Gepirone hydrochloride

摘要：随着COVID-19大流行的结束，美国食品药品监督管理局（FDA）在2023年批准了55种新药，这一数字与过去五年授权的数量一致（平均每年53种）。因此，2023年在所有系列中是继2018年（59项批准）之后的第二大年度FDA收获。单克隆抗体（mAbs）继续是批准数量最多的药物类别，特别地，有12种获批，这个数字使其成为这一类别中最突出的一年。与2022年一样，2023年有五种蛋白质/酶获批。然而，没有抗体-药物偶联物（ADCs）被投放市场。关于TIDES（肽和寡核苷酸），2023年证明是一个壮观的年份，共有九项批准，分别对应五种肽和四种寡核苷酸。天然产物继续是药物开发的最佳灵感来源，市场上有10个新产品。今年收获的三种药物是聚乙二醇化的，这可能表明聚乙二醇化作为增加药物半衰期的方法在2013年peginesatide撤出市场后正在回归。遵循近年来的趋势，2023年授权了两种双特异性药物。与前几年一样，大多数药物中都含有氟和/或N-芳香杂环。在此，基于它们的化学结构，专门分析了FDA在2023年批准的55种新药。它们被分类如下：生物制剂（抗体、蛋白质/酶）；TIDES（肽和寡核苷酸）；组合药物；聚乙二醇化药物；天然产物；氮芳香杂环；含氟分子；以及其他小分子。 1.分析 一年前，在COVID-19大流行之后，我们开始了一种新的“常态”。幸运的是，今年（2023年），我们可以确认这样一种情况：在许多国家，这种疾病像流感一样被治疗，而流感每年也会导致全球大量死亡。大流行的一个重要成果是确立了mRNA技术，用于开发其他疾病（如癌症）的疫苗。这一进展伴随着寡核苷酸作为新化学实体（NCE）药物的初步崛起，可能表明制药行业在核苷酸方面正在进入一个新时代。 2023年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了55种新药。这是继2018年59项批准之后的第二高数量。今年的数字回应了去年我们分析2022年FDA授权的37种药物时提出的一个问题。与前几年[2018年接受59种药物，2019年48种，2020年53种，2021年50种]相比，这个相对较低的数字可以被视为暂时的故障，而不是COVID-19大流行的结果。事实上，大流行加强了制药行业，正如批准的大量药物和在管道中的药物所显示的。 今年批准的55种药物分为17种生物制剂（2018年、2019年、2020年、2021年和2022年分别为17、10、13、14和15）、9种TIDES（2023年为5种肽和4种寡核苷酸，而2018年为1和3；2019年和2020年为3和2；2021年为8和2；2022年为4和1），以及29种所谓的小分子，总共38种NCEs（TIDES和小分子）（图1）。在生物制剂和NCEs的分布中，2023年可以被视为一个标准年份，有17种生物制剂，而过去五年的平均数为14，38种NCEs，而同一时期平均为36。2023年，生物制剂占所有药物的30%，而在过去五年中，这个数字大约为28%（总共247种药物中的69种生物制剂）。此外，生物制品评估和研究中心（CBER）在2023年增加了22项新的生物制品许可申请批准，几乎是2021年（13）和2022年（12）注册的两倍，包括几种疫苗，用于呼吸道合胞病毒、基孔肯雅病毒、脑膜炎球菌A、B、C、W和Y等。 在此，基于它们的化学结构，专门分析了FDA在2023年批准的55种新药。为了保持手稿的流畅性，我们尽量减少了参考文献的数量。更多信息可以在参考文献[1]中获得。 图1. FDA在过去25年批准的药物（新化学实体和生物制剂）。经参考文献[2]许可改编。版权所有2023年，版权属于MDPI。 2.讨论  表1显示了2023年批准的17种生物制剂，其中12种是单克隆抗体（mAbs），这代表了这类药物最好的一年，5种是酶/蛋白质（表1）。 关于生物制剂，并且遵循近年来的趋势，2023年见证了两种双特异性mAbs的批准。这些药物可以同时结合一个抗原上的两个不同的表位或两个不同的抗原。在这方面，glofitamab-gxbm（ColumviTM），一种双特异性CD20导向的CD3 T细胞参与剂，以及elranatamab（ElrexfioTM），它针对BCMA（多发性骨髓瘤细胞上的蛋白质）和CD3（免疫系统T细胞上的蛋白质）的授权。2022年，有三种批准的生物制剂显示了双特异性[telistamab-cqyv（TecvayliTM）、faricimab-svoa（VabysmoTM）和tebentafusp-tebn（KimmtrakTM）]，而2021年只有一种被批准[amivantamab-vmjw（RybrevantTM）]，2018年[emicizumab（HemlibraTM）]和2014年[blinatumomab（BlincytoTM）]。 