Donepezil Hydrochloride

纳米药物递送系统在突破血脑屏障方面已经取得了令人瞩目的临床研究成果，为中枢神经系统疾病的治疗带来了前所未有的希望。 从对抗致命的脑肿瘤，到攻克棘手的神经退行性疾病，如阿尔茨海默病等，纳米技术就像一位神奇的“魔术师”，让原本难以触及病灶的药物得以精准送达，显著提升了治疗效果，为无数患者点亮了康复的曙光。 1 大脑的“守护盾” 在我们探索纳米技术如何助力药物突破血脑屏障之前，先来认识一下这个大脑的“守护盾”究竟是什么。 血脑屏障，简单来说，是大脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障，以及由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障。它就像一位忠诚而严格的“卫士”，主要结构包括脑部连续毛细血管内皮、细胞间紧密连接、完整基膜、周细胞和星形胶质细胞脚板组成的神经胶质膜。 图片来源：参考文献3 从功能上看，血脑屏障具有极其重要的双重作用。一方面，它是大脑的“营养通道”，能够精准地将氧气、小分子物质、脂溶性物质等运输至大脑，确保大脑拥有充足的能量供应，维持正常运转；另一方面，它更是一道坚不可摧的“防线”，可以有效阻止血液中的有害物质，如细菌、病毒、毒素以及大部分药物分子等入侵大脑，为脑组织营造一个稳定、安全的内环境。打个比方，如果把大脑比作一座珍贵的城堡，那么血脑屏障就是城堡周围那高耸厚实的城墙，抵御着外界的种种“侵袭”。 然而，当大脑不幸患上疾病，需要药物来“救场”时，血脑屏障却成了一道棘手的难题。由于其高度选择性，绝大多数小分子和大分子药物，像多肽、蛋白质、核酸类药物等，都被无情地挡在了门外。这就好比城堡内发生了危机，救援物资却难以送达，严重限制了中枢神经系统疾病，如神经退行性疾病、脑肿瘤、脑部感染和中风等的治疗效果，让医学研究者们头疼不已。 2 破局之钥 在与血脑屏障的这场“较量”中，纳米技术为药物递送带来了全新的曙光。纳米，作为一个极小的长度单位，1纳米等于十亿分之一米，在这样的微观尺度下，物质展现出了许多独特的性质。 纳米药物递送系统具备诸多优势，使其成为突破血脑屏障的有力候选。一方面，纳米级别的尺寸让药物载体能够轻松穿越一些常规药物难以通过的生理屏障，就如同让药物搭乘上了一艘艘“微型潜艇”，可以巧妙地避开血脑屏障的“拦截”；另一方面，通过对纳米载体表面进行精细修饰，能够赋予其靶向性，使其如同安装了精准的“导航系统”，可以精准地识别并结合血脑屏障上特定的受体或转运体，从而实现药物的主动跨膜转运，将药物高效且精准地送达大脑病灶部位。此外，纳米载体还能够实现药物的缓释，让药物在体内缓慢、持续地释放，既保证了药物浓度的稳定，又减少了频繁给药给患者带来的痛苦，可谓一举多得。 纳米颗粒靶向递送，抗击脑肿瘤 在脑肿瘤治疗领域，纳米技术带来了令人振奋的突破。纪念斯隆・凯特琳癌症中心的研究人员展开了一项极具创新性的研究，他们将目光聚焦于髓母细胞瘤，这一最常见的儿童恶性脑肿瘤，约占儿童所有脑肿瘤的20%，因其高度侵袭性，近30%的患者甚至被认为无药可治。 研究团队巧妙地利用了人体免疫系统在应对病原体感染时的归巢机制。他们发现，脑肿瘤中的血管内皮细胞会表达P-选择素，而这种P-选择素在正常大脑组织中几乎不表达。基于此，他们开发了靶向P-选择素的岩藻多糖-纳米颗粒，这一纳米载体宛如一位精准的“快递员”，携带抗癌药物Vismodegib，能够主动且高效地突破血脑屏障，直奔脑肿瘤组织，而不会对正常大脑组织造成干扰。 在小鼠模型实验中，结果令人鼓舞。