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2023年全球十大失败临床试验
2024-01-26
·
同写意
疫苗
临床3期
临床2期
临床终止
信使RNA
据
德勤
统计,单一新药的开发成本约为23亿美元,这意味着制药公司需要冒巨大的风险才有可能将这些新药推向市场。当这些新药开发项目付诸东流时,更重要的是反思其中出现的问题,并尝试提出更好的科学依据和解决方法。Fierce Biotech对2023年颇受关注的十大失败临床试验进行了年度盘点和回顾。这些未成功的疗法来自
MNC
,也来自
Biotech
。其临床失败的消息一经宣布,便有一些药物引发了股市的下跌,引起业内对整个药物类别的担忧。不过,从过去的失败中得到的教训和从成功中学到的经验同等重要。希望这些失败的临床案例能给行业带来警示作用,也希望2024年的生物医药领域能产出更好的数据和治疗方法,以满足更多未满足的临床需求。1
艾滋病疫苗
适应症:
HIV
药企:
强生
/
杨森
Modality:疫苗
杨森
艾滋病疫苗
的失败,意味着
强生
在传染病领域的新药布局遇到了阻碍。2023年1月18日,
杨森
宣布在全球各地开展的Mosacio Ⅲ期临床研究失败。该试验对3900 名入组患者进行了其HIV疫苗方案的研究,方案为在一年内四次施用腺病载体毒疫苗,并在第三次和第四次随访就诊时使用可溶性蛋白药物。
杨森
发现该疗法不能预防
艾滋
病毒,并且预计该研究不会达到其主要终点,因此临床试验被终止。这已经是
强生
第二次开发艾滋病预防疫苗的失败案例。2021年,
强生
一项名为Imbokodo(或HVTN705)的类似疫苗的Ⅱb期试验在五个南部非洲国家的女性中进行了研究。通过试验分析,
强生
计算该疫苗保护效率为25.2%,虽然该疫苗总体耐受性良好,但保护效率太低,无法支持进一步研究,于是
强生
决定停止该疫苗的研发工作。在Mosacio Ⅲ期临床研究宣告失败的几周后,Fierce Pharma 发现
强生
开始对其传染病研发部门进行彻底改革,裁员并完全停止
艾滋病疫苗
的研发工作。到2023年8月,
强生
传染病部门的研发工作已经停止,已上市的艾滋病相关产品的研发工作将在
强生
其他部门继续进行。2
Rezpeg
适应症:
自身免疫性疾病
药企: Nektar TherapeuticsModality:IL-22023年2 月,
礼来
宣布,与
Nektar Therapeutics
合作的
IL-2
新药
rezpegaldesleukin
治疗
红斑狼疮
的Ⅱ期临床试验失败。
Nektar
一直围绕
红斑狼疮
适应症展开临床研究,希望能够扩展其药物的发展潜力。但是,
礼来
最后放弃了治疗
红斑狼疮
的临床试验,并表示将重新评估
rezpeg
治疗
特应性皮炎
的前景。最终,在2023年4月,
礼来
将
rezpeg
退回,并将其临床研究的原始数据归还给
Nektar
。几个月后,2023年8月,
Nektar
指出其前合作伙伴
礼来
对
rezpeg
的临床数据统计有误,错误数据来自
礼来
进行的两项关于
rezpeg
的
Ib期特应性皮炎
以及
银屑病
的临床研究。而
礼来
也证实了这些错误。随后,
Nektar
起诉了
礼来
。
Nektar
在2023年10 月公布了其Ⅰb期试验的最终结果,数据显示在12周的治疗中,
rezpeg
通过不同程度给药都对
特应性皮炎
的治疗实现了缓解和改善,并且保证了36 周内的持续有效。
Nektar
已在同月启动了Ⅱb期研究。3
BEN-2293
适应症:
特应性皮炎
药企: BenevolentAIModality: Pan-Trk 抑制剂AI制药在爆火中不仅遭受了质疑,也遭遇了滑铁卢。AI制药公司
BenevolentAI
在2023年4月份宣布,其核心产品局部泛Trk抑制剂BEN-2293 在治疗
特应性皮炎
方面的IIa期研究结果失败,虽然达到了安全性主要终点,但是错过了减少
瘙痒
和
炎症
的次要疗效终点。Trk是最广为人知的是
癌症
药物的靶标,但
BenevolentAI
的人工智能平台将这些靶点确定为
特应性皮炎
中诱导
瘙痒
和
炎症
的介质。
BenevolentAI
认为,
BEN-2293
具有治疗
轻中度特应性皮炎
症状的潜力,且与现有药物相比其副作用更少。但该药物在改善
皮炎
或
瘙痒
的面积和严重程度方面并没有击败安慰剂,而
皮炎
和
瘙痒
是这项临床研究的次要终点。此后,
BenevolentAI
放弃了
BEN-2293
的研发。4Sitravatinib适应症:
非小细胞肺癌
药企:
Mirati Therapeutics Modality
:
激酶抑制剂
Mirati Therapeutics
已准备好通过
Sitravatinib
开启下一个
癌症
治疗时代。但等了很久并未等来好消息。Mirati本希望在 2023年5月公布的Ⅲ期SAPPHIRE试验中,看到