去年，我们强调了围绕阿杜卡努单抗-avwa（AduhelmTM）的争议，该药于2021年获批用于治疗阿尔茨海默病，但其有效性受到讨论。在2023年，勒卡尼单抗（LeqembiTM）已获批针对相同目标。这种药物由Biogen开发——与生产阿杜卡努单抗-avwa的公司相同——并与卫材公司联合开发。 mAbs继续是获批最多的药物类别，占今年FDA批准的所有药物的22%（12/55）。在2022年，这些药物占24%（9/37）。与往年一样，癌症是mAbs的主要靶点。然而，延续前几年的趋势，mAbs已获批用于其他靶点，如阿尔茨海默病、牛皮癣、呼吸道合胞病毒、溃疡性结肠炎和重症肌无力，从而扩大了这些具有挑战性药物的应用范围。 2023年在抗体-药物偶联物（ADCs）批准方面打破了连续性，因为没有一个获得授权，这与前几年多达14种此类药物获得FDA批准的情况形成对比。 今年，三种酶替代疗法获得了绿灯。Velmanase（LamzedeTM）是首个获批用于治疗α-甘露糖苷病非中枢神经系统表现的疗法。Pegunigalsidase alfa（ElfabrioTM）是一种聚乙二醇化、交联、化学修饰的重组人α-半乳糖苷酶A酶，用于治疗法布里病。最后，Cipaglucosidase alfa atga（PombilitiTM）为治疗庞贝病提供了α-葡萄糖苷酶的外源性来源。 TIDES（寡核苷酸和肽），尽管它们属于化学实体类别，但通常显示出与生物制剂类似的结构复杂性。TIDES是化学合成的，其特征和监管机构允许的杂质概况与小分子所需的相似，从而使其进入市场成为一个真正的挑战。2023年，九种TIDES（五种肽和四种寡核苷酸）已获批，占今年授权的所有药物的16%（9/55）——与2022年（15%）几乎相同（5/37）——从而强化了这些药物的重要性。按照我们这些年度报告的惯例，我们将具有高氨基酸或肽键存在的肽模拟物视为肽。 在过去几年中，FDA和其他监管机构批准的肽呈现出双重趋势。一方面，已经授权大型线性肽，含有30多个氨基酸，其最佳代表是2022年批准的tirzepatide（MounjaroTM），用于治疗2型糖尿病和肥胖症。另一方面，通常含有非蛋白质氨基酸的中等大小的环肽。在这两种情况下，都有脂肪酸或/和聚乙二醇（PEG）结构单元以增加药物的半衰期。2023年，批准了三种具有这些特点的环肽。 Zilucoplan（ZilbrysqTM）（图2）被推荐用于治疗成年抗乙酰胆碱受体抗体阳性的重症肌无力患者。Zilucoplan结合到蛋白质补体成分5（C5）并抑制其裂解成两个片段。它是一个侧链到侧链同源二聚环肽，主骨架由15个氨基酸组成，全部为L-构型。环状结构位于N-末端部分，位于Lys和Asp残基的侧链之间。C-末端部分的一个Lys残基带有一个大PEG和脂肪结构（棕榈酸）的侧链，通过γ-Glu残基连接。通过γ-Glu残基连接的脂肪酸组合以延长体内半衰期，在其他肽中也有存在，包括liraglutide、semaglutide和tirzepatide，它们都是近年来批准的。Zilucoplan的骨架包含几种非蛋白质氨基酸，如NMe-Asp、叔丁基甘氨酸或叔亮氨酸、aza色氨酸和环己基甘氨酸。N-末端被酰化，C-末端是一个自由羧基。 图2. Zilucoplan的结构（蓝色，非蛋白质氨基酸；红色，γ-酰胺键）。 Motixafortide（AphexdaTM）（图3）已获批用于治疗多发性骨髓瘤。它是一种造血干细胞动员剂和CXCR4拮抗剂。Motixafortide是由两个Cys残基之间的二硫键形成的14氨基酸环异源二聚肽。它是一个阳离子肽，含有四个Arg和两个Lys残基。此外，它还含有两个Cit残基和一个萘基丙氨酸。N-末端以p-氟苯甲酰形式存在，C-末端被酰胺化。 图3. Motixafortide的结构。 Rezzayo（RezafunginTM）（图4）是一种抗真菌药物，属于棘白菌素家族，用于治疗念珠菌血症和侵袭性念珠菌病。它是一个半合成的六肽侧链，尾部是一个同源二聚环肽。它是一个高度羟基化的肽，除了含有两个Thr残基外，还含有羟脯氨酸（2）、羟鸟氨酸和羟基酪氨酸残基。Orn衍生物的侧链含有一个胆碱基团。环由羟脯氨酸的C-末端和Orn的δ-氨基形成。N-氨基以戊氧基苯基苯甲酰胺的形式存在。 图4. Rezzayo的结构。 Trofinetide (DaybueTM)（图5）是一种口服三肽，包含两种蛋白质氨基酸，甘氨酸(Gly)和谷氨酸(Glu)，以及α-甲基脯氨酸的一个残基，用于治疗雷特综合征。它是胰岛素样生长因子1蛋白N末端三肽(Gly-Pro-Glu)的甲基化类似物。 