装载Vismodegib的岩藻多糖-纳米颗粒（简称FiVi）展现出了强大的抗肿瘤效果，即便在低剂量下，也能显著抑制肿瘤生长，同时极大地减弱了药物原本可能带来的骨毒性，为患儿带来了新的希望。不仅如此，研究人员还发现，辅助以极低剂量的放疗，能够进一步促进内皮细胞的P-选择素表达水平，就像是为这位“快递员”开辟了一条更加顺畅的“绿色通道”，让药物递送更加高效，进一步增强治疗效果。这一研究成果无疑为脑肿瘤治疗开辟了一条全新的道路，有望改善儿童和成人的各类脑肿瘤治疗现状。 球形核酸药物，精准打击肿瘤细胞 美国西北大学的研究团队在胶质母细胞瘤治疗方面取得了重大进展。胶质母细胞瘤作为一种恶性脑瘤，复发率极高，患者预后极差，五年生存率不到5%，而血脑屏障的存在更是让药物开发困难重重。 为了攻克这一难题，研究人员独辟蹊径，开发出了一种球形核酸药物（spherical nucleic acid,SNA）。这种药物由核心的Au纳米颗粒与靶向Bcl2L12的小干扰RNA共价结合而成，Bcl2L12是胶质母细胞瘤的一个致癌基因，就如同给药物装上了精准的“制导系统”。令人惊喜的是，这种球形核酸药物能够在静脉注射全身给药后，成功穿越血脑屏障，精准地靶向Bcl2L12并下调其表达，进而促进肿瘤细胞的死亡。 研究人员先是在食蟹猴中进行了严谨的毒理学研究，确定了无明显损害作用水平（NOAEL）为8 mg/kg，为后续人体试验奠定了安全基础。随后，他们在西北大学Robert H.Lurie综合癌症中心的8例复发性胶质母细胞瘤患者中开展了单臂、开放标签的0期临床试验（NCT03020017）。患者在接受静脉注射药物治疗后，手术切除肿瘤，用于深入分析药物穿越血脑屏障的过程以及对肿瘤细胞的影响。 安全性方面，试验中没有出现4或5级临床相关不良事件，仅发现了两个严重不良事件：低磷血症和淋巴细胞减少症，且都在可控范围内。在肿瘤标本分析中，研究人员发现，在所有分析的肿瘤标本（8例中的6例）中均可检测到Au，在血管周围和肿瘤实质区域，Au积累在肿瘤相关内皮细胞中，并被肿瘤相关巨噬细胞和Ki67阳性肿瘤细胞所吸收，这充分证明了药物成功抵达肿瘤部位并发挥作用。与未经治疗的原发性肿瘤相比，8例复发患者中的4例表现出Bcl2L12蛋白的显著下调，而且Bcl2L12蛋白在肿瘤复发期间没有显著变化。 此外，治疗后患者肿瘤细胞也表现出了caspase-3活化的增强和野生型p53蛋白表达的增加，这些都表明肿瘤细胞正朝着凋亡的方向发展。这一研究首次证实了球形核酸药物具有突破人体血脑屏障并杀伤肿瘤细胞的作用，为胶质母细胞瘤及其他神经系统疾病的治疗带来了革命性的曙光。 “三重相互作用”聚合siRNA纳米药物，巧妙渗透 南开大学薛雪团队致力于开发针对阿尔茨海默病的纳米药物。经过不懈努力，他们开发出了一种半乳糖修饰的“三重相互作用”稳定的聚合siRNA纳米药物，为药物穿透血脑屏障提供了一种巧妙的策略。 这种纳米药物利用禁食和补充葡萄糖控制血糖变化这一生物策略，触发脑血管内皮细胞上的葡萄糖转运蛋白1（Glut1）循环。Glut1就像是血脑屏障上的一个“秘密通道”，它能够特异性识别聚合siRNA纳米药物，通过转运蛋白介导的胞吞作用，使聚合siRNA纳米药物从脑血管内皮细胞腔面迁移到基底面，从而实现高效的血脑屏障穿透。 为了进一步提高药物的递送效率，研究团队还精心为药物增加了伪装。他们把聚合siRNA纳米药物伪装成红细胞膜，让血脑屏障的“守卫”难以察觉，从而提高了药物的通过效率。研究表明，聚合siRNA纳米药物具有良好的血液稳定性，可以通过血糖控制的Glut1介导的转运有效地穿透血脑屏障，并且在动物实验中展现出了对阿尔茨海默病的治疗潜力，有望为这一困扰全球众多患者的神经退行性疾病带来新的治疗希望。 