Sitravatinib
带来的3.5个月总体生存获益的结果。不幸的是,最终分析显示该药并未达到这一主要终点。
Sitravatinib
是一种谱选择性激酶抑制剂,Mirati希望能够借此帮助克服对免疫检查点抑制剂的耐药性。在随机III期 SAPPHIRE 研究中,Mirati评估了
Sitravatinib
与
纳武利尤单抗
联合治疗铂类化疗期间或之后疾病进展的
非鳞状NSCLC
患者的情况。该研究旨在比较研究药物联合
纳武单抗
与
多西他赛
在该患者群体中的疗效。试验组中的患者除了每日一次口服
Sitravatinib
外,还通过静脉输注30 分钟以上的
纳武利尤单抗
。该试验评估的主要终点是 OS,次要终点包括不良事件、客观缓解率和无进展生存期。由于未达主要终点,
Mirati
选择终止该药物的开发。但
百济神州
拥有该药物在亚洲、新西兰和澳大利亚的开发和商业化权利。
5Tarcocimab tedromer
适应症:
糖尿病黄斑水肿
药企:Kodiak SciencesModality:抗体偶联生物聚合物2023年7月,
Kodiak Sciences
宣布,其在研抗体偶联生物聚合物(ABC)靶向
VEGF
的
Tarcocimab Tedromer(KSI-301)
,在治疗眼底血管性疾病的两项Ⅲ期临床研究中未达到主要终点,并且结果表明,接受
Tarcocimab Tedromer
治疗的患者
白内障
发病率增加。此前,
Tarcocimab
Tedromer曾在一项针对557名
新生血管性年龄相关性黄斑变性
患者的单独试验中证明了疗效。但在两项代号为GLEAM 和 GLITTER 的临床试验中遭遇失败。因此,
Kodiak
决定终止该药物的临床开发计划。去年11月,
Tarcocimab
Tedromer一批新的后期数据公布,这组数据表明该药还有获批的希望,有望将Kodiak从悬崖边缘拉回来。在5毫克剂量
tarcocimab
tedromer 的队列中,其治疗非
增殖性糖尿病视网膜病变
的GLOW 试验表明该药达到主要终点。
Kodiak
随后宣布重新启动
Tarcocimab
Tedromer的研发。6
Izokibep
适应症:
化脓性汗腺炎
药企:AcelyrinModality:蛋白抑制剂Acelyrin的
IL-17A
抑制剂的意外失败给市场带来了冲击。这家Biotech曾利用该药物的潜力筹集了5.4亿美元实现了IPO。但当药物临床数据公布后,这股热情开始崩溃。2023年12月,
Acelyrin
公布了
Izokibep
治疗
化脓性汗腺炎(HS)
HS
)Ⅱb/Ⅲ期临床最新数据,结果显示,该研究没有达到HiSCR75(
脓肿
和炎性结节减少至少75%)的主要终点。该项试验在175例中重度
HS
患者中进行,旨在评估每周(QW)和每两周(Q2W)的
izokibep
(160mg)相较于安慰剂的有效性与安全性,结果显示,39%每周接受
izokibep
治疗的患者在第16周达到HiSCR75,每两周接受
izokibep
治疗的比例为34%,安慰剂组为29%,没有实现统计学意义上的改善。
izokibep
未能在主要终点上击败安慰剂,致使
Acelyrin
在消息公布当日的股价暴跌 58% 至 11.60 美元。而在两个多月后,
Acelyrin
发布消息称,临床试验的失败可能是由 CRO的错误造成的。其团队最近发现负责
izokibep
几个临床试验的CRO在临床试验执行时出现了重大失误,导致分组出错,剂量顺序有误,两组患者未按计划给药。虽及时发现且解决了问题,但潜在影响仍在调查中。这让Acelyrin 合理怀疑此前失败的
化脓性汗腺炎
Ⅲ期试验是不是也存在临床执行错误。目前,
Acelyrin
的股价尚未恢复,自 2023 年 11 月以来一直徘徊在6-7美元大关。7
Efruxifermin
适应症:MASH药企: Akero TherapeuticsModality:
FGF21
类似物2023 年,MASH 药物的开发进展还一切顺利,直到
Akero
宣布
efruxifermin
的Ⅱb期临床失败。去年10月,
Akero Therapeutics
公布了
efruxifermin(EFX)
治疗
代偿性肝硬化(F4)非酒精性脂肪性肝炎(NASH)
患者的IIb期SYMMETRY研究中期分析结果。研究结果显示,第36周时,试验观察到了
肝纤维化
改善的主要终点趋势,但不具有统计学意义。实际上,
efruxifermin
在早期患者中已显示出疗效,但 Akero 希望在更晚期患者中显示出肝纤维化的减少。
瑞穗
分析师当时表示,患者的病情可能已经太严重,导致治疗效果不佳,这很类似于
阿尔兹海默病
或
癌症
。Akero 此后已进入Ⅲ期临床,以开展
efruxifermin
在患有
MASH
的
肝硬化