图5. Trofinetide的结构。 延续去年的趋势，今年批准了一种用于前列腺癌正电子发射断层扫描（PET）成像的放射性药物。Flotufolastat F-18 (PoslumaTM)（图6）是第四个获批的靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的PET成像药物，继2022年的镥(177Lu) vipivotide tetraxetan (PluvictoTM)，2021年的piflufolastat F-18 (PylarifyTM)，以及2020年的Ga-68 PSMA-1。 图6. Flotufolastat F-18的结构。 Flotufolastat F-18的化学结构与之前基于Glu和Lys的尿素的PSMA靶向药物不同。在今年的药物中，尿素由两个Glu残基的α-氨基形成，这些残基连接到一个DOTAGA复合物，该复合物与非放射性的Ga和放射性的F-18通过一个由四个残基组成的连接链共价结合到硅基团上：D-Orn、D-Lys、琥珀酸和D-二氨基丙酸（Dap）。 随着今年FDA批准了四种基于寡核苷酸的药物，现在共有19种此类药物可用，其中16种自2016年以来出现，标志着寡核苷酸作为药物的新时代。 Nedosiran (RivflozaTM)（图7）被推荐用于治疗原发性高草酸尿症。它是一种双链小干扰RNA（siRNA），包含四个N-乙酰-D-半乳糖胺（GalNAc）残基，负责在肝细胞中靶向乳酸脱氢酶A（LDHA）。Nedosiran由正义链和反义链中的36个和22个核糖核苷酸组成。它总共有六个硫代磷酸键。 图7. Nedosiran的结构。 除了GalNAc残基外，Nedosiran还含有19个2'-F-核糖核苷酸以提高双链的稳定性。其余的核糖核苷酸是2'-甲氧基。 2023年批准的其他寡核苷酸是单链反义寡核苷酸。Tofersen (QalsodyTM)（图8）用于治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）。它包含15个硫代磷酸键，由20个核苷酸组成：10个甲氧乙氧和10个脱氧核苷酸。 图8. Tofersen的结构。 Eplontersen (WainuaTM)（图9）适用于治疗转甲状腺素介导的淀粉样变性。它包含11个硫代磷酸键；同样由20个核苷酸组成（10个甲氧乙氧和10个脱氧核苷酸）；并以三价N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）[增强稳定化学（ESC）]结尾，这促进了药物通过肝细胞的结合和内化。这种系统存在于许多最近上市的寡核苷酸中。 图9. Eplontersen的结构。 最后，Avacincaptad pegol (IzervayTM)（图10）被推荐用于治疗年龄相关性黄斑变性。这个包含39个核苷酸的修饰型寡核苷酸适配体，采用了一个倒置的胸腺嘧啶核苷酸来封闭3'端，2'-氟(21)，以及O-甲基(14)修饰的核苷酸，连同羟基核苷酸(3)。它以两条PEG链终止，每条含有大约485个单元。这些修饰延长了药物在体内的半衰期。Avacincaptad pegol 作为一种针对补体C5的化学抗体发挥作用，并抑制补体C5裂解为其两个片段——这与今年也获批的肽类药物zilucoplan的作用机制相似。 图10. Avacincaptad pegol的结构。 今年，FDA还批准了三种含有一种以上活性药物成分(API)的药物。XacduroTM（图11）含有舒巴坦和杜洛巴坦，用于治疗由鲍曼不动杆菌-钙乙酸复合体引起的细菌性肺炎。舒巴坦是一种β-内酰胺类抗菌药物和β-内酰胺酶抑制剂，杜洛巴坦是一种β-内酰胺酶抑制剂。 图11. Xacduro IM中包含的舒巴坦和杜洛巴坦的结构。 舒巴坦最初于1986年获批，并且已经与安吡西林联合使用。PaxlovidTM（图12）含有奈玛特韦和利托那韦，已正式获批用于治疗轻至中度COVID-19，以避免病情发展为重症。这种药物已经在2021年和2022年在美国及其他国家分别获得了紧急授权，用于此目的。关于其有效性以及最有可能对这种治疗敏感的COVID-19变体，一直存在一些争议。 图12. PaxlovidTM中包含的奈玛特韦和利托那韦的结构。 奈玛特韦是一种蛋白酶抑制剂，用作抗病毒药物。利托那韦（NorvirTM）于1996年获批，也是一种蛋白酶抑制剂，作为抗逆转录病毒药物与其他药物联合使用，用于治疗HIV/AIDS和丙型肝炎等。2014年和2015年，利托那韦、奥比他斯韦和帕利他普韦与达沙布韦或利巴韦林联合使用，被批准用于治疗丙型肝炎病毒。