人血清白蛋白纳米系统，为脑部疾病“开路” 天津大学常津教授团队另辟蹊径，从鼻腔给药这一独特途径入手，为药物绕开血脑屏障进入大脑找到了一条“捷径”。他们研发的人血清白蛋白药物递送纳米系统，选取了针对诱发阿尔茨海默病的可能因素，即金属离子聚集触发的Aβ淀粉样沉积和乙酰胆碱失衡的两种药物——氯碘羟喹和多奈哌齐，将它们装进由人血清白蛋白做成的纳米颗粒中。 为了让纳米颗粒顺利跨越鼻腔黏膜这道天然屏障并精准靶向治疗病灶，研究人员在纳米颗粒上添置了两种特别的“小装备”：一种是可跨越鼻黏膜的跨膜肽（TAT），它能够显著提高纳米颗粒跨过鼻黏膜的效率，使药物能更快更好地在脑内富集；另一种是靶向制剂神经节苷脂（GM1），它就像一个精准的“导航仪”，可以帮助已穿过鼻黏膜的药物快速聚集到脑内病变部位。 研究结果令人振奋，该纳米药物可显著提高治疗药物的入脑效率和脑内滞留能力。在阿尔茨海默病小鼠模型中，纳米药物展现出了出色的治疗效果，能够改善神经元形态学改变，挽救记忆障碍，减缓疾病的发病进程，为阿尔茨海默病及其他脑部疾病的治疗提供了一种极具前景的新方法。 3 结语 随着科技的飞速发展，科研人员有望开发出更加智能、高效的纳米载体，它们能够依据病灶部位的微环境变化，精准、智能地释放药物，进一步提高治疗效果；多模态联合治疗也将成为趋势，将纳米技术与基因治疗、免疫治疗等前沿疗法有机融合，为复杂的脑部疾病提供全方位、个性化的治疗方案；此外，随着对血脑屏障机制的深入理解，我们或许能够发现更多天然、安全的靶点，为纳米药物的设计开辟新的路径，从而加速纳米递药系统从实验室走向临床，真正造福广大患者，开启中枢神经系统疾病治疗的全新篇章。 参考文献 1.Tylawsky,D.E.,Kiguchi,H.,Vaynshteyn,J.et al.P-selectin-targeted nanocarriers induce active crossing of the blood–brain barrier via caveolin-1-dependent transcytosis.Nat.Mater.22,391–399(2023).https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41563-023-01481-91 2.l.tang,y.yin,h.liu,m.zhu,y.cao,j.feng,c.fu,z.li,w.shu,j.gao,x.-j.liang,w.wang,blood–brainbarrier-penetratingandlesion-targetingnanoplatformsinspiredbythepathophysiologicalfeaturesforsynergisticischemicstrokes. 3.申杰，徐桂华。血脑屏障体外模型及相关实验方法的研究进展[J].中华神经医学杂志，2021,20(9):961-965 友情推荐：医药行业深度技术内容，点击“博药”查看详情~ 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 史蒂文 合作、投稿、转载开白 | 马老师 18323856316（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