前期患者中的疗效评估。首批患者于 2023年12月接受给药,预计数据将于 3 月公布。8
Elevidys
适应症:
杜氏肌营养不良症(DMD)
药企:Sarepta TherapeuticsModality:基因疗法Sarepta Therapeutics的
DMD
困境值得特别关注。2023年10月,
Sarepta
公布
DMD
基因疗法
Elevidys
Ⅲ期验证性临床EMBARK的最新数据,研究没有达到NSAA主要终点,但达到了次要终点TTR、10MWR。Elevidys通过AAV递送表达微抗肌萎缩蛋白来发挥作用。去年5月13日,FDA咨询委员会以8:6投票,支持
Elevidys
通过加速批准通道上市。去年6月,FDA批准
Sarepta
的
Elevidys
作为治疗
杜氏肌营养不良(DMD)
的首款基因疗法。但由于Sarepta将
Elevidys
表达的微抗肌萎缩蛋白水平作为替代终点,因此FDA要求完成验证性临床研究以证实临床获益。Sarepta为Elevidys制定的价格是320万美元。虽然EMBARK临床失败,但CEO Doug Ingram表示要继续努力,称这项研究“符合标准”,显示出“有效性的证据”。他补充说,该临床结果表明该药物“改变”了
DMD
患者的病程,
Sarepta
已与 FDA 就这些数据进行了“令人鼓舞的”早期讨论。此后,
Sarepta
向 FDA 提交了一份补充数据,他们使用
EMBARK
的数据来支持标签扩展请求,申请向所有
DMD
患者开放批准。如果 Sarepta 能够成功说服 FDA,Elevidys 将摆脱加速批准的旗帜,获得完全批准。9
Asundexian
适应症:具有中风风险的心房颤动药企:
拜耳
Modality:XIa因子抑制剂对于
拜耳
来说,
asundexian
的失败可能是一个价值数十亿美元的错误。去年11月,
拜耳
表示将终止其血液稀释剂
asundexian
的III期临床试验,原因在于
asundexian
的“疗效低于”
BMS
和
辉瑞
合作开发的
Eliquis
。这促使
拜耳
提前停止了研究,同时继续在另一项III期临床试验中继续推进该药物开发。
asundexian
是一种新型口服抗凝FXIa抑制剂,通过抑制 XIa 因子,预防病理性血栓形成,进而防止缺血性事件复发。
拜耳
将
asundexian
视为公司的下一代重磅抗凝药物,在2023年早些时候,公司高管曾预计,
asundexian
的最终年销售额将超过50亿美元,原本应该是
辉瑞
重磅药物
Eliquis
的竞争对手。这并不是 aundexian 的第一次失败。2022年,
asundexian
在治疗心脏病发作和
中风
康复患者的两项中期试验中未能击败安慰剂,该药物并未降低
隐性脑梗塞
或
缺血性中风
的综合发生率。 目前,
拜耳
对不适合接受口服抗凝治疗的
房颤
患者还抱有希望。一项针对该适应症的临床研究已于2023年11月上旬开始。11
Evobrutinib
适应症:
多发性硬化症
药企: MerckModality:
BTK
抑制剂
默克
一直在寻找一个产生重磅炸弹药物的机会,公司寄希望于
BTK
抑制剂evobrutinib,但
evobrutinib
却在临床中遭遇失败。该疗法在两项
Ⅲ期多发性硬化症 (MS)
临床试验中未能击败
赛诺菲
的
Aubagio
。
BTK
抑制剂有望为
多发性硬化症
等
自身免疫性疾病
提供新颖的治疗方案。不过,
evobrutinib
带来的失利消息,引发了业内对
BTK
抑制剂的质疑。2023年12月,
默克
公布了
evobrutinib
治疗
复发性多发性硬化症
的两项Ⅲ期EVOLUTION研究(evolutionRMS 1 和evolutionRMS 2)的最新结果:与
特立氟胺
相比,
evobrutinib
未达到降低年化复发率(ARR)的主要终点。
evobrutinib
和对照药物
Aubagio
相比,年复发率几乎相同。
默克
在该领域的竞争对手包括
赛诺菲
、渤建、
诺华
和
罗氏
,这几家公司的候选药物已进入Ⅱ期或Ⅲ期临床。
默克
已经指明了其公司上市产品和内部管线,以及“外部创新方向”的布局,但
evobrutinib
的未来现在仍悬而未决。近期直播推荐:
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机构
德勤生物科技(海城)有限公司
M N Chemicals Ltd
Biotech GmbH
[+21]
适应症
HIV感染
获得性免疫缺陷综合征
自身免疫性疾病
[+26]
靶点
IL-2
VEGF
IL-17A
[+3]
药物
艾滋病疫苗(核酸与重组天坛痘苗联合使用)
Rezpegaldesleukin
BEN-2293
[+13]
标准版
¥
16800
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