在PaxlovidTM中，利托那韦通过抑制细胞色素酶的代谢减慢了奈玛特韦的代谢，从而加强了奈玛特韦的作用，后者是主药。DefencathTM（图13）含有牛磺赖氨酸，一种噻嗪啉类抗菌化合物，以及肝素，一种抗凝血的糖胺聚糖聚合物。它被用作中心静脉导管灌注的导管锁定溶液。牛磺赖氨酸源自牛磺酸，这是一种内源性氨基酸。 图13. DefencathTM中包含的牛磺赖氨酸和肝素的结构。 2016年至2023年间，FDA共批准了22种组合药物。这个数字说明了这种策略在药物发现中的重要性，它经常利用监管机构已经批准的“旧”药物。 天然产物是开发新药的最重要灵感来源之一。除了上述的生物制剂、TIDES、舒巴坦、牛磺赖氨酸和肝素，今年FDA批准的另外六种药物在天然产物领域找到了它们的根源。 Bexagliflozin (BrenzavvyTM) 和 Sotagliflozin (InpefaTM)（图14）是两种相关的钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂。 图14. Bexagliflozin和Sotagliflozin的结构。 前者已被授权用于与运动和相应的饮食结合，改善2型糖尿病成人的血糖控制。相比之下，Sotagliflozin仅在今年获得FDA批准，用于降低心力衰竭死亡风险。然而，在欧洲，Sotagliflozin（ZynquistaTM）在2019年被批准用于治疗1型糖尿病，但在2022年被撤回。FDA拒绝了将其与胰岛素联合用于治疗1型糖尿病的批准。 Zuranolone (ZurzuvaeTM)和Agamree (VamoroloneTM)（图15）属于类固醇家族，分别被批准用于治疗产后抑郁症和杜氏肌营养不良症。 白桦三萜（FilsuvezTM）（图14）可以被视为典型的天然产物药物，因为它们是由五环三萜混合物组成的植物药物质：波杜林（72-88%）、羽扇豆醇（2.4-5.7%）、白桦酸（2.6-4.2%）、赤藓糖醇（0.5-1.2%）和齐墩果酸（0.3-0.8%）。它们用于局部凝胶，指示用于治疗伴有连接性和营养不良性表皮松解症（JEB和DEB）的部分厚度伤口。这是首次批准用于与JEB相关的伤口治疗，JEB被认为是一种罕见病。 Omaveloxolone (SkyclarysTM)（图14）被推荐用于治疗弗里德希共济失调症。FDA已授予Omaveloxolone孤儿药、快速通道、优先审评和罕见儿科疾病指定。 图15. Zuranolone、Agamree、Betulin（桦木三萜的主要成分）和Omaveloxolone的结构。 类固醇和三萜是最重要的基于小分子的药物类别，这一点从它们年复一年的批准情况中可以看出。 每年，我们都强调氟（F）在药物发现领域的重要性，2023年也不例外。因此，除了两种肽（Motixafortide和Flotufolastat F-18）、两种寡核苷酸（Nedosiran和Avacincaptad pegol）、作为PaxlovidTM一部分的Nirmatrelvir以及Omaveloxolone之外，还有八种含有氟的活性药物成分（API）获得了批准。因此，25%（14/55）的所有获批药物含有氟，如果从计算中排除生物制剂，这个数字上升到37%（14/38）。 可能最简单的，但也是最有趣味的含氟药物之一是全氟己基辛烷（MieboTM）（图15）。这种半氟代烷烃用于治疗干眼症。氟的存在使烷烃可以作为药物。 Repotrectinib（AugtyroTM）（图15）是今年唯一获批用于治疗非小细胞肺癌的大环内酯类药物。它是一种原癌基因酪氨酸蛋白激酶ROS1和肌球蛋白受体酪氨酸激酶（TRKs）TRKA、TRKB和TRKC的抑制剂。 Lotilaner（Xdemvy IM）（图15）是一种抗寄生虫药物，用于治疗由微小螨虫Demodex寄生引起的眼睑炎症。它在一个扩展的多杂环结构中包含两个CF3基团，这是其他含氟药物的共同特征。 有三种药物含有CF3基团（图16）。Pirtobrutinib（JaypircaTM）适用于治疗套细胞淋巴瘤。它是一种布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，作用于B细胞淋巴细胞的增殖和存活。除了CF3基团外，Pirtobrutinib还含有一个F-苯基。Leniolisib（OenjaTM）是另一种激酶抑制剂，用于治疗活化的磷脂酰肌醇3激酶δ综合征。Etrasimod（VelsipityTM）是一种免疫调节剂，推荐用于治疗溃疡性结肠炎。 图16. 含氟活性药物成分的结构：全氟己基辛烷、Repotrectinib、Lotilaner、Pirtobrutinib、Leniolisib、Etrasimod、Nirogacestat和Fezolinetant。 