帕金森病睡眠障碍最新回顾 帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是一种进行性神经退行性疾病，睡眠障碍在PD患者中很常见，诊断PD约5年后，高达80%的PD患者会出现睡眠问题1。近期在Lancet子刊《The Lancet Neurology》（IF=46.6）发表了一篇题为“Sleep and sleep disorders in people with Parkinson's disease”的综述，该文章全新回顾了目前PD睡眠障碍的类型，影响因素，临床评估方法以及治疗管理。 01 帕金森病睡眠障碍的类型1 PD睡眠障碍具体类型主要包括失眠、日间过度嗜睡（EDS）、昼夜节律紊乱、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）、不宁腿综合征（RLS）和快速眼动睡眠行为障碍（RBD），它们在神经退行性疾病的整个病程中频率随病程增加而增加，并影响患者生活质量。 失眠的特点是难以入睡和维持睡眠，以及早醒，从而导致患者白天易出现如疲劳、疲倦、注意力不集中、动力下降和易怒等情况。失眠是PD患者最常见的睡眠障碍，总体患病率约为44%。失眠随着PD的进展而增加，从诊断时的约 30% 的患者增加到疾病晚期的约 80%，尤其是睡眠维持性失眠类型。 在PD患者中，大约有1/3会出现EDS。EDS表现为白天无法保持清醒，导致出现患者能感知但无法抗拒的短暂入睡行为。一些患者还会出现在没有任何嗜睡情况下突然入睡（称为睡眠发作）。 PD患者的昼夜节律紊乱主要表现为睡眠时相前移障碍，即睡眠开始和结束时间早于预期。此外一些患者也可以出现不规则的睡眠-觉醒模式，即没有明确的昼夜节律周期，且每24小时内至少有3次睡眠。 OSA的特征是患者睡眠期间反复出现上气道阻塞，导致呼吸暂停，从而导致血液氧合血红蛋白饱和度下降和睡眠碎片化。 RLS表现为强烈的活动双下肢的欲望，不活动时加重，运动时改善，并倾向于夜间发生。在严重的情况下，RLS会导致入睡困难和维持性失眠。PD患者RLS的发病率为 10-55%，略高于一般人群（5-10%）。 RBD的特点是噩梦（例如被攻击或追逐）和剧烈的梦境演绎行为（例如明显的抽搐、拳打脚踢或大喊大叫），与快速眼动睡眠中肌肉失弛缓活动增加有关。在PD患者中，RBD可以在PD发病之前或之后发生。很难评估PD患者 RBD 的确切患病率和时间进程，因为一些RBD患者不知道做梦的行为（临床病史和问卷的假阴性），而其他患者在视频多导睡眠监测期间很少或没有快速眼动睡眠期（视频多导睡眠监测的假阴性，尤其是在服用抗抑郁药物的患者中）。总体而言，视频多导睡眠监测研究在25-50%的PD患者中发现了RBD，其中约20%的病例在PD发病之前。 02 帕金森病睡眠障碍的影响因素1 PD睡眠障碍的原因是复杂和多因素的，包括调节睡眠的神经结构退化、某些药物对睡眠的有害影响、影响床上活动和舒适的PD症状，以及影响睡眠质量和数量的共病。 在PD中，失眠与生活质量较差、病程较长、较高左旋多巴等效日剂量、抑郁和认知能力下降有关，且在女性中更常见。 EDS与生活质量较差、年龄较大、运动迟缓-肌强直运动表型、病程、疾病严重程度、较高左旋多巴等效日剂量、OSA、自主神经功能障碍、抑郁、幻觉和痴呆有关，且在男性中更常见。 在PD患者中，昼夜节律紊乱与晚期病程、白天使用镇静药物、抑郁和痴呆有关。 在正常人群中，OSA与肥胖、打鼾、夜尿、醒来后无法恢复睡眠和EDS有关，并且男性比女性更常见。而在PD患者中，OSA与年龄、性别、BMI、病程、疾病严重程度、多巴胺能药物无关，也与RBD无关。因此认为PD本身可能不会增加OSA的风险，PD患者经常出现这种情况可能反映了与年龄相关的上气道口径和阻力变化。PD患者很少出现中枢性呼吸暂停，这表明延髓呼吸中枢不受影响。 PD患者RLS的特征与特发性RLS患者的特征没有区别，例如与低血清铁蛋白浓度和睡眠中周期性腿部运动有关。