治疗慢性肾病引起的贫血。 Elacestrant (OrserduTM)（图18）是一种雌激素受体拮抗剂，获批用于治疗乳腺癌。 图18. Palovarotene、Daprodustat和Elacestrant的结构。 3.  结论和展望  COVID-19是过去三份报告的主要内容。自COVID-19大流行宣布以来，这是第一份COVID-19缩写仅在边缘上出现的报告。2023年，它仅出现在PaxlovidTM上，该药物含有Nirmatrelvir和Ritonavir作为API，并且已由FDA正式批准用于治疗有高风险发展为严重疾病状态的个体。2022年，PaxlovidTM只获得了紧急授权。关于COVID-19的一个乐观结论是，它将继续与我们同在，但像普通流感一样，不会对大多数接种疫苗后能更好地从感染中恢复过来的人口构成重大高风险。 前几年批准的几种药物，即肽类药物Tirzepatide (MounjaroTM 和 ZepboundTM) 和 Semaglutide (OzempicTM, RybelsusTM, WegovyTM)，在2023年成为“热门话题”。虽然MounjaroTM、OzempicTM和RybelsusTM用于治疗糖尿病，但ZepboundTM和WegovyTM适用于抗击肥胖这一无声的大流行。由于在电影明星中的受欢迎程度，Semaglutide被称为“好莱坞药物”。的确，广泛的受欢迎导致了糖尿病患者缺乏Semaglutide。ZepboundTM和WegovyTM的成本大约为每周300美元，并且认为需要三年的治疗。我们相信读者会对此提出道德和伦理问题，这些问题的答案超出了本报告的目的。 与这两种药物相关的是，几种具有类似靶点的新药正在完成临床阶段，并预计将在未来几个月内获得批准。其中，我们可以引用Retatrutide，这是第一个GLP-1、GIP和GCGR受体的三重激动剂（Tirzepatide是双重激动剂（GLP-1和GIP），Semaglutide只是GLP-1激动剂），以及Mazdutide、Pemvidutide、Cagrilintide和Survodutide等。这类药物无疑将继续在未来的报告中出现。 图19显示了今年基于药物化学结构的FDA批准情况的细分。 图19. 根据化学结构分类的2023年FDA批准的药物（药物可以属于多个类别）。经参考文献许可改编。版权所有2022年，版权属于MDPI。 总体而言，2023年在新药批准（55种）方面是非凡的一年，仅次于2018年，后者批准了59种。2018年和2023年在生物制剂（17种）接受数量上共享首位。单克隆抗体（mAbs），在2023年有12项批准，再次成为获得批准最多的药物类别。两年前，我们将“2021年度药物”的荣誉称号授予了阿杜卡努单抗-avwa（AduhelmTM），这是FDA批准的第一种直接针对与阿尔茨海默病相关的生物学治疗。由于对其有效性的怀疑，它尚未在市场上巩固。然而，今年，同一家公司Biogen联合Eisai推出了勒卡尼单抗（LeqembiTM），它有相同的目标。今年没有ADC药物被加入列表，使得这些药物的可用数量稳定在14种。 再次，TIDES凭借9种新药（5种肽和4种寡核苷酸）继续成为一个重要的药物类别。值得强调的是Nedosiran（RivflozaTM），它含有58个核苷酸，具有内在的合成难度。批准的寡核苷酸数量之高为这类药物在未来几年内更多成员进入市场打开了大门。 将生物制剂和TIDES合计，共有26种药物，占所有批准药物的近50%，这对所谓的小分子药物不利，后者几年前占所有进入市场的药物的80%以上。 今年，批准了三种聚乙二醇化药物：酶聚乙二醇化加拉司德酶α（ElfabrioTM）；肽类药物Zilucoplan（ZilbrysqTM）；以及寡核苷酸药物Avacincaptad pegol（IzervayTM）。2022年，只有含有两个miniPEG侧链的肽类药物Tirzepatide（MounjaroTM）获得授权。2021年，有五种获批药物进行了聚乙二醇化。 今年的批准可能标志着聚乙二醇化药物在2013年Peginesatide撤出市场后的回归。 2022年，有四种药物显示出双特异性，2023年，两种mAbs [glofitamab-gxbm（ColumviTM）和elranatamab（ElrexfioTM）]反映了这类药物日益增长的重要性。自2014年以来，已有九种双特异性药物获得批准。组合药物的趋势类似，2023年有三项批准，与前两年的数量相似（2022年三项，2021年四项）。 天然产物，凭借10项FDA批准，继续成为药物开发的重要灵感来源。