Nirogacestat（OgsiveoTM），含有二氟苯基，是一种选择性γ-分泌酶抑制剂，用于治疗腹膜瘤。最后，Fezolinetant（VeozahTM）适用于治疗由更年期引起的血管运动症状（热潮红）。 七种含氟药物中的六种，以及Paxlovid IM中的Nirmatrelvir和Ritonavir，可以被视为扩展的多杂环化合物，其中氮（N）作为主要的杂原子。除了这九种API外，还有九种属于同一组的药物，占所有获批药物的33%（18/55）（图17）。 图17. 含氮扩展多杂环结构的药物Quizartinib、Momelotinib、Zavegepant、Gepirone、Sparsentan、Capivasertib、Iptacopan、Fruquintinib和Ritlecitinib的结构。 Quizartinib (VanflytaTM) 是这类分子的一个典型例子，适用于治疗急性髓系白血病。它是一种酪氨酸激酶抑制剂，靶向原癌基因FLT3或CD135。 Momelotinib (OjjaaraTM) 是一种用于治疗骨髓纤维化的Janus激酶抑制剂。与前一种药物一样，它在一端含有吗啉基团。 Zavegepant (ZavzpretTM) 是一种降钙素基因相关肽受体拮抗剂，适用于治疗偏头痛。 Gepirone (ExxuaTM) 是新药上市难度的一个明显例子。它最初于1986年合成，在2023年获得FDA批准用于治疗重度抑郁症之前曾三次被拒绝。Gepirone是5-HT1A受体的部分激动剂，其一种代谢物是α2-肾上腺素受体拮抗剂。 Sparsentan (FilspariTM) 是今年唯一获批的磺胺类药物，适用于治疗原发性IgA肾病。Sparsentan是内皮素和血管紧张素II受体拮抗剂。 Capivasertib (TruqapTM) 与氟维司群（FaslodexTM）联合用于治疗激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性的转移性乳腺癌患者。 Iptacopan (FabhaltaTM) 是一种补体因子B抑制剂，获批用于阵发性睡眠性血红蛋白尿。 Fruquintinib (FruzaqlaTM) 是一种激酶抑制剂，适用于治疗转移性结直肠癌。 Ritlecitinib (LitfuloTM) 是一种激酶抑制剂，作用于Janus激酶3和酪氨酸激酶，用于治疗严重脱发（斑秃）。 Palovarotene (SohonosTM) 和Daprodustat (DuvroqTM)（图17）也至少含有一个N-杂环。前者适用于减少成人和儿童进行性纤维性骨化病患者新异位骨化的体积。它是一种高选择性视黄酸受体γ（RARγ）激动剂。Daprodustat是一种低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂，适用于治疗慢性肾病引起的贫血。 Elacestrant (OrserduTM)（图18）是一种雌激素受体拮抗剂，获批用于治疗乳腺癌。 图18. Palovarotene、Daprodustat和Elacestrant的结构。 3.  结论和展望  COVID-19是过去三份报告的主要内容。自COVID-19大流行宣布以来，这是第一份COVID-19缩写仅在边缘上出现的报告。2023年，它仅出现在PaxlovidTM上，该药物含有Nirmatrelvir和Ritonavir作为API，并且已由FDA正式批准用于治疗有高风险发展为严重疾病状态的个体。2022年，PaxlovidTM只获得了紧急授权。关于COVID-19的一个乐观结论是，它将继续与我们同在，但像普通流感一样，不会对大多数接种疫苗后能更好地从感染中恢复过来的人口构成重大高风险。 前几年批准的几种药物，即肽类药物Tirzepatide (MounjaroTM 和 ZepboundTM) 和 Semaglutide (OzempicTM, RybelsusTM, WegovyTM)，在2023年成为“热门话题”。虽然MounjaroTM、OzempicTM和RybelsusTM用于治疗糖尿病，但ZepboundTM和WegovyTM适用于抗击肥胖这一无声的大流行。由于在电影明星中的受欢迎程度，Semaglutide被称为“好莱坞药物”。的确，广泛的受欢迎导致了糖尿病患者缺乏Semaglutide。ZepboundTM和WegovyTM的成本大约为每周300美元，并且认为需要三年的治疗。我们相信读者会对此提出道德和伦理问题，这些问题的答案超出了本报告的目的。 与这两种药物相关的是，几种具有类似靶点的新药正在完成临床阶段，并预计将在未来几个月内获得批准。