然而，在PD患者RLS的家族史比特发性RLS患者少见，症状也不太严重。PD的临床或人口学特征（如年长与年轻、男性与女性、病程长与短、运动严重程度）或所用治疗类型（如左旋多巴或多巴胺激动剂）均不能预测RLS的发生。值得注意的是，PD患者的RLS可能是多巴胺能治疗的长期并发症。 与RBD相关的PD是一种严重的临床表现，特征为高龄、运动症状快速进展、运动迟缓-肌强直运动表型、冻结步态、直立性低血压、EDS、异动症、冲动控制障碍、幻觉和痴呆。 03 帕金森病睡眠障碍的临床评估方法1 睡眠障碍的存在和特征可以通过主观测量（例如临床病史、睡眠日记、睡眠问卷和量表）和客观测量（例如活动记录仪、制动试验、呼吸多导睡眠监测、视频多导睡眠监测、多次睡眠潜伏期试验和清醒维持试验）来评估。 04 帕金森病睡眠障碍的治疗管理1 帕金森病合并睡眠障碍患者的管理具有挑战性，应个体化。治疗可包睡眠卫生教育、认知行为疗法、夜间持续多巴胺能刺激以及特定药物。 失眠的管理应根据失眠类型、疾病严重程度、药物使用以及合并症进行调整。治疗选择包括睡眠卫生教育、认知行为疗法、以改善PD的夜间持续多巴胺能刺激（例如沙非胺和夜间皮下注射阿扑吗啡）、评估共病情况（例如疼痛、抑郁、焦虑和RLS）和催眠药物。 考虑到PD的严重程度、导致EDS的不良药物以及可能导致EDS的合并症，治疗EDS应个体化。EDS管理包括尽量减少或去除镇静药物，治疗可能导致的合并症，例如OSA和抑郁，以及可使用催醒剂，例如莫达非尼和索林非妥。 治疗昼夜节律紊乱的主要方法是睡眠-觉醒时间表、控时照明和褪黑激素。在某些情况下，可能考虑使用劳拉西泮等催眠药物。 治疗OSA应考虑OSA严重程度（呼吸暂停次数-每小时睡眠呼吸不足）、PD的严重程度以及治疗的预期改善和可接受性。PD患者的治疗选择与没有PD的成年人相似，包括减肥、饮食、姿势测量、下颌前移疗法、口咽手术和气道正压通气疗法。 RLS的初始管理包括睡眠卫生教育和减少加重因素的数量，包括缺铁和调整加重RLS的药物（如多巴胺拮抗剂或5-羟色胺能抗抑郁药）。药物治疗可选择包括补充铁剂改善铁缺乏症，增加傍晚和夜间的多巴胺能活性，以及特定药物，如普瑞巴林、加巴喷丁和羟考酮-纳洛酮。 PD患者对 RBD 的管理与其他继发的RBD和孤立性RBD相似，旨在最大限度地降低对患者以及床伴造成伤害的风险。治疗包括确保床上环境，尽量减少使用加重RBD症状的药物（例如抗抑郁药和β受体阻滞剂），以及使用氯硝西泮和褪黑激素。在PD患者中，多巴胺能药物不能改善RBD，这表明多巴胺能缺乏在RBD的病理生理学中并不关键。而沙非胺可能有效，可能是由于其抗谷氨酸作用。其他治疗选择还包括 5-羟色氨酸和羟丁酸钠。此外乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如多奈哌齐和透皮卡巴拉汀也可能有效，特别是对于患有认知障碍的PD患者。 Parkinson's disease 新药速递 PD睡眠障碍仍存在较大且未满足的需求，亟需更多的研发投入和转化来进一补充治疗手段。值得注意的是，新药甲磺酸沙非胺（简称沙非胺）已于2024年12月1日获得中国药监局的批准进入中国市场，沙非胺具有多巴胺能和抗谷氨酸能作用。在中晚期PD患者中，沙非胺可改善PD运动症状以及症状波动1，此外还能改善非运动症状, 一些研究提示该新药在改善帕金森病睡眠障碍具有一定证据。SAFINONMOTOR研究发现沙非胺对睡眠质量有益，可改善睡眠持续时间并减少EDS症状1，2。此外，还有研究提示沙非胺可以改善RLS和 RBD 症状1，3，4。 SAFINONMOTOR研究2是一项来自西班牙、多中心（5个）、观察性（IV 期）、前瞻性、开放标签的随访研究。