其中四种产品属于类固醇类别，这是市场上最常见的类别之一。含N-芳香杂环和含氟药物的存在仍然是一个常数，在许多情况下，同一分子中存在两种动机。 总体而言，今年的药物授权（图19）与过去两年（2022年的图20和2021年的图21）的比较显示了非常相似的分布，生物制剂和TIDES的持续增长以小分子药物为代价。这些观察结果反映了一个成熟行业的既定趋势。 图20. 类似于2022年的图19，已获得参考文献的许可。版权所有2023年，版权属于MDPI。 图21. 类似于2021年的图19，已获得参考文献的许可。版权所有2022年，MDPI。 肿瘤学继续是FDA批准药物的主要适应症，其次是传染病、罕见病，以及其他如皮肤科和性传播疾病。激酶抑制剂也是最常见的作用机制。 我们授予“2023年度药物”的荣誉称号给Lecanemab（LeqembiTM），因为它为抗击一种影响全球大量人口的疾病带来了巨大的期望。 总之，我们对制药行业在未来几年的前景持乐观态度。单克隆抗体、肽和寡核苷酸作为活性药物成分的巩固扩大了新药的范围。在未来几年，我们还预计中国制药工业制造的首批药物将投放市场。 然而，我们不得不再次指出一个负面的问题，那就是许多这些新药的价格达到了五位数甚至六位数，这对于大多数人群来说是负担不起的。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

声明：因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）;本文不构成任何投资建议。 2023年薪酬最高的药企CEO们主要分为两类：他们要么是管理着全球最大的制药公司的负责人，要么是在上任第一年或担任新上市公司负责人时获得了巨额激励方案。 近日Endpoints News发布了T2023年全球药企TOP20 CEO排名。 2023年全球药企CEO年薪TOP20 以下是2023年薪酬最高的CEO名单： 第1名: Acelyrin的前CEO Shao-Lee Lin——8867.86万美元 2023年薪酬最高的生物制药公司CEO是前Acelyrin首席执行官Shao-Lee Lin。这家免疫学初创公司在2023年进行了该行业规模最大的IPO，筹集了逾5亿美元资金。随后不久，该公司授予其创始人Shao-Lee Lin与之相匹配的薪酬方案。在公开上市后，该公司董事会聘请了一家咨询公司，该公司发现Shao-Lee Lin的薪酬与其他同样刚IPO的其他生物制药公司CEO相比处于最低四分位。特别是，该公司发现Shao-Lee Lin所持有的股权价值落后于这一同行群体。 董事会的薪酬委员会于2023年8月授予了一次性补充奖励。其中三分之一为股权，将分期解锁，而剩余的三分之二则与公司的业绩目标挂钩，比如监管提交和商业准备等。这就是为什么Shao-Lee Lin的潜在财富目前仍停留在纸面上。在授予了这一股权后，Acelyrin的领先药物候选物在去年9月的一项后期研究中失败，导致其股价大幅下跌。Lin今年5月辞去了CEO一职，董事会表示，基于其表现的股权奖励（占其报告的2023年薪酬的大部分）将被全部取消。林的遣散费包括100万美元的一次性支付、加速解锁其未解锁股权的18个月以及将行使期权的期限延长至2025年3月31日。 Acelyrin的管线 第2名:Royalty Pharma的CEO Pablo Legorreta——8483.71万美元 与大多数生物技术公司CEO的薪酬取决于股票的价值不同，在Royalty Pharma，Pablo Legorreta的薪酬方案独树一帜。Legorreta创立了该公司，该公司从制药企业购买专利使用权，他获得了一种更为简单、直接的薪酬方案。与大多数CEO不同的是，Legorreta没有薪水、奖金和股票，而是每季度获得其专利投资现金收入的6.5%，以及公司证券投资季度价值的0.25%。 2023年，Legorreta从公司的常规业务中获得了5070万美元的报酬。他还从与Biohaven有关的支付中获得了3410万美元。Royalty Pharma在2022年被辉瑞收购之前，Royalty已经获得了该公司的特许权和股权。去年，由于偏头痛喷雾剂Zavzpret获得了FDA的批准，且药物的口服途径的研发也取得了进展，辉瑞公司向Royalty支付了5.25亿美元。Royalty Pharma的薪酬委员会表示，基于Legorreta卓越表现，因此他的薪酬“合理且适当”。 