其中，我们可以引用Retatrutide，这是第一个GLP-1、GIP和GCGR受体的三重激动剂（Tirzepatide是双重激动剂（GLP-1和GIP），Semaglutide只是GLP-1激动剂），以及Mazdutide、Pemvidutide、Cagrilintide和Survodutide等。这类药物无疑将继续在未来的报告中出现。 图19显示了今年基于药物化学结构的FDA批准情况的细分。 图19. 根据化学结构分类的2023年FDA批准的药物（药物可以属于多个类别）。经参考文献许可改编。版权所有2022年，版权属于MDPI。 总体而言，2023年在新药批准（55种）方面是非凡的一年，仅次于2018年，后者批准了59种。2018年和2023年在生物制剂（17种）接受数量上共享首位。单克隆抗体（mAbs），在2023年有12项批准，再次成为获得批准最多的药物类别。两年前，我们将“2021年度药物”的荣誉称号授予了阿杜卡努单抗-avwa（AduhelmTM），这是FDA批准的第一种直接针对与阿尔茨海默病相关的生物学治疗。由于对其有效性的怀疑，它尚未在市场上巩固。然而，今年，同一家公司Biogen联合Eisai推出了勒卡尼单抗（LeqembiTM），它有相同的目标。今年没有ADC药物被加入列表，使得这些药物的可用数量稳定在14种。 再次，TIDES凭借9种新药（5种肽和4种寡核苷酸）继续成为一个重要的药物类别。值得强调的是Nedosiran（RivflozaTM），它含有58个核苷酸，具有内在的合成难度。批准的寡核苷酸数量之高为这类药物在未来几年内更多成员进入市场打开了大门。 将生物制剂和TIDES合计，共有26种药物，占所有批准药物的近50%，这对所谓的小分子药物不利，后者几年前占所有进入市场的药物的80%以上。 今年，批准了三种聚乙二醇化药物：酶聚乙二醇化加拉司德酶α（ElfabrioTM）；肽类药物Zilucoplan（ZilbrysqTM）；以及寡核苷酸药物Avacincaptad pegol（IzervayTM）。2022年，只有含有两个miniPEG侧链的肽类药物Tirzepatide（MounjaroTM）获得授权。2021年，有五种获批药物进行了聚乙二醇化。 今年的批准可能标志着聚乙二醇化药物在2013年Peginesatide撤出市场后的回归。 2022年，有四种药物显示出双特异性，2023年，两种mAbs [glofitamab-gxbm（ColumviTM）和elranatamab（ElrexfioTM）]反映了这类药物日益增长的重要性。自2014年以来，已有九种双特异性药物获得批准。组合药物的趋势类似，2023年有三项批准，与前两年的数量相似（2022年三项，2021年四项）。 天然产物，凭借10项FDA批准，继续成为药物开发的重要灵感来源。其中四种产品属于类固醇类别，这是市场上最常见的类别之一。含N-芳香杂环和含氟药物的存在仍然是一个常数，在许多情况下，同一分子中存在两种动机。 总体而言，今年的药物授权（图19）与过去两年（2022年的图20和2021年的图21）的比较显示了非常相似的分布，生物制剂和TIDES的持续增长以小分子药物为代价。这些观察结果反映了一个成熟行业的既定趋势。 图20. 类似于2022年的图19，已获得参考文献的许可。版权所有2023年，版权属于MDPI。 图21. 类似于2021年的图19，已获得参考文献的许可。版权所有2022年，MDPI。 肿瘤学继续是FDA批准药物的主要适应症，其次是传染病、罕见病，以及其他如皮肤科和性传播疾病。激酶抑制剂也是最常见的作用机制。 我们授予“2023年度药物”的荣誉称号给Lecanemab（LeqembiTM），因为它为抗击一种影响全球大量人口的疾病带来了巨大的期望。 总之，我们对制药行业在未来几年的前景持乐观态度。单克隆抗体、肽和寡核苷酸作为活性药物成分的巩固扩大了新药的范围。在未来几年，我们还预计中国制药工业制造的首批药物将投放市场。 然而，我们不得不再次指出一个负面的问题，那就是许多这些新药的价格达到了五位数甚至六位数，这对于大多数人群来说是负担不起的。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