该研究的次要目标比较了V1（基线）和V4（6个月±1个月）的匹兹堡睡眠质量指数量表（PSQI）和 Epworth嗜睡量表（ESS）的分数，即SAFINONMOTOR研究探讨了沙非胺对帕金森病患者睡眠的影响。该研究从2019年5月至2020年2月期间纳入了50例患者（其中年龄68.5±9.12岁; 58%为女性; 疾病诊断时间6.4±5.1年）。6个月后，44例（88%）患者完成了随访。其中患者ESS总分显著降低（-24.7%）（从9.20±5.64降低到6.93±5.11; p = 0.012；Fig.1），具体表现在“坐着阅读”（p=0.024）和“在公共场所坐着不活动”（p=0.027）时观察到白天嗜睡症状的改善。此外，从V1到V4患者的PSQI总分也降低了19.8%（从10.43±4.02降低到8.36 ± 4.41; p=0.001; Fig.2)，具体领域表现在主观睡眠质量（-23.9%; p=0.009）、睡眠潜伏期（-25%; p=0.025）、睡眠持续时间（-40%; p=0.001）和习惯性睡眠效率（-25.9%; p=0.023）的改善。最后11例（22%）患者共报告了21例不良事件，其中5例较为严重（但与沙非胺无关）。故总的来说沙非胺耐受性良好，可以改善PD患者的睡眠质量以及日间嗜睡症状。   参考文献 1. Iranzo A, Cochen De Cock V, Fantini ML, Pérez-Carbonell L, Trotti LM. Sleep and sleep disorders in people with Parkinson's disease. Lancet Neurol. 2024 Sep;23(9):925-937. 2. Santos García D, Cabo López I, Labandeira Guerra C, Yáñez Baña R, Cimas Hernando MI, Paz González JM, Alonso Losada MG, Gonzalez Palmás MJ, Cores Bartolomé C, Martínez Miró C. Safinamide improves sleep and daytime sleepiness in Parkinson's disease: results from the SAFINONMOTOR study. Neurol Sci. 2022 Apr;43(4):2537-2544. 3. Plastino M, Gorgone G, Fava A, Ettore M, Iannacchero R, Scarfone R, Vaccaro A, De Bartolo M, Bosco D. Effects of safinamide on REM sleep behavior disorder in Parkinson disease: A randomized, longitudinal, cross-over pilot study. J Clin Neurosci. 2021 Sep;91:306-312. 4. Liguori C, Mercuri NB, Stefani A, Pierantozzi M. Effective treatment of restless legs syndrome by safinamide in Parkinson's disease patients. Sleep Med. 2018 Jan;41:113-114. 提示：本材料仅供医疗卫生专业人士进行医学科学交流，不用于推广目的。