第3名：Bausch + Lom的CEO Brent Saunders ——4530.91万美元 制药业最活跃的交易商之一Brent Saunders在2023年回到其前雇主后，获得了该行业最大的一笔报酬。Saunders去年2月开始担任CEO后，获得了650万美元的签约奖金。董事会表示，这笔奖金是“为前雇主和其他董事会提供服务而放弃的报酬”。根据Bausch + Lom的业绩，Saunders还获得了近220万美元的年度奖金。Saunders上任后很快就在眼科专业领域留下了自己的印记，在上任仅几个月后就以17.5亿美元的价格从诺华收购了治疗干眼症的药物Xiidra。 Saunders在2023年的薪酬总额约为3600万美元，其中大部分来自股票和期权奖励。虽然Bausch + Lom在行业中并不处于领先地位，但根据他的合同，该公司的市值约为53亿美元，Saunders预计将继续获得丰厚的薪酬，其中包括计划在2024年发放的1400万美元额外股权奖励。Bausch + Lom发言人表示，Saunders的薪酬中，除去签约奖金的部分，超过96%的部分被视为“与公司业绩挂钩”，也就是说，这部分薪酬是“与业绩挂钩的”。“这笔签约奖金和最初的股权奖励是为了招募一位经验丰富的CEO，他对Bausch + Lom有着详细的了解，在业内也备受推崇，”发言人补充道。 第4名：Vir Biotechnology的CEO Marianne De——3949.15万美元 Marianne De Backer在生物技术领域拥有一项极具挑战性的工作，她负责领导Vir Biotechnology进行重大战略变革。该公司在疫情期间蓬勃发展，开发出一种治疗COVID-19的抗体疗法，但此后一直难以维持这种高度。 该公司前CEO George Scangos于2023年退休，Vir Biotechnology聘请了拜耳和强生并购交易方面的资深人士Backer，来书写公司未来的新篇章。董事会为此提供了价值近4000万美元的薪酬，其中包括1340万美元的股票奖励和2160万美元的股票期权。 据代理声明称，De Backer获得了500万美元的现金签约奖金，分两年支付，用来弥补因放弃原公司薪酬而造成的损失，同时也考虑到了她将家人从德国搬到旧金山所带来的不便。此外，该公司还为De Backer报销了与搬迁相关的费用437,179美元以及税务抵扣额。该公司的一位发言人表示，De Backer的大部分薪酬都是“与她被聘用相关的一次性费用”，并补充说，搬迁补偿是市场惯例。 Vir Biotechnology 管线 第5名：Madrigal Pharmaceuticals的CEO Bill Sibold - 3226.84万美元 Sibold加入De Backer和Saunders的行列，一跃成为薪酬丰厚的首席执行官。Sibold是赛诺菲的老员工，曾帮助推出了大获成功的Dupixent。去年9月，他加入了Madrigal，指导这家价值60亿美元的生物技术公司推出了首个获FDA批准的NASH药物Rezdiffra。 他3200万美元的薪酬方案中，大部分是股权，包括四年内分四批解禁的925万美元股票，以及未来五年内若股价达到一定水平即可解禁的925万美元股票。 在提交给股东的文件中，Madrigal Pharmaceuticals表示，公司不会透露具体的股价门槛“因为我们认为提前披露这些门槛可能会对我们的业务造成重大的竞争伤害”。董事会表示，竞争对手的生物技术公司可能会利用这些门槛“通过提供签约奖金或更容易实现的补偿方案来降低PSUs的价值，诱使我们的CEO离职” 第6名：Iqvia的CEO Ari Bousbib — 2915.18万美元 Ari Bousbib自2016年以来一直担任数据药物分析巨头Iqvia的首席执行官，并一直是薪酬最高的CEO之一。去年，他获得了近3000万美元的收入，其中包括180万美元的基本工资、480万美元的奖金和市值超过2100万美元的股票期权。董事会在评估Ari Bousbib的奖金时考虑了多项因素，包括财务指标，如收入、自由现金流和净杠杆比率。董事会还注意到员工留任率的改善，指出Iqvia的12个月离职率从2021年的20%降至2022年的17%，再降至去年的11%。 第7名：Johnson & Johnson的CEO Joaquin Duato - 2839.72万美元 尽管肥胖症药物热潮让礼来和诺和诺德（Novo Nordisk）超越强生成为行业最有价值的公司，但强生首席执行官Joaquin Duato的薪酬仍超过了它们。 Joaquin Duato Duato于2022年接替Alex Gorsky担任首席执行官，他获得的股权约占其薪酬总额的一半。