侃言 所谓“无氮不成药”，虽然不是那么绝对，但含氮杂环或基团在药物成分中出现的频率一向居高。 本周五，美国亚利桑那大学（就是那个经常统计每年最畅销药物的团队）统计了自2013至2023年间FDA批准的231款独特的小分子化合物，对它们的结构和性质进行分析，以及重要杂原子如硫、氟、和关键小氮取代基（CN、NO2）的频率信息，刊载在J Med Chem上。 https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jmedchem.4c01122 相比于上一次1938-2012年的统计（下图一），本次统计（下图二）发生了很大的重新洗牌！接下来一起看看详细内容。 图一：1938-2012年FDA批准药物高频含氮骨架 图二：2013-2023年FDA批准药物高频含氮骨架 01   分析总览   本次分析了2013年1月至2023年12月共11年间批准的药物，其中包含321种独特的小分子药物，包括36种（约11%）是联合用药的新型结构。 与2014年的统计分析相比，含氮杂环的药物产生了惊人的增长，先前的研究显示59%的药物含有至少一个氮杂环，而本次统计分析显示82%的新批准的小分子药物含有氮杂环。 此外，每个药物的氮杂环数量也显著增加，33%的药物含有2个氮杂环，23%的药物含有3个氮杂环，8%的药物含有4个氮杂环；而还有2款批准药物结构中还有6个氮杂环！ 不同类型的氮杂环出来频率表出显著的增长，其中大多数在早期的研究中（2014年）并不存在。六元非芳香族氮杂环最为常见，其次是融合型和六元芳香性氮杂环，如下图。 毫不奇怪，这些氮杂环中的大多数是由六元或五元芳香族环或非芳香族环组成的，在此之外，含氮大环则是最大的一类。 而且，经典的天然产物衍生的氮杂环化合物，如阿西芬、戊南、吗啡、萜类生物碱和麦角碱，在这个数据集中几乎没有出现。 除了碳、氢、氧、氮以外的元素，还分析了更多的元素出现频率，如上图，其中氟、硫、氯是这些原子取代中最重要的代表。统计中显示，34%的药物中至少含有一个氟取代基，23%药物中含有硫取代基，17%的药物中含有至少一个氯取代原子。 在这些批准药物中，最大的一组被批准用于癌症治疗，包含89种（28%），其中55种是激酶抑制剂。 抗感染药物是第二常见的疾病类别，有56种（17%）新药，其中10种被批准用于丙型肝炎。这些新的丙型肝炎药物因其复杂性、立体化学丰富性、对称性的使用、取代基的多样性以及不常见的喹诺啉氮杂环和阿吡咯烷以及在许多情况下含氮大环的使用而更加引人注目。 这些药物中还包括5种偏头痛、6种新型糖尿病小分子药物，以及帕金森病、多发性硬化症、阿尔兹海默病等的新型药物。而针对眼部、皮肤、肠道相关疾病的多种新型小分子治疗方式也在过去的十年间出现。 如上图，按照在FDA批准药物小分子中出现的频率，排名前35的氮杂环。 每个方框中以彩色标记氮杂环，#号为其出现频率排名，灰色条形图按比例绘制，代表该氮杂环骨架出现在多少药物分子中。 此次35种氮杂环排名与先前2014年统计的25种氮杂环排名，出现了许多新型的结构，Top排名也发生了大洗牌！ 在前5最常见的氮杂环中，吡啶取代了哌啶，跃居首位，哌啶退居第2，吡咯烷由第5升至第3，哌嗪从第3降至第4，嘧啶从原先的第10上升至第5。 02   含氮优势骨架   # 1  吡啶 吡啶是最常见的氮杂环，取代了之前分析中排名第一的哌啶。共54种含吡啶的药物，如下图。 #2  哌啶 在过去的11年里，总共有40种含哌啶的药物被批准。 哌啶类药物包括一种内酰胺(ubrogeogen)和两种戊二胺(gepirone和泊马度胺)。大多数哌啶类药物在1-(81%)或4位(72%)或两者都含有取代基(40%)。一半的哌啶是双取代的，其次是三取代(23%)和单取代(14%)。 这些哌啶类药物中有13种(33%)是非手性的，并且总共有16种(40%)哌啶类核心含有至少一个手性碳原子。大多数哌啶类药物被批准用于治疗癌症。 # 3   吡咯烷 在这个数据集中总共出现了40种含吡咯烷的药物。 # 4   哌嗪 哌嗪类药物是该数据集中第四个最常见的氮杂环，以36种独特的新小分子药物为代表。 # 5  嘧啶 嘧啶类药物排名第五，共有25个新小分子药物成员。 # 6  吡唑 吡唑类是氮杂环化合物中排名爬升最高的！ 在最初的美国FDA药物分析中没有出现在前25名中，而在过去的11年里，共有20种独特的小分子药物出现！ # 7  吲哚 共有21种小分子吲哚药物和诊断方法获得批准。 # 8  咪唑 共有18种咪唑药物。 # 9  吗啉   共有13种吗啉药物。 # 10  苯并咪唑   共有10种苯并咪唑药物。 # 11  1,2,3/4-三氮唑   共有9种1,2,3/4-三氮唑药物。 # 12  噻唑  共有8种噻唑药物。 # 13  尿嘧啶   共有7种尿嘧啶药物。 # 14  吡啶酮   共有6种吡啶酮药物。 # 15  四氢异喹啉  共有6种四氢异喹啉药物。 # 16   喹啉     共有6种喹啉药物。 # 17   喹唑啉   共有5种喹唑啉药物。 # 18 吡咯并嘧啶，#19 吡唑并嘧啶， #20吡咯并嘧啶  # 21 嘌呤， # 22  吲唑， # 23 吡咯酮  # 24 1,3-噁嗪烷， #25  苯并吡嗪， # 26 氮杂环丁烷   # 27 喹啉酮，#28 异喹啉酮，  # 29 四氮唑， #30 异恶唑  # 31 氮杂双环酮，#32 吡唑并吡啶 # 33 氮杂环庚烷，#34 吡咯并三唑 # 35 噻二唑   大环多胺 03   频繁出现的官能团和原子   重要的小氮取代基：腈和硝基 在过去的11年里，有22种新的含腈药物被批准，其中一半被批准用于治疗癌症，5种被批准用于治疗病毒和真菌感染。 结构上最有趣和最活跃或最不稳定的腈基团可能是那些在共轭腈和核苷腈中发现的。 该数据集中出现了8种新的含硝基药物，其中一半是咪唑环的取代基和硝基咪唑抗生素的成员。其中两种硝基药物(苯并硝唑和硝呋替莫)已被批准用于治疗Chagas病。 含氟药物小分子 氟在新批准的杂原子取代小分子药物中占主导地位，有107个（34%）。 其中，最频繁的是单氟取代芳基/杂芳基取代基，其次是三氟甲基取代芳基/杂芳基、三氟甲基非芳香族取代、二氟甲基等。 其它卤素：Cl、Br、I 含硫小分子药物   含磷、氘代、硅、硼药物   04   理化性质分析   如上图，对比两个时期FDA批准药物，可以看出在理化性质上有一个清晰的趋势，更多超越经验规则的药物批准上市。 以Ro5规则为标准，2013年以前有10%的药物不符合Ro5经验规则；而这个比例在最近的11年间上升到了29%！ 以AbbVie的Tier规则利用计算机对理化性质进行更细致的分析，其中Tier 1是最有利的，Tier 7是最不利的，中间分7个层级。 可以从上图底部的对比中看出，2013年以前的药物具有更有利的特征分布，其中超过50%的药物处于前三个层级；而2013年后的11年间，前三个层级仅超过25%，将近有一半的药物处于最不利的第7层级。 这些变化，表明近些年药物开发组合的重大转变！ 在20世纪90年代以前，以神经递质胺类相关的GPCR靶点药物开发为主导；而当前以激酶抑制剂等靶点的药物开发占主导。 在过去的20多年间，共有80多种激酶药物获批，其中58种是过去10年间获批的。 而激酶类药物通常处于Ro5理化性质空间的尖端，66%的药物至少有一个违背Ro5，21%的药物有一个以上违背Ro5。 相比之下，以神经递质胺类物质相关的GPCR药物通常满足Ro5，甚至在很多情况下通过Ro4、Ro3。 如下是对平均分子量、平均AlogP对比的近些年的分析可视化散点图分布。 很明显，与前几十年相比，过去十年中药物的分子量发生了重大变化；然而，药物的亲脂性几乎没有显著的变化。如下图，从两组药物性质的分布可以看出这一点，在分子量中差异有统计学意义(α值=0.05)，而在Alogp中差异无统计学意义。 药物转向更具挑战性、不易分解的化学物质的另一个迹象是整体化合物质量的下降。化合物质量可通过QED、PFI、AB-MPS等药物相似性指标进行量化。在所有情况下，这些的平均值都朝着表明质量较差的方向移动,如下图和表。 这一趋势在APT分布中也很明显，2013年之前的药物具有更有利的物理化学层的化合物。从下图平均QED与平均AB-MPS的对比图更进一步说明药物质量的变化。 随着时间的推移，药物性质的另一个显著变化是总体拓扑极性表面积(TPSA)的显著上升，这表明药物随着尺寸的增加而变得更加极性。 这种TPSA的增加并不完全是分子量增加的结果，因为与2013年之前相比，过去十年中每重原子的TPSA也有显著差异，如下图。 这一增长很可能是由于药物中氮和氧原子百分比的上升，与前几十年相比，过去十年中氮和氧原子的比例明显增加了约17%。 如下图的饼图，是最近11年药物Ro5比例分布的逐年变化趋势。 从其它分析化合物的参数对比来看，逐年变化如下图。   总结     这项分析对过去11年FDA批准小分子药物进行了具体的刨析和总结，一方面对含氮杂环和基团进行了分类、统计、和分析，另一方面，也对氮以外的氟、硫、氯、溴、碘、磷、氘、硼、硅等元素进行了总结。如上图。 关于氮杂环的代表性，变化最为显著，新批准的含氮杂环的药物从早期数据集的59%增加到82%，并且主要转向含多个氮杂环的药物。 许多排名靠前的氮杂环是相同的，但随着许多新成员的加入，排名也发生了变化。该数据集中药物结构的多样性，它们的复杂性，以及新原子和官能团的包含确实令人印象深刻和鼓舞人心。 与之前的几十年相比，化学复杂性的增加导致了过去11年中药物的分子量大小的增加，以及批准的超过Ro5的药物数量的增加。显然，为了患者的利益而追求高价值的药物靶点人类动用了一切可以动用的手段，并打破常规，尝试一切可能！ 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