其中大部分股权与强生公司过去三年相对于同行的每股收益和总股票回报率挂钩。 第8名：Eli Lilly的CEO David Ricks——2656.57万美元 David Ricks 在2023年的薪酬总额增加了500万美元，这得益于Eli Lilly在肥胖症治疗领域取得的惊人成功。这是Ricks自2017年担任首席执行官以来获得的最大一笔薪酬。其中，他的基本年薪为160万美元，股权收入为1880万美元，奖金为440万美元。薪酬委员会根据Ricks的营收、每股收益和管线进展等因素确定了他的奖金。 David Ricks David Ricks的股权奖励与公司实现某些财务目标挂钩，比如提高公司的每股收益、股价，以及在2025年前超越同行股价表现。一位Eli Lilly的发言人表示，薪酬委员会在确定高管薪酬时会考虑“个人贡献、公司2023年的表现、同行数据、独立薪酬顾问的建议、股东反馈以及委员会自身的判断”。 第9名：Fortrea Holdings的CEO Thomas Pike — 2632.21万美元 去年夏天，实验室服务巨头Labcorp分拆出Fortrea，使其成为一家独立的合同研究机构。该公司聘请了前Quintiles高管Thomas Pike来领导这家新公司，Thomas Pike的第一年薪酬价值约2600万美元。根据Fortrea的代理声明，其中超过2400万美元是以股权形式提供的，“旨在提供相当于三年研究经费的等值价值”。大部分股权是在Fortrea完成分拆后的8月份以限制性股票和期权的形式授予的。根据文件，Thomas Pike在2024年没有获得股权，预计在2025年也不会获得任何股权奖励。 第10名：Teva的CEO Richard Francis- 2570.69万美元 Richard Francis在Teva的第一年就获得了超过250万美元的报酬。Francis的合同包括一笔三年内分期支付的500万美元签约现金奖金，以及根据实现公司目标（如削减债务和恢复增长）和在职三年的情况解锁的1900万美元股票。 Richard Francis 第11名：AbbVie的CEO Richard Gonzalez - 2566.20万美元 尽管Richard Gonzalez本月辞去了艾伯维首席执行官的职务，但他在职的最后一年包括一笔350万美元的奖金——比2022年低11%，比2021年低29%。董事会认为，较小的奖金是在权衡了Gonzalez “出色的执行力”与该公司畅销药物“修美乐”(Humira)专利悬崖导致的收入损失。 Richard Gonzale 随着他的副手Rob Michael接任首席执行官一职，Gonzalez似乎成功地为艾伯维制定了Humira之后的计划。该制药公司的股价在过去一年上涨了25%。该公司正依靠Skyrizi和Rinvoq等生物制剂以及收购Cerevel Therapeutics和ImmunoGen等生物技术公司来填补Humira留下的空缺，同时将公司进一步推向神经学和癌症领域。 第12名：Arcellx的CEO Rami Elghandour——24,964,306美元 Arcellx是近年来为数不多IPO的亮点之一，这家细胞疗法初创公司的股价自2022年初上市以来上涨了200%以上。Rami Elghandour的薪酬从2022年的1400万美元跃升至2023年的近2500万美元。去年的薪酬主要以限制性股票和期权的形式发放，其中96%为股权。约1400万美元来自一次性授予的基于业绩的股票，Rami Elghandour原本计划在IPO后获得这些股票。但为了确保公司有足够的股权储备，让每位员工都能获得股权奖励，Rami Elghandour拒绝了这笔奖励。发言人称，薪酬委员会在2023年重新授予了这些股票。Rami Elghandour只有在Arcellx市值超过50亿美元的情况下才能获得所有限制性股票。目前，该公司的市场价值约为29亿美元。  Arcellx的管线 第13名：Amgen的CEO Bob Bradway——2264.37万美元 在过去的四年里，Bob Bradway每年的薪酬超过2000万美元，2023年的薪酬是他自2012年担任首席执行官以来最高的。董事会向Bob Bradway授予了430万美元的奖金，主要基于财务指标，如收入和净利润。在过去的三年里，他每年都获得了价值1590万美元的股票期权。董事会决定从2024年开始将股票期权提高到每年1800万美元，“以表彰他对市值1670亿美元的巨头的成功领导”。 Robert Bradway 第14名：Gilead的CEO Daniel O'Day——2260.77万美元 长期担任罗氏（Roche）领导的Daniel O'Day在吉利德的工作已满五年，但成果参差不齐。加州制药公司的股价与他加入时基本持平，Daniel O'Day在一些大型并购上的押注也未能奏效。 Daniel O'Day 最值得注意的是，吉利德在2020年以210亿美元收购了immunometics，由于该交易背后的关键抗癌药物在临床中遭遇挫折，吉利德已经承担了超过50亿美元的减值费用。但O'Day在2023年仍获得了顶级薪酬，价值2260万美元。其中包括170万美元的基本工资、400万美元的奖金以及逾1500万美元的股票和期权。其中一半的股票和期权要求达到股票和营收目标。另一半是随着时间的推移而解锁的股份和期权。 第15名：Neumora Therapeutics 的CEO Henry Gosebruch——2199.92万美元 在并购银行领域工作了20年后，Gosebruch于2015年加入雅培（AbbVie），并于去年离开该公司，担任初创企业Neumora的CEO。Gosebruch获得了250万美元的签约奖金和价值超过1800万美元的股票期权。Neumora去年秋天上市，这家价值14亿美元的生物技术公司正在开发一系列神经学治疗方案。其最先进的项目正在进行一项抑郁症的三期临床试验。该公司的一位发言人表示，Gosebruch的薪酬主要是长期股权激励，旨在使他的目标与“为股东创造价值”相一致。他们补充称，该公司致力于使高管薪酬“合理且具有竞争力”。  Neumora Therapeutics的管线 第16名：Pfizer的CEO Albert Bourla——2156.21万美元 随着疫情的消退，Albert Bourla的薪酬也随之下降，从2022年的3000万美元降至去年的约2200万美元。最值得注意的是，辉瑞董事会决定不向Albert Bourla或其他高层辉瑞高管发放2023年的奖金。Albert Bourla在过去两年中曾获得765万美元和800万美元的奖金。“尽管我们的非冠状病毒产品在财务上的表现基本达到了预期目标，但由于冠状病毒产品需求低于预期，导致公司未能达到年度财务目标，”代理声明称。“尽管对管线和ESG（环境、社会和治理）调整因素的表现产生了积极的调整因素，但委员会在与独立薪酬顾问协商后，采用全面的方法，决定不向”公司的领导团队“发放奖金。” 具体来说，辉瑞董事会将2023年的业绩目标设定为“低于2022年的业绩表现”。 Albert Bouurla 具体来说，辉瑞董事会为该公司设定了2023年688亿美元的营收目标，但辉瑞全年的营收仅为593亿美元。此外，其每股收益和现金流也远远未能达到董事会的目标。即使没有奖金，Albert Bourla也是该行业薪酬最高的高管之一。他的基本年薪接近180万美元，再加上价值超过170万美元的新股权奖励。辉瑞的代理声明还预测，Albert Bourla 2024年的薪酬总额将达到2340万美元，其中包括价值1800万美元的股票。一位辉瑞发言人表示，董事会和薪酬委员会认为该股票奖励“是一个适当的基于业绩的激励机会，并认可Albert Bourla博士的领导能力和对辉瑞长期战略的关注”。 第17名：AstraZeneca的CEOPascal Soriot - 2152.52万美元 Pascal Soriot是这份名单中唯一一位欧洲籍高管，但他的入选并非没有争议。Pascal Soriot曾多次公开表示，他的薪酬水平偏低，尤其是与美国同行相比。阿斯利康董事会在其最新的薪酬报告中也讨论了这一地域差异，指出公司40%的高层领导和40%的营收都来自美国。薪酬委员会表示，他们正试图提高Pascal Soriot的最大奖金潜力和股权奖励额度，以向公司管理层提供更具竞争力的薪酬方案。对于2023年，Pascal Soriot的薪酬接近1700万英镑（约合2150万美元）。董事会在其计划将Pascal Soriot未来的薪酬提高到近1900万英镑的计划中，面临着顶级股东顾问机构的反对。尽管一个顾问小组称其“过高”，但阿斯利康的一些最大股东却支持这一举措，认为Pascal Soriot “薪酬过低”。最终，今年春天多数股东投票赞成Pascal Soriot的薪酬方案。该公司的一位发言人指出，阿斯利康在过去三年中为股东带来了40%的总回报，超过了同行公司和整体股市的表现。  Pascal Soriot 作为外国投资者，阿斯利康在计算其薪酬总额时，考虑到Pascal Soriot长期股权奖励的股价上涨因素，与本榜单中其他公司相比，其薪酬总额的计算方式有所不同。 第18名：Vertex Pharmaceuticals 的CEO Reshma Kewalramani - 2059.44万美元 2023年，在生物技术公司Vertex赢得其基于CRISPR的治疗镰状细胞病和地中海贫血症的药物Casgevy的批准后，Reshma Kewalramani带领Vertex超越了囊性纤维化。 Reshma Kewalramani Kewalramani的薪酬出现了正常的增长，从不到1600万美元跃升至2000多万美元。她获得了150万美元的基本工资、400万美元的奖金和1500万美元的股票奖励。董事会还计划在2024年给予进一步的提升，今年披露了将授予价值1710万美元的股权包的计划。其中部分与一年期和三年期的财务和非财务目标有关。该公司未透露除“基于多个临床里程碑”之外的持续非财务目标，出于竞争原因。 第19名：Merck的CEO Rob Davis——2027.33万美元 自2021年接替Ken Frazier以来，Rob Davis首次获得超过2000万美元的收入。他的2023年薪酬方案较2022年增长12%，主要原因是增加了价值1400万美元的股票。 Robert Davis 默克董事会计划在2024年再次为Rob Davis加薪，批准了一份价值1550万美元的目标股权方案，较2023年增加了200万美元。 第20名：McKesson的CEO Brian Tyler -2022.13万美元 Brian Tyler是McKesson的终身员工，于2019年加入这家分销巨头，成为首席执行官。他在公司2023财年（2022年4月到2023年3月）获得了2000万美元的薪酬。Tyler的基本工资为近150万美元，股票奖励为1350万美元，奖金为310万美元。董事会根据每股收益、运营利润和自由现金流等因素来确定其奖金。 最后补充另外3位本应该列入薪酬排名的CEO： Roivantd的CEO Matt Gline: 4897.88万美元 Matt Gline并不是唯一一个获得巨额期权的人，他获得了价值4,720万美元的期权，其高管Eric Venker和Mayukh Sukhatme也获得了类似的奖励。Roivant在其提交的文件中表示，这些期权奖励“旨在覆盖多年期”。这家总部位于纽约的生物技术公司使用不同的财政日历，导致它在夏季晚些时候提交了委托书，并错过了许多年度薪酬汇总。 ProKidney的前CEO Tim Bertram: 4613.36万美元 在2022年，ProKidney通过Chamath palihapitiya领导的SPAC上市。当时的首席执行官Tim Bertram获得了4600万美元的薪酬，其中包括超过4400万美元的股权。去年11月，Bertram离开了这家生物技术公司，当时ProKidney的股价自SPAC以来下跌了85%以上。目前尚不清楚Bertram可能还持有多少股权，但他2022年的大部分薪酬都是以10.33美元执行价的期权形式支付的。目前，该股交易价格约为2美元，期权价格严重缩水。这家生物技术公司目前正在对其治疗慢性肾脏疾病的主要药物进行三期试验。 ProKidney的管线 Acrivon Therapeutics的CEO Peter Blume-Jensen:2168.52万美元 Blume-Jensen的薪酬主要来自该公司IPO后授予的股权奖励。他获得了期权和限售股的混合组合，这些股票将在四年内逐步解禁。自IPO以来，Acrivon Therapeutics的股价已下跌约60%。 总结 总的来说，药企的CEO高额薪酬也同时反映了他们在公司发展和业绩中的重要作用，薪酬结构和组成也比较灵活，体现了激励方面，除了基本工资还包括各种期权奖励等。从目前top20数据来看，CEO年薪都超过了2000万美元，其中Biotech公司薪酬相对跨国药企来说弹性大些，排名靠前3000-8000万美元，大的跨国药企在2000万-3000万美元左右。 参考资料： https://endpts.com/biopharmas-20-highest-paid-ceos-of-2023-earning-20m-pay-packages/ https://investors.acelyrin.com https://www.royaltypharma.com https://www.jnj.com -END- 药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿 各位朋友好，觉得本文对您有帮助，请随手点一下下方的在看，以便让你